陳 怡，吳倫坡，潘 霞，2，王良靜，2

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 杭州 310000)

干擾素調(diào)節(jié)因子5(Interferon regulatory factor 5，IRF5)屬于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活動(dòng)的轉(zhuǎn)錄因子家族，除驅(qū)動(dòng)I型干擾素的表達(dá)外，IRF5還通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞類型的炎性免疫反應(yīng)。自身免疫性疾病是在某些內(nèi)因和外因的誘發(fā)下，自身免疫耐受狀態(tài)被打破，持續(xù)遷延的自身免疫對(duì)自身抗原產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。最近，許多研究表明IRF5與自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、多發(fā)性硬化、炎性腸病等疾病的發(fā)生發(fā)展都有重要關(guān)系[1]。本研究將通過(guò)總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外IRF5與自身免疫性疾病的相關(guān)研究對(duì)IRF5在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 干擾素調(diào)節(jié)因子5概述

研究發(fā)現(xiàn)，I型干擾素(Interferon，IFN)家族與自身免疫性疾病的易感性密切相關(guān)[2]，哺乳動(dòng)物中干擾素調(diào)節(jié)因子是調(diào)節(jié)整個(gè)I型IFN系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄因子家族，包括9個(gè)家族成員：IRF1-9，雖然它們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)、病毒防御、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、造血分化、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡中都起著重要作用[3]，但其功能各不相同，IRF1刺激IFN誘導(dǎo)基因的表達(dá)，與髓樣分化因子88(Myeloid differentiation factor 88，MyD88)結(jié)合，增強(qiáng)Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)依賴性誘導(dǎo)作用；IRF2拮抗IRF1和IRF9，減弱I型IFN應(yīng)答，但某些情況下與IRF1有協(xié)同作用；IRF3誘導(dǎo)病毒感染后I型IFN、趨化因子基因的表達(dá)；IRF4與MyD88結(jié)合,負(fù)調(diào)控TLR依賴性促炎細(xì)胞因子基因表達(dá)；IRF5與MyD88結(jié)合，正調(diào)控TLR依賴性促炎細(xì)胞因子基因表達(dá)；IRF6尚無(wú)報(bào)道；IRF7與MyD88結(jié)合，正調(diào)控TLR依賴性I型IFN基因表達(dá);IRF8與泛素連接酶TRAF6結(jié)合，依賴TLR9信號(hào)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞中I型IFN基因表達(dá)；IRF9與轉(zhuǎn)錄因子STAT1、STAT2 結(jié)合，刺激IFN誘導(dǎo)基因的表達(dá)[4]。

其中，IRF5在樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，不僅調(diào)節(jié)干擾素相關(guān)的抗病毒反應(yīng)，還通過(guò)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子IRF5在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中介導(dǎo)IFN-α、IFN-β及一些細(xì)胞因子IL-6、TNF等的表達(dá)，誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，引起病理?yè)p傷[6]；在人類自身免疫和小鼠自身免疫疾病模型中，IRF5通過(guò)上調(diào)IL-1β水平，下調(diào)IL-10、IL-17水平參與免疫反應(yīng)[7]；而降低IRF5的表達(dá)水平可減輕小鼠結(jié)腸炎，但同時(shí)腸道病原體清除能力減弱[8]。此外，位于染色體7q32的IRF5基因表現(xiàn)出復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄模式，其基因多態(tài)性與多種自身免疫性疾病存在遺傳關(guān)聯(lián)。因此，深入了解IRF5在自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，不僅有助于闡明自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，并可能為其治療提供新的途徑。

2 IRF5與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展

2.1IRF5與系統(tǒng)性紅斑狼瘡：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種有多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，好發(fā)于女性，以自身抗體的產(chǎn)生、補(bǔ)體的激活、免疫復(fù)合物的沉積和器官、組織的損傷為特征[9]。其發(fā)病機(jī)制主要是外來(lái)抗原引起人體B細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量致病性自身抗體，造成大量組織損傷，炎性反應(yīng)和血管異常，臨床癥狀多樣，包括皮疹、關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、狼瘡腦病、抗磷脂抗體綜合征、繼發(fā)性干燥綜合征等，其中以頰部蝶形紅斑為特征性表現(xiàn)。

