白慧，王小萍，張鵬，王煜

(寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院1.藥劑科；2.感染疾病科，銀川 750004)

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin， FUO)在臨床較為常見，因其病因復雜、表現(xiàn)迥異、缺乏特異性，涉及內(nèi)、外、婦、兒多個科室，給臨床診療帶來較大困難。1961年P(guān)ETERSDORF等[1]提出把發(fā)熱持續(xù)>3 周，體溫超過38.3 ℃(101℉)，且住院1周未能確診者定義為FUO。我國在1999年全國發(fā)熱性疾病學術(shù)研討會將FUO定義為：發(fā)熱持續(xù)2～3周以上，體溫>38.5 ℃，經(jīng)詳細詢問病史、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查仍不能明確診斷者[2]。

FUO病因多達200多種[3]，病因分類較多，按疾病種類可分為：感染性疾病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤和其他類疾病[4]。由于患者發(fā)熱周期長，導致長期反復應用抗菌藥物、非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素類藥物，使臨床不合理用藥增多，給患者診斷及治療帶來諸多困難，延長了住院時間，增加經(jīng)濟負擔。筆者在近3年的臨床會診中，協(xié)助臨床醫(yī)師參與全院86例FUO患者的用藥方案制定，64例成功確診并治愈或好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)將筆者參與的幾個典型案例分析總結(jié)報道如下。

1 感染性發(fā)熱會診

國內(nèi)文獻報道，感染性發(fā)熱的病例占FUO總數(shù)的53.9%[5]，與文獻[6]報道亦相似。這類患者常急性起病，伴寒戰(zhàn)高熱，體征不典型，應用抗菌藥物治療后癥狀緩解不明顯或呈加重趨勢，且感染部位及病原菌不明確，經(jīng)過全院多學科會診及后期的詳細體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查、病理性檢查等才最終確診?；颊咴谥委熯^程中，反復應用抗菌藥物，但臨床效果不明顯，臨床藥師通過掌握的專業(yè)知識分析患者病史，可能感染的部位及病原菌，協(xié)助醫(yī)師制定有效的抗感染治療方案。

1.1典型病原菌致發(fā)熱

1.1.1病例介紹 患者，女，41歲。2016年3月22日因突發(fā)上腹痛伴發(fā)熱、意識不清、四肢無力、不能言語入住神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護病房，初步診斷： ①急性腦梗死(雙側(cè)額葉、頂葉、左枕葉)；②糖尿病酮癥酸中毒；③左腎結(jié)石；④膿毒癥。給予抗感染、改善循環(huán)、腦保護、胰島素微量泵泵入控制血糖等對癥支持治療。治療期間患者血糖控制尚可，腦梗死病情穩(wěn)定，神志恢復，抗感染先后給予頭孢哌酮/他唑巴坦+乳酸左氧氟沙星注射液、哌拉西林/舒巴坦+替考拉寧+伏立康唑等藥物治療，患者仍持續(xù)高熱，體溫波動在39～40 ℃，給予賴氨匹林及吲哚美辛栓退熱后，體溫可降至37 ℃，但很快體溫再次上升。血、小便、大便、腦脊液培養(yǎng)均陰性。2016年4月12日，患者入院第20天，查血常規(guī)結(jié)果示：白細胞11.18×109·L-1，中性粒細胞百分比81.4%，降鈣素原(PCT)≤0.5 ng·mL-1，C反應蛋白(CRP)77.6 mg·L-1，仍持續(xù)發(fā)熱，體溫最高40.2 ℃。腹部彩色B超示：左腎下極皮質(zhì)內(nèi)見結(jié)石直徑約1.4 cm。左腎下方見 3.1 cm×5.2 cm液性暗區(qū)環(huán)繞，透聲差，考慮血腫、膿腫？2016年4月9日請泌尿外科醫(yī)師會診考慮腎周膿腫可能，后在B超引導下行穿刺引流，抽出清亮黃色液體約5 mL，送檢培養(yǎng)，持續(xù)留置引流管，更換抗感染藥物為亞胺培南西司他丁1 g，靜脈滴注，q12h。患者穿刺引流后第1天體溫有所下降，但第2天起再次出現(xiàn)高熱，體溫波動于39.0～39.5 ℃，2016年4月11日再次請泌尿外科會診，考慮腎周膿腫不能確診，無外科干預指征，遂于2016年4月12日申請全院會診，明確患者發(fā)熱原因。

