趙嵐,王玲
(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部,上海 200092)
抗凝藥物是預(yù)防血栓栓塞性疾病的重要藥物。華法林是目前臨床最常用的口服抗凝藥物,療效確切,但復(fù)雜用藥過(guò)程增加了其使用難度,導(dǎo)致不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。華法林治療面臨諸多挑戰(zhàn),如維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA)起效緩慢,需要肝素橋接治療、進(jìn)行頻繁的凝血監(jiān)測(cè),而且與藥物和食物相互作用多等[2]。新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants,NOAC)彌補(bǔ)了華法林的不足,但在臨床應(yīng)用過(guò)程中需要考慮不同NOAC之間存在差異。因此,需要個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估,以確定哪些患者最有可能從NOAC中獲益。目前,國(guó)內(nèi)獲批上市的NOAC包括利伐沙班、阿哌沙班和達(dá)比加群酯等。筆者總結(jié)目前國(guó)內(nèi)已上市NOAC的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)以及在特殊人群中的應(yīng)用,以幫助臨床決策。
近10年來(lái),針對(duì)凝血瀑布中單個(gè)凝血因子的NOAC陸續(xù)研發(fā)上市,主要包括Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑 (達(dá)比加群酯)。NOAC與華法林相比,具有使用劑量固定、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血、藥物和(或)食物相互作用少,顱內(nèi)出血并發(fā)癥減少等特點(diǎn)[3]。
血液凝固是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程。1964年DEVIE等提出凝血機(jī)制的“瀑布反應(yīng)”學(xué)說(shuō),闡明凝血過(guò)程中各種凝血因子的功能和相互關(guān)系[4]。與傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林通過(guò)干擾維生素K 代謝,非特異性抑制維生素K 依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用不同,NOAC以凝血瀑布中單個(gè)凝血因子為靶點(diǎn),主要為Xa因子和Ⅱa因子。NOAC不但能與游離的凝血因子結(jié)合,還能與血栓結(jié)合型的凝血因子結(jié)合,特異性抑制其活性而發(fā)揮抗凝作用[5]。
2.1NOAC的藥效學(xué)特性相同點(diǎn) 直接Ⅱa因子抑制劑(達(dá)比加群酯)和直接X(jué)a因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)均是針對(duì)凝血瀑布中單個(gè)凝血因子而發(fā)揮抗凝作用,由于NOAC在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中具有特異性靶標(biāo),因此它們具有可預(yù)測(cè)的個(gè)體劑量反應(yīng)效應(yīng),即部分促凝血酶原激酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)和凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)的劑量依賴性延長(zhǎng)[6],因此,服用NOAC無(wú)需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)。但在某些特殊情況下可能需要定量評(píng)價(jià)NOAC的抗凝作用,如急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過(guò)量等[7]。
2.2NOAC的藥效學(xué)特性不同點(diǎn) 達(dá)比加群酯是繼華法林之后50 年來(lái)上市的首個(gè)NOAC,以濃度依賴的方式強(qiáng)效、可逆、特異性地抑制凝血酶活性而發(fā)揮抗凝作用[8]。而利伐沙班、阿哌沙班等均為小分子化合物,通過(guò)抑制各種狀態(tài)的Xa因子(游離型或血栓結(jié)合型),減少凝血酶的生成,對(duì)體內(nèi)已經(jīng)存在的凝血酶無(wú)干擾作用,因此,對(duì)機(jī)體正常的生理性止血功能和凝血酶凝血以外的其他功能影響較小。