雖然SLE的病因尚不清楚，但現(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為其與紫外線、微生物等環(huán)境因素、遺傳易感性及雌激素密切相關(guān)，其中遺傳因素被認(rèn)為是一個(gè)重要的影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血液中IRF5表達(dá)和激活顯著增強(qiáng)[10]，相反，當(dāng)IRF5缺失時(shí)SLE相關(guān)自身抗體和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，癥狀緩解[11]，提示IRF5與SLE存在相關(guān)性。近年來(lái)，基因多態(tài)性與自身免疫性疾病易感性的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，大量研究探討了IRF5 rs2004640基因多態(tài)性與SLE的關(guān)系。Sigurdsson等人對(duì)瑞典、芬蘭和冰島SLE患者的研究發(fā)現(xiàn)，rs2004640多態(tài)性與SLE存在顯著相關(guān)性。隨后，Tang等人[13]對(duì)漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)，rs2004640 T等位基因頻率在SLE患者中為24.2%[12]，顯著高于健康對(duì)照組的18.5%，rs2004640 TT基因型是SLE的危險(xiǎn)因素。Wang等人對(duì)不同種族人群的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲、歐洲和拉丁美洲人群中rs2004640 T等位基因均與SLE有顯著關(guān)聯(lián)，攜帶rs2004640 T等位基因的個(gè)體發(fā)生SLE的風(fēng)險(xiǎn)較高，但不同種族之間T等位基因頻率分布不同，其中在亞洲人群的平均頻率最低為28.6%，而在歐洲人群的頻率最高為54.3%，提示亞洲人的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[14]。

由此可見(jiàn)，在亞洲、歐洲和拉丁美洲人群中，IRF5 rs2004640基因多態(tài)性均與SLE具有顯著相關(guān)性，rs2004640 T等位基因頻率的增高會(huì)增加SLE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，rs2004640 TT基因型是SLE的危險(xiǎn)因素。然而，以上結(jié)論尚不能用于全球SLE患病人群，進(jìn)一步探究不同種族人群IRF5 rs2004640基因多態(tài)性及其他基因位點(diǎn)與SLE易感性的關(guān)系，不僅有助于識(shí)別SLE遺傳易感人群，更可能為SLE的治療提供新的方向。

2.2IRF5與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病，全球患病率約0.5%～1%，女性多見(jiàn)，以關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹、畸形為特征。盡管RA的直接感染因子尚不明確，但微生物感染可激活淋巴細(xì)胞，分泌致炎因子，產(chǎn)生自身抗體，影響RA的發(fā)病和病情進(jìn)展。流行病學(xué)研究顯示，單卵雙生子同患RA的概率為12%～30%，而雙卵雙生子同患RA的概率僅4%，提示RA與遺傳因素密切相關(guān)。免疫紊亂作為RA的主要發(fā)病機(jī)制，通過(guò)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，使免疫細(xì)胞與關(guān)節(jié)內(nèi)的滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞相互作用，引起滑膜炎，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終造成關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。由此可見(jiàn)，RA是環(huán)境因素、遺傳易感因素、免疫系統(tǒng)失調(diào)等各種因素綜合作用的結(jié)果。