1.1.2臨床藥師會診分析 患者自入院后體溫控制欠佳，合并糖尿病，且血常規(guī)升高，考慮發(fā)熱與感染有關(guān)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查考慮發(fā)熱與腎周膿腫可能性大，雖然穿刺液清亮，非膿性液體，但亦不能排除腎周膿腫感染可能。腎臟內(nèi)科及泌尿外科會診示：腎周膿腫容易誤診，例如臨床癥狀不典型，有時表現(xiàn)為腹痛，腎區(qū)體征不明顯；由于糖尿病合并癥的存在，機體抵抗力低下，常無膿腫的典型表現(xiàn)；合并癥糖尿病、腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、尿路感染等疾病的存在，易混淆腎周膿腫的診斷[7]，且由于合并癥的存在，感染多為混合感染，易出現(xiàn)多重耐藥菌。結(jié)合上述科室會診意見，臨床藥師考慮：①隨著廣譜抗菌藥物的應用，腎源性途徑已成為腎周膿腫的主要致病途徑，致病菌也隨之轉(zhuǎn)變?yōu)樾柩醺锾m陰性菌為主，尤以大腸埃希菌、變形桿菌等最常見[8]。②患者自入院后使用抗菌藥物覆蓋桿菌、耐藥球菌及真菌，但耐藥桿菌尤其嚴重產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細菌未能覆蓋，結(jié)合患者病史及腎周穿刺引流后聯(lián)合強效廣譜抗菌藥物亞胺培南/西司他丁體溫曾下降，建議可在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿米卡星0.6 g，靜脈滴注，qd。

1.1.3會診追蹤 會診方案予以采納。3 d后患者體溫逐漸下降，最高37.6 ℃，同時穿刺液培養(yǎng)回報示大腸埃希菌，對頭孢他啶、氨曲南、左氧氟沙星等耐藥，對亞胺培南/西司他丁、慶大霉素、阿米卡星等藥物敏感。繼續(xù)上述藥物治療1周后，患者體溫、血常規(guī)完全正常。經(jīng)?？浦委煵⒗^續(xù)抗感染治療1周，患者血糖控制平穩(wěn)，腦梗死病情穩(wěn)定出院。

1.2非典型病原菌致發(fā)熱

1.2.1病例介紹 患者，女，38歲。主因“頭痛、間斷性發(fā)熱4個月余”，于2016年1月14日入住我院。患者既往有“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎”1年余，規(guī)律口服醋酸潑尼松15 mg，qd，羥氯喹200 mg ，qd，服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥期間曾發(fā)生腸穿孔，當時行手術(shù)治療，后因頭痛、發(fā)熱在院外診斷腦膿腫，予以頭孢曲松鈉、莫西沙星、奧硝唑、氟康唑、美羅培南、萬古霉素等抗感染治療近2個月。此次再次發(fā)病入住我院，入院時患者頭痛呈持續(xù)性脹痛，惡心，無嘔吐，無四肢抽搐等，患者發(fā)熱，體溫高達39.0 ℃，入院后顱腦磁共振檢查提示：左側(cè)枕葉囊性病變，周圍片狀水腫，考慮膿腫吸收后改變，炎性肉芽腫形成。初步診斷：①腦膿腫(左枕葉)；②系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎；③直腸穿孔腸切除、腸造瘺術(shù)后?；颊呷朐汉竽X脊液(cerebrospinal fluid ，CSF)常規(guī)：白細胞565×106· L-1，潘氏實驗陽性++；CSF生化檢查：蛋白質(zhì)1.68 g·L-1，葡萄糖1.88 mmol·L-1，氯116.8 mmol· L-1。多次血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)陰性，給予萬古霉素(1 g ，靜脈滴注，q8 h)+美羅培南(1 g，靜脈滴注，q8h)抗感染治療，患者仍頭暈、頭痛、每日發(fā)熱，體溫最高39.2 ℃。2016年1月25日，請神經(jīng)外科醫(yī)院會診，考慮膿腫較小無外科干預指征；同時，請風濕科醫(yī)師會診考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡穩(wěn)定，暫不考慮狼瘡性腦炎。由于患者病史長，使用抗菌藥物時間長，多而雜，發(fā)熱原因不能明確，腦膿腫病原菌不明確，遂于2016年1月27日申請全院會診。