Xa 因子處于凝血瀑布的上游, 作為一種門(mén)控因子,抑制Xa 因子較抑制Ⅱa因子更加高效,抑制1分子的Xa因子相當(dāng)于抑制1000分子的Ⅱa因子[9]。此外,有基礎(chǔ)研究證實(shí)Ⅱa因子抑制劑停藥后凝血酶濃度波動(dòng)較大,這可能與Ⅱa因子抑制劑撤藥后凝血酶生成反跳有關(guān),可能導(dǎo)致停藥后血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加;而Xa因子抑制劑停藥后凝血酶波動(dòng)較小,停藥后血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也較小[10]。另一方面,Xa因子抑制劑的功能具有特異性,不會(huì)干預(yù)蛋白C(protein C,PC)系統(tǒng)的內(nèi)皮保護(hù)、抗炎、抗細(xì)胞凋亡等作用[11]。在治療窗方面,與Ⅱa因子抑制劑相比,Xa因子抑制劑具有較寬的治療窗,即達(dá)到同樣的抗凝效果,Ⅹa因子抑制劑具有更寬的血藥濃度范圍,使在臨床實(shí)踐過(guò)程中,針對(duì)不同患者進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)更加便捷[12]。
綜上所述,從藥效學(xué)特點(diǎn)來(lái)看,干預(yù)Xa因子可能比干預(yù)Ⅱa因子更加高效和安全。然而,由于目前缺乏Xa因子抑制劑和Ⅱa因子抑制劑頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照研究,Xa因子抑制劑和Ⅱa因子抑制劑的優(yōu)劣尚待進(jìn)一步探討。
3.1吸收 Ⅱa因子抑制劑達(dá)比加群酯親水性強(qiáng),難以吸收,為了改善這一特性,用正己氨基甲酸酯基團(tuán)置換原來(lái)苯甲醚基團(tuán)的氫離子,從親水性變成親脂性,增加吸收,但生物利用度仍較低,僅為3%~7%[13-14]。因此,在臨床應(yīng)用過(guò)程中,應(yīng)注意達(dá)比加群酯的給藥方式和可能影響其生物利用度的因素。例如,羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)膠囊外殼有助于穩(wěn)定藥物,應(yīng)告知患者在服藥過(guò)程中不要破壞HPMC膠囊,因?yàn)槿コz囊直接服用顆粒可使達(dá)比加群酯生物利用度增加75%[15]。利伐沙班和阿哌沙班的生物利用度遠(yuǎn)高于達(dá)比加群酯,分別為66%和50%[14]。
食物攝入不影響達(dá)比加群酯和阿哌沙班的吸收,因此,是否與食物同服不影響[15-16]。食物對(duì)利伐沙班吸收的影響取決于其劑量,同時(shí)攝入食物會(huì)使劑量為15和20 mg利伐沙班吸收增加,血藥濃度提高39%,生物利用度高達(dá)100%,但不影響劑量為10 mg利伐沙班的吸收[17]。因此,利伐沙班劑量為15和20 mg時(shí)不應(yīng)與食物同服,劑量為10 mg可與食物同服,也可單獨(dú)服用[18]。達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí),達(dá)比加群酯血藥濃度下降約30%,而泮托拉唑?qū)ド嘲嗪桶⑦呱嘲嗟难帩舛葻o(wú)影響[15]。因此,對(duì)于需要使用泮托拉唑的患者,選擇利伐沙班、阿哌沙班更為合適。
3.2分布 達(dá)比加群酯具有較高的表觀分布容積(60~70 L),表明其血漿蛋白結(jié)合率較低(35%)[9,15]。阿哌沙班和利伐沙班表觀分布體積分別為21和50 L,具有相對(duì)較高的血漿蛋白結(jié)合率(分別為87%和95%)[16,18]。因此,血清白蛋白低(如肝功能衰竭)的患者可能需要較小劑量的阿哌沙班和利伐沙班,因?yàn)樵谶@些患者中,游離阿哌沙班和利伐沙班可能增加。相反,高蛋白飲食會(huì)增加血清白蛋白水平,導(dǎo)致血漿蛋白結(jié)合增加,從而需增加阿哌沙班和利伐沙班劑量[19]。然而,目前沒(méi)有數(shù)據(jù)表明阿哌沙班和利伐沙班與其他任何藥物、膳食補(bǔ)充劑或健康狀態(tài)之間存在相互作用,導(dǎo)致血漿蛋白水平和(或)蛋白質(zhì)結(jié)合率改變??诜﨨OAC后,藥物吸收較快,達(dá)比加群酯血藥達(dá)峰時(shí)間(tmax)為1~3 h, 利伐沙班為2~4 h, 阿哌沙班為3~4 h。
3.3代謝 在所有NOAC藥物中,達(dá)比加群酯是唯一的前體藥,必須通過(guò)血漿和肝臟中酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群 (活性形式),其中約20%達(dá)比加群與葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合成活性?;咸烟侨┧岚l(fā)揮抗凝作用[20]。在重度肝功能損傷患者中,達(dá)比加群酯生物轉(zhuǎn)化為活性形式可能較慢,這可能會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群的起效時(shí)間延長(zhǎng)[21]。利伐沙班主要(約2/3)通過(guò)CYP3A4酶在肝臟代謝為無(wú)活性形式。約1/4阿哌沙班通過(guò)CYP3A4/5酶代謝成無(wú)活性形式。因此,所有患者在給予NOAC治療前和治療期間均應(yīng)評(píng)估肝功能[16,18]。此外,抑制或誘導(dǎo)任何代謝酶的藥物,以及這些酶的任何基因變異,都可能影響NOAC的代謝。