許多研究探討炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子在RA發(fā)病過(guò)程中的作用，轉(zhuǎn)錄因子IRF5通過(guò)Toll樣受體通路促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。理解IRF5在RA發(fā)病過(guò)程中的作用，有助于識(shí)別與RA發(fā)病相關(guān)的重要生物學(xué)通路。小鼠關(guān)節(jié)炎模型發(fā)現(xiàn)，IRF5通過(guò)促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生參與關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制，IRF5基因缺失小鼠促炎因子IL-1β產(chǎn)生減少，關(guān)節(jié)炎得到改善[15]。在臨床研究中Sigurdsson等人發(fā)現(xiàn)，在瑞典及荷蘭人群中IRF5 rs375385、rs2004640、rs752637和rs3807306基因多態(tài)性與RA相關(guān)，其中抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體陰性的RA患者與IRF5基因多態(tài)性具有顯著相關(guān)性[16]。隨后Lee等人對(duì)IRF5基因多態(tài)性與不同種族人群RA易感性的研究發(fā)現(xiàn)，IRF5 rs2004640、rs729302和rs752637基因多態(tài)性與歐洲及亞洲人群RA易感性相關(guān)，但不同種族間等位基因頻率的不同導(dǎo)致易感性不同[17]。

現(xiàn)有的研究提示IRF5基因多態(tài)性與RA存在相關(guān)性，不同種族間IRF5等位基因頻率不同，RA易感性存在差異，因此有必要開(kāi)展種族特異性關(guān)聯(lián)研究以確認(rèn)不同種族IRF5基因多態(tài)性與RA易感性的遺傳關(guān)聯(lián)。此外，進(jìn)一步探究抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體或類風(fēng)濕因子陰性的RA與IRF5基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)，可能有助于RA的早期診斷及識(shí)別遺傳易感群體。

2.3IRF5與干燥綜合征：干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是一種以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和特異性自身抗體為特征，主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，導(dǎo)致干燥性角膜結(jié)膜炎、口腔干燥癥的慢性全身性自身免疫性疾病，多發(fā)于女性，其中成年女性患病率約為0.5%～1.56%。繼發(fā)性SS多繼發(fā)于另一診斷明確的結(jié)締組織病或特殊病毒感染等，而原發(fā)性SS確切病因和發(fā)病機(jī)制未明，目前普遍認(rèn)為感染、遺傳、內(nèi)分泌等多因素參與了本病的發(fā)生和延續(xù)，易感人群在感染某些病毒后，通過(guò)分子模擬機(jī)制誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，在輔助性T細(xì)胞作用下B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量免疫球蛋白和自身抗體，同時(shí)大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放造成組織損傷。

最近關(guān)于原發(fā)性SS發(fā)病機(jī)制的研究證實(shí)IFN通路通過(guò)IFN信號(hào)在唾液腺中發(fā)揮作用[18]，轉(zhuǎn)錄因子IRF5涉及先天免疫刺激后IFN的分泌和I型IFN信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，與原發(fā)性SS有很強(qiáng)的遺傳關(guān)聯(lián)。Miceli-Richard等人首先研究發(fā)現(xiàn)，白種人原發(fā)性SS與IRF5 rs2004640 T等位基因存在顯著相關(guān)性[19]，隨后他們?cè)跉W美人群中發(fā)現(xiàn)IRF5啟動(dòng)子區(qū)CGGGG插入/缺失多態(tài)性與原發(fā)性SS存在關(guān)聯(lián)，攜帶CGGGG等位基因的患者外周血單核細(xì)胞和唾液腺上皮細(xì)胞中IRF5 mRNA水平較高，此后Nordmark等人對(duì)瑞典、挪威人群的研究也證實(shí)IRF5啟動(dòng)子區(qū)CGGGG插入/缺失多態(tài)性與原發(fā)性SS存在關(guān)聯(lián)[20]。然而，與其他自身免疫性疾病相比，關(guān)于原發(fā)性SS與IRF5基因多態(tài)性的研究相對(duì)較少，IRF5基因多態(tài)性與原發(fā)性SS的關(guān)聯(lián)需要在更大的群體中得到研究。