1.2.2臨床藥師會診分析 患者明確系統(tǒng)性紅斑狼瘡后，服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥近5個月出現(xiàn)腦膿腫，自發(fā)病后使用多種抗菌藥物2個月余，病情反復，目前主要問題為持續(xù)高熱，仍考慮腦膿腫引起可能性大?；颊卟≡冀K不明確，抗菌藥物無法針對性治療，根據(jù)患者病史及用藥史，考慮：①80%～90%腦膿腫為多重微生物感染，多數(shù)情況下有25%為病原體不明者[9]，建議仍需多次血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)，尋找病原菌。②入院前患者曾使用多種抗感染藥物，覆蓋革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌、厭氧菌、真菌等，既往及目前用藥品種均能透過血腦屏障，給藥劑量正確，但患者仍頭痛、高熱，病情無好轉(zhuǎn)，加之患者屬于免疫缺陷人群，需考慮到不常見的病原體：如諾卡菌屬、結(jié)核分枝桿菌、隱球菌等[9-10]，故可將抗菌藥物經(jīng)驗性調(diào)整為：停用萬古霉素，換用利奈唑胺，因利奈唑胺不僅對耐藥革蘭陽性球菌有較強的抗菌作用，且對諾卡菌有效，CERCENADOR等[11]分離51例諾卡菌，分析評價9種抗菌藥物的療效，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺具有最小的最低抑菌濃度(MIC)值，甚至包括耐阿米卡星和磺胺類藥物的菌株。美羅培南入院后使用10 d，對陰性桿菌有強大抗菌作用，可繼續(xù)目前劑量使用，因利奈唑胺聯(lián)合美羅培南亦是顱內(nèi)諾卡菌感染的備選方案[12]，同時考慮到磺胺類藥物仍是諾卡菌感染的首選藥物，建議可經(jīng)驗性口服復方磺胺甲唑(TMP-SMZ) 3片，tid；③患者顱內(nèi)隱球菌感染不能除外，可加用伏立康唑首劑6 mg·kg-1，q12h，維持劑量4 mg·kg-1，q12h ，靜脈滴注；④患者屬免疫低下人群，結(jié)核性腦膿腫亦不能除外，可先主要針對以上2類特殊細菌進行治療，后期可在治療過程中根據(jù)治療反應，進一步完善檢查，若仍無陽性結(jié)果，可請相關(guān)科室再次會診，是否給予診斷性治療。

1.2.3會診追蹤 會診方案予以采納。上述方案治療1周后，患者頭痛較前減輕，體溫呈下降趨勢，最高37.8 ℃，CSF常規(guī)：白細胞205×106· L-1，較前明顯降低。繼續(xù)該方案治療1周后，患者腦脊液培養(yǎng)為鼻疽諾卡菌，驗證了初次的會診判斷。藥敏示對磺胺類藥物、亞胺培南耐藥，對利奈唑胺、阿米卡星敏感，故調(diào)整治療方案為：停用美羅培南、伏立康唑、TMP-SMZ，繼續(xù)使用利奈唑胺+阿米卡星治療?；颊卟∏橐欢瓤刂屏己?，頭痛較前明顯減輕，CSF白細胞降至50×106·L-1，治療有效。后因患者狼瘡性腎炎復發(fā)，轉(zhuǎn)至外地醫(yī)院進一步就診。