2.4IRF5與系統(tǒng)性硬化：系統(tǒng)性硬化(Systemic sclerosis，SSc)是一種原因不明、臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化、血管病變和炎性為特征的系統(tǒng)性結(jié)締組織病，女性多見(jiàn)，內(nèi)臟器官并發(fā)癥包括肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓、心包積液、腎危象、胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙等。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為SSc由遺傳和環(huán)境復(fù)雜相互作用造成，目前認(rèn)為是由于免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，激活、分泌多種自身抗體、細(xì)胞因子等引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和活化，進(jìn)而刺激成纖維細(xì)胞合成膠原，導(dǎo)致全身多處組織中膠原蛋白的過(guò)度沉積，造成皮膚、血管壁、組織的硬化和增厚。

一些病例對(duì)照研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究將IRF5確定為SSc易感基因，IRF5啟動(dòng)子內(nèi)的某些基因多態(tài)性與SSc的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。在SSc小鼠模型中，Saigusa等人研究發(fā)現(xiàn)，IRF5基因缺陷小鼠皮膚和肺的纖維化減弱，SSc相關(guān)成纖維細(xì)胞激活、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、B細(xì)胞激活等通路均受到抑制[22]。此外，先天免疫信號(hào)通過(guò)TLR4-IRF5軸在不同細(xì)胞類型中誘導(dǎo)SSc表型，靶向抑制該通路可能對(duì)SSc的治療具有臨床意義。Dieudé等人在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，IRF5與SSc及其相關(guān)的肺纖維化易感性有關(guān)，IRF5可能有助于SSc患者的風(fēng)險(xiǎn)分層[21]。Xu等人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IRF5 rs2004640 T等位基因是SSc的遺傳易感性因素[23]。而Sharif等人認(rèn)為IRF5 rs4728142基因多態(tài)性可通過(guò)下調(diào)IRF5轉(zhuǎn)錄水平，改善SSc患者預(yù)后并延長(zhǎng)其生存期，IRF5基因多態(tài)性有助于美國(guó)白人SSc患者的預(yù)后評(píng)估[24]。

以上研究提示IRF5基因多態(tài)性與SSc存在遺傳關(guān)聯(lián)，IRF5基因多態(tài)性對(duì)SSc可能具有雙重作用。一方面，IRF5可能通過(guò)TLR信號(hào)通路誘導(dǎo)SSc肺纖維化等相關(guān)表型，SSc的易感性與IRF5 rs2004640基因多態(tài)性有關(guān)；另一方面，IRF5 rs4728142基因多態(tài)性對(duì)SSc可能具有保護(hù)作用，可改善患者預(yù)后并延長(zhǎng)其生存期。SSc是一種高死亡率的毀滅性疾病，進(jìn)一步探究IRF5不同基因多態(tài)性與SSc的相關(guān)性可能為SSc的早期診斷、靶向治療和預(yù)后評(píng)估提供遺傳學(xué)依據(jù)。

2.5IRF5與多發(fā)性硬化：多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，最常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，主要臨床特點(diǎn)為病灶的空間多發(fā)性和時(shí)間多發(fā)性。其病因和發(fā)病機(jī)制迄今未明，與病毒感染、自身免疫反應(yīng)、遺傳因素、環(huán)境因素等多因素相關(guān)，并存在一定的家族聚集性。常見(jiàn)臨床癥狀包括肢體無(wú)力、感覺(jué)異常、視神經(jīng)炎、共濟(jì)失調(diào)、疼痛、認(rèn)知功能障礙和疲勞等。雖然MS不是公認(rèn)的自身免疫性疾病，但它具有自身免疫的特征，迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的MS易感基因數(shù)量并不多，IFN基因的表達(dá)誘導(dǎo)MS相關(guān)基因表達(dá)增加[25]，而IRF5調(diào)控I型IFN系統(tǒng)并參與I型IFN的產(chǎn)生，因此探討IRF5基因多態(tài)性與MS的關(guān)聯(lián)有助于提高對(duì)MS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)?；谖靼嘌馈⒎姨m、瑞典MS患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，IRF5 rs4728142，rs3807306，CGGGG插入/缺失基因多態(tài)性與MS有關(guān)，IRF5是MS的致病基因之一[26]。Vandenbroeck等人也證實(shí)[27]，在西班牙人群中rs3807306T等位基因是MS易感性的重要標(biāo)記。然而，Liu等人卻發(fā)現(xiàn)中國(guó)東南部漢族人群中IRF5與MS無(wú)關(guān)，可能原因在于IRF5多態(tài)性與MS的關(guān)聯(lián)在不同種族間存在差異[28]。因此，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探究不同種族間IRF5多態(tài)性與MS易感性的關(guān)聯(lián)，不僅有助于明確MS的發(fā)病機(jī)制，也可能為MS的治療提供潛在靶點(diǎn)。

2.6IRF5與炎性腸?。貉仔阅c病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一類多種病因引起的、異常免疫介導(dǎo)的腸道慢性、復(fù)發(fā)性炎性，克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)是其主要疾病類型，青壯年發(fā)病多見(jiàn)。CD是一種慢性炎性肉芽腫性疾病，常累及末端回腸和鄰近結(jié)腸，自口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節(jié)段性或跳躍式分布。臨床上以腹痛、腹瀉、體重下降、腹部包塊、瘺管形成和腸梗阻為特點(diǎn)，可伴有發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)障礙等全身表現(xiàn)及關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害。UC病變主要限于大腸黏膜與黏膜下層呈連續(xù)性彌漫性分布，反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便及腹痛為其主要臨床癥狀，也可伴發(fā)全身癥狀及腸外損害。

和許多自身免疫性疾病一樣，IBD的病因目前未知，普遍認(rèn)為飲食、吸煙、衛(wèi)生條件、生活方式等環(huán)境因素作用于遺傳易感個(gè)體，在腸道菌群的參與下啟動(dòng)難以停止的、發(fā)作與緩解交替的腸道天然免疫及獲得性免疫反應(yīng)，異常的免疫應(yīng)答釋放各種炎性介質(zhì)及免疫調(diào)節(jié)因子，如IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ等參與腸道黏膜屏障的免疫損傷，導(dǎo)致腸道黏膜潰瘍經(jīng)久不愈、炎性增生等病理改變。

免疫調(diào)節(jié)紊亂在IBD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，轉(zhuǎn)錄因子IRF5不僅調(diào)節(jié)I型IFN系統(tǒng)，也是促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-12、TNF-α的誘導(dǎo)因子，這些細(xì)胞因子在IBD中起重要作用，因此有必要進(jìn)一步探究IRF5在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用。Dideberg等人研究發(fā)現(xiàn)，比利時(shí)人群中IRF5 rs4728142、rs3807306、rs10954213、rs11770589、CGGGG 插入/缺失基因多態(tài)性與IBD相關(guān)，其中CGGGG插入/缺失多態(tài)性與CD、UC的相關(guān)性最強(qiáng)，功能研究推測(cè)CGGGG插入/缺失多態(tài)性為轉(zhuǎn)錄因子SP1創(chuàng)造了一個(gè)額外的結(jié)合位點(diǎn)，使IRF5基因的轉(zhuǎn)錄增加，促炎因子分泌增多，細(xì)胞凋亡增強(qiáng)，導(dǎo)致IBD易感性增加[29]。隨后，Gathungu等人基于北美人群的病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)，CGGGG插入/缺失多態(tài)性與IBD有顯著相關(guān)性[30]。此外rs4728142等位基因的存在對(duì)IBD具有保護(hù)作用，而rs7808907等位基因與IBD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)聯(lián)。而Li等人對(duì)漢族UC患者的研究發(fā)現(xiàn)，IRF5 rs3807306、rs4728142多態(tài)性與漢族UC具有相關(guān)性，其中rs3807306 CC基因型對(duì)UC有保護(hù)作用，而rs4728142的AA基因型與UC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[31]。目前研究發(fā)現(xiàn)IRF5基因多態(tài)性在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用復(fù)雜，其中CGGGG插入/缺失多態(tài)性與IBD的相關(guān)性最強(qiáng)，rs7808907、CGGGG 插入/缺失基因多態(tài)性可致IBD易感性增加，而rs3807306 CC基因型對(duì)UC具有保護(hù)作用。此外，IRF5 rs4728142基因多態(tài)性對(duì)北美IBD人群具有保護(hù)作用，卻增加漢族UC患者的風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明有必要進(jìn)一步探究IRF5基因多態(tài)性與不同種族IBD的關(guān)聯(lián)。明確IRF5不同基因多態(tài)性對(duì)不同種族IBD人群的保護(hù)或有害作用，不僅有助于判斷IBD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并可能為IBD的治療提供新的途徑。