2 非感染性發(fā)熱會診

在非感染性FUO中以結(jié)締組織病和惡性腫瘤常見，結(jié)締組織病是FUO患者居第1位的非感染性疾病。國內(nèi)報道系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、成人Still病等是常見的結(jié)締組織病[13]，但隨著診斷技術(shù)和對疾病的認識提高，一些少見疾病如脂膜炎、血栓性血小板減少性紫癜等逐漸增多[14]。

2.1病例介紹 患者，男，47歲。主因“寒戰(zhàn)、發(fā)熱不適伴納差15 d”，于2017年9月18日入住急診科。患者入院前在當?shù)蒯t(yī)院給予清熱、抗感染、補液等對癥治療6 d，無好轉(zhuǎn)遂轉(zhuǎn)入我院，入院時患者仍寒戰(zhàn)、發(fā)熱，最高體溫40 ℃，伴腹痛，以上腹部為著，伴食欲減退，餐后腹脹感明顯。無胸悶氣短、無咳嗽咯痰、無尿頻、無尿急等其他不適。入院后查血常規(guī)示：白細胞5.32×109·L-1，中性粒細胞百分比 80.4%，PCT≤0.5 ng· mL-1，CRP 112.0 mg· L-1，紅細胞壓積63 mm·h-1，肝腎功能無異常。胸部CT檢查無異常，腹部CT示：闌尾區(qū)見斑點狀高密度影，回盲部見脂肪間隙渾濁，見滲出影，臨近腹膜增厚，考慮闌尾炎可能。初步診斷：發(fā)熱待查：闌尾炎并闌尾周圍膿腫形成。給予頭孢他啶+奧硝唑抗感染治療3 d，患者仍間斷發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃，同時患者出現(xiàn)腹瀉，腹痛較前緩解不明顯，臨床醫(yī)師考慮發(fā)熱與回盲部病變相關(guān)，將抗菌藥物調(diào)整為亞胺培南/西司他丁+萬古霉素聯(lián)合抗感染治療。調(diào)整治療5 d后，患者仍間斷發(fā)熱，體溫高峰較前下降，最高38.2 ℃，白細胞、中性粒細胞正常，PCT、CRP正常，紅細胞壓積 58 mm·h-1，無腹瀉，腹痛較前有緩解，繼續(xù)當前方案治療。自2017年9月28日起，患者連續(xù)2 d體溫再次升高，最高39.5 ℃，期間完善血培養(yǎng)、G實驗、病毒全套、骨髓活檢、肥達氏反應等無異常。免疫球蛋白、補體及類風濕因子陰性，ENA-AbSSA、ENA-AbSSB、ENA-AbRo陽性，抗核抗體1：320。患者發(fā)病至今體質(zhì)量下降近10 kg。請普通外科醫(yī)生會診：患者CT提示闌尾炎，但腹部體征不明顯，不考慮闌尾引起發(fā)熱；風濕科醫(yī)生會診：患者雖風濕相關(guān)指標陽性提示狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎可能，但更多見于干燥綜合征，患者僅表現(xiàn)抗體陽性，無臨床癥狀，亦不考慮。感染疾病科醫(yī)生會診考慮：是否存在真菌感染及藥物熱可能？放射科醫(yī)生會診：不考慮闌尾炎或腹腔淋巴瘤可能，考慮脂膜炎可能性大，確診需病理活檢。因患者發(fā)熱原因不明，廣譜抗菌藥物治療效果不佳，遂申請臨床藥師會診協(xié)助下一步藥物治療方案制定。