3 IRF5與自身免疫性疾病的治療和預(yù)后

自身免疫性疾病目前尚不能根治，常見(jiàn)的自身免疫性疾病如SLE主要通過(guò)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑以期達(dá)到長(zhǎng)期緩解，保護(hù)重要臟器功能；RA需要快速診斷和非甾體抗炎藥、改變病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、植物藥和生物制劑的有效治療以預(yù)防關(guān)節(jié)損傷、殘疾等不良預(yù)后；MS急性期首選大劑量甲潑尼龍沖擊治療以減輕癥狀、減少殘疾，而緩解期以免疫調(diào)節(jié)劑減少?gòu)?fù)發(fā)、減少腦和脊髓病灶數(shù)、延緩殘疾積累和提高生存質(zhì)量為目的。然而，現(xiàn)有的治療方法都存在各種不良反應(yīng)，不僅導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥的出現(xiàn)，還影響患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后，因此需要開(kāi)發(fā)新的療法以減少藥物不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量和改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)[32]，IRF5量減少一半可以抑制SLE的發(fā)展，提示有選擇地控制IRF5的活性可能是一種治療SLE的新方法，效果佳且不良反應(yīng)少。而抑制細(xì)胞因子的生物療法的出現(xiàn)為RA患者帶來(lái)了新的希望。以B細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗CD20嵌合性單克隆抗體利妥昔單抗(RTX)對(duì)難治性RA有效，IRF5被報(bào)道是RA的易感基因，其rs2004640基因多態(tài)性影響RA對(duì)RTX的治療反應(yīng)[33]，因此通過(guò)IRF5基因多態(tài)性識(shí)別個(gè)體遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素有助于更好的個(gè)體化治療。此外，基于I型IFN通路在MS的免疫調(diào)節(jié)作用，重組干擾素β已成為MS的常見(jiàn)療法之一，可降低疾病活動(dòng)度和復(fù)發(fā)率[26]。IRF5作為MS可能的易感基因，有望為MS的治療提供新的途徑，其多態(tài)性也許可成為疾病預(yù)后指標(biāo)和提示藥物反應(yīng)的遺傳預(yù)測(cè)因子。

目前IRF5在SS、SSc、IBD等其他自身免疫性疾病治療方面的研究尚少，未來(lái)的研究可通過(guò)進(jìn)一步探究IRF5不同基因多態(tài)性在不同種族自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，以更好的識(shí)別遺傳易感群體，為疾病的診斷、治療和預(yù)后提供依據(jù)。

4 討論

自身免疫性疾病對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的需求日益增加，通過(guò)進(jìn)一步了解疾病基因組學(xué)、生物標(biāo)記和臨床特征，以確定對(duì)特定藥物最有反應(yīng)的患者亞群意義巨大。近年來(lái)對(duì)自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制研究的深入，為確定最理想的治療方法提供了理論依據(jù)。本研究通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外最新研究成果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子IRF5在自身免疫性疾病中起免疫調(diào)節(jié)的作用，其基因多態(tài)性在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、多發(fā)性硬化和炎性腸病等自身免疫性疾病中的作用具有復(fù)雜性，有必要通過(guò)遺傳學(xué)和功能研究對(duì)IRF5的遺傳變異進(jìn)行更完整的描述，以充分了解IRF5參與自身免疫性疾病的潛在機(jī)制，為自身免疫性疾病的治療和預(yù)后判斷提供新思路。