2.2臨床藥師會診分析 綜合各科室會診意見考慮：①患者病史近1個月，以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，入院后初步考慮闌尾周圍膿腫，給予強效廣譜抗菌藥物治療，病原菌覆蓋廣泛，臨床治療效果不明顯，考慮非感染性發(fā)熱可能性大。②患者既往無基礎(chǔ)疾病，真菌感染暫不考慮；患者入院使用相關(guān)藥物之前已發(fā)熱半個月余，藥物熱暫不考慮。③患者入院時實驗室檢查白細胞、PCT正常，中性粒細胞及CRP較高，給予亞胺培南/西司他丁+萬古霉素治療后降至正常，考慮前期可能存在感染，但給予治療后以上指標基本正常，再次出現(xiàn)高熱，且完善相關(guān)感染檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，考慮發(fā)熱與感染可能性不大。結(jié)合風濕科會診意見，同意放射科意見，脂膜炎可能性大。該病是一種少見的慢性非特異性炎癥反應及纖維化病變[15]。其主要病理改變?yōu)槟c系膜脂肪組織的變性、壞死、炎細胞浸潤及纖維化。 目前公認與細菌感染、腹部外傷、手術(shù)、血管損傷、過敏反應、自身免疫反應等多種因素有關(guān)[16]。絕大部分患者均以發(fā)熱、腹痛、腹瀉、腹部腫塊就診，多誤診為腹腔腫瘤、腸梗阻、急腹癥、淋巴瘤等[17]。④建議停用目前所有藥物，給予甲潑尼松龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈滴注，qd， 病情控制后逐漸減量改為口服藥物。文獻報道，脂膜炎尚無特效治療，在急性炎癥期或有高熱等情況下，一般應用糖皮質(zhì)激素，療效明顯[18]。

2.3會診追蹤 臨床醫(yī)師同意臨床藥師會診方案。給予激素治療第2天，患者體溫即下降，之后連續(xù)3 d體溫正常，無腹痛、腹瀉、精神好轉(zhuǎn)。因患者拒絕行病理活檢，遂出院繼續(xù)服用潑尼松20 mg，1個多月后自行停藥。半年后，患者病情復發(fā)，再次就診我院，病理診斷示腸系膜脂膜炎。

3 藥物熱會診

藥物熱是臨床常見的藥源性不良反應之一。在我國藥物熱占院內(nèi)發(fā)熱2.5%～10.0%，其中抗菌藥物致藥物熱占20%[19]。藥物熱常伴藥疹，也有不伴藥疹的單純性藥物熱，無藥疹的藥物熱給臨床診斷增加了一定的難度，且藥物熱診斷缺乏特異性的診斷標準，主要采取排除性診斷判斷用藥與發(fā)熱兩者之間的關(guān)聯(lián)性，只有在藥物停用后體溫消退才能確立診斷。藥物熱尤其與合并感染性疾病的發(fā)熱較難鑒別，容易引起誤診誤治。臨床藥師通過掌握藥物熱的臨床表現(xiàn)及診斷依據(jù)，對于協(xié)助醫(yī)生及時識別和處理藥物熱，進一步提高合理用藥水平具有重要意義。

3.1病例介紹 患者，男，2歲。主因“腹脹、腹痛伴發(fā)熱、惡心嘔吐、停止排便排氣5 d”入院，入院診斷：急性腸梗阻。患兒完善相關(guān)檢查后在全麻下行“小腸切除吻合術(shù)”，術(shù)后診斷：①粘連性腸梗阻；②小腸異物并穿孔。術(shù)后間斷發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，白細胞10.9×109·L-1，中性粒細胞百分比80.2%，臨床醫(yī)師考慮患兒術(shù)后合并腹腔感染，給予頭孢他啶0.5 g，q12h+甲硝唑0.2 g，qd，靜脈滴注，抗感染治療5 d，患兒仍有低熱，最高體溫38 ℃，遂將抗菌藥物調(diào)整為：美洛西林舒巴坦0.75 g，靜脈滴注，q8h。調(diào)整后3 d，患兒體溫逐漸趨于正常，一般情況可，無腹痛腹脹、無惡心嘔吐。第7天夜間，患兒無明顯誘因再次出現(xiàn)高熱，體溫最高39.2 ℃，白細胞5.65×109·L-1，中性粒細胞百分比為62.1%，PCT≤0.5 ng· mL-1，CRP 20.63 mg·L-1。次日查看患兒引流管在位通暢，無膿性液體引出，繼續(xù)予以美洛西林/舒巴坦抗感染治療2 d，患兒仍間斷有高熱，發(fā)熱時伴寒戰(zhàn)，體溫最高39.0 ℃，經(jīng)給予對癥處理后體溫可恢復正常。由于患兒臨床體征改善，但仍反復高熱，發(fā)熱原因不明，遂提請臨床藥師會診協(xié)助治療。

3.2臨床藥師會診分析 臨床藥師查看患兒精神尚好，已給予流質(zhì)飲食，無明顯腹部不適。仔細詢問患兒家屬，患兒每日發(fā)熱為午后顯著，發(fā)熱時不伴有皮疹及心率加快，綜合患兒病史，臨床藥師考慮患兒由美洛西林/舒巴坦引起藥物熱可能性大。分析如下：①患兒經(jīng)頭孢他啶聯(lián)合甲硝唑抗感染治療，5 d 后體溫控制不佳，換用美洛西林/舒巴坦，3 d后體溫恢復正常，于治療第7天夜間再次出現(xiàn)高熱，在此期間治療藥物未做調(diào)整；②患兒精神較好，除發(fā)熱外無其他明顯不適，也沒有新的明顯感染病灶，且原來的感染病灶已經(jīng)基本治愈；③患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱后白細胞、中性粒細胞百分比、PCT均正常，僅CRP輕度升高；④文獻總結(jié)的藥物熱臨床特點有：患者一般情況好，藥物熱潛伏期為 4～22 d，絕大多數(shù)體溫≥38.5 ℃ ，熱型不規(guī)則，發(fā)熱都集中在下午或者夜間，發(fā)熱時不伴有心率加快[20]；⑤患兒使用藥物為臨床報道發(fā)生藥物熱概率高的藥物。文獻[21-22]報道：抗菌藥物、中藥制劑和神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物熱發(fā)生率較高，其中抗菌藥物尤以頭孢菌素類、青霉素類和糖肽類藥物發(fā)生藥物熱的構(gòu)成比最高。本例患兒發(fā)熱特點基本符合上述藥物熱的臨床特點，故高度懷疑。建議立即停用美洛西林/舒巴坦。

3.3會診追蹤 臨床藥師會診方案予以采納?；純和Ｓ妹缆逦髁?舒巴坦后第2天，未再出現(xiàn)發(fā)熱，符合藥物熱停藥后24～48 h內(nèi)體溫即恢復正常的規(guī)律。繼續(xù)觀察2 d后仍未再發(fā)熱，遂辦理出院。

4 結(jié)束語

目前，臨床藥師參與藥物治療會診的范圍呈逐漸拓寬的趨勢，從單純的藥物品種、給藥途徑的選擇，到藥物治療方案、調(diào)整解決藥物治療中的矛盾問題，再到復雜的不明原因發(fā)熱，幫助醫(yī)師診斷及處理藥源性疾病的救治等，多角度、多方位體現(xiàn)了臨床藥師在開展臨床藥學工作的過程中，其技術(shù)水平和工作能力的不斷提高。同時，也對臨床藥師提出了更高的要求與挑戰(zhàn)，需要在工作中不斷學習與總結(jié)經(jīng)驗，與醫(yī)、護攜手更好地為患者服務(wù)。