3.4排泄 達(dá)比加群酯主要經(jīng)腎臟排泄(85%)[20]。腎臟也是利伐沙班清除的一個(gè)重要途徑,口服利伐沙班后,約2/3經(jīng)代謝后其中一半經(jīng)腎臟清除,另外1/3活性藥物原型則直接經(jīng)腎臟清除[22]。尿液排泄僅占阿哌沙班總排泄量27%[16]??梢?jiàn),NOAC主要或部分經(jīng)過(guò)腎臟排泄,因此,在臨床使用NOAC時(shí),應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者腎功能,并應(yīng)密切關(guān)注腎功能對(duì)藥物代謝和排泄的影響。2010年發(fā)表的一項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果顯示,輕度腎功能不全對(duì)利伐沙班血藥濃度和藥效無(wú)明顯影響,因此,腎功能輕微損傷患者可不考慮劑量調(diào)整[23]。藥物越依賴于腎臟清除,血藥濃度受腎功能影響的敏感性越高,達(dá)比加群酯主要經(jīng)腎臟排泄,在不同腎功能患者中血藥濃度波動(dòng)較大,而利伐沙班和阿哌沙班部分經(jīng)腎臟清除,在不同腎功能患者中血藥濃度波動(dòng)較小[15-16,18]。
NOAC半衰期較短,達(dá)比加群酯為12~17 h,利伐沙班為5~13 h,阿哌沙班為 9~14 h[16,18,24],因此,NOAC對(duì)服藥依從性的要求更高。給藥頻次是影響患者依從性的重要因素之一,對(duì)于慢性靜脈血栓病患者而言,與每天兩次給藥的藥物比較,每天一次給藥的患者依從性更高[25]。達(dá)比加群酯和阿哌沙班需每日兩次給藥。Ⅰ期和Ⅱ期研究結(jié)果表明,利伐沙班用于預(yù)防房顫卒中,每天一次給藥和每天兩次給藥的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征相似,且可預(yù)測(cè),Ⅲ期臨床研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證利伐沙班每日一次給藥的有效性和安全性[26-31]。因此,推薦利伐沙班每日一次給藥 (除了深靜脈血栓栓塞和肺栓塞的初始治療外)。相較于其他NOAC藥物,利伐沙班可能具有依從性優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)納入266例患者及178名醫(yī)生的回顧性分析結(jié)果顯示利伐沙班停止服藥、漏服、用藥錯(cuò)誤比例低于其他NOAC[32]。
用VKA治療時(shí)需要仔細(xì)考慮多種食物和藥物-藥物相互作用。盡管NOAC的相互作用較少,但在開(kāi)具NOAC處方時(shí),醫(yī)生應(yīng)該考慮伴隨藥物的藥動(dòng)學(xué)相互作用。達(dá)比加群酯是唯一不被CYP酶代謝的NOAC藥物,因此藥物相互作用的可能性較低。然而,達(dá)比加群酯(達(dá)比加群的前藥)是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物,與P-gp抑制劑同時(shí)給藥可導(dǎo)致達(dá)比加群酯血濃度增加,如達(dá)比加群酯與維拉帕米普通片同服,血藥濃度增加180%,與維拉帕米緩釋片同服,血藥濃度增加60%[7]。RE-LY試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明服用任何劑型維拉帕米患者達(dá)比加群酯血濃度平均增加23%[33]。因此,當(dāng)與維拉帕米聯(lián)用時(shí),推薦減少達(dá)比加群酯劑量[23]。達(dá)比加群酯與P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑、抗血小板藥物、非甾體類藥物、溶栓藥物,肝素聯(lián)用需謹(jǐn)慎。對(duì)于腎功能不全的患者,避免與維拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、克拉霉素等聯(lián)用。
利伐沙班和阿哌沙班均主要通過(guò)CYP介導(dǎo)的(CYP3A4、CYP2J2)肝代謝消除,同時(shí)也是P-gp的底物。 因此,應(yīng)避免利伐沙班或阿哌沙班與具有CYP3A4和P-gp抑制特性的藥物(如酮康唑、伊曲康唑)聯(lián)合應(yīng)用,因?yàn)檫@可能會(huì)減少其消除并顯著增加全身暴露,從而導(dǎo)致過(guò)度抗凝[16,18]。同時(shí),也避免與HIV蛋白酶抑制劑、P-gp與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑(利福平、貫葉連翹、卡馬西平、苯妥英)等聯(lián)用。利伐沙班與抗血小板藥物、非甾體類藥物、溶栓藥物、肝素等需謹(jǐn)慎。對(duì)于腎功能不全患者,利伐沙班與P-gp與CYP3A4弱抑制劑(維拉帕米、奎尼丁、地爾硫、胺碘酮、決奈達(dá)隆、非洛地平、紅霉素、阿奇霉素)需謹(jǐn)慎。
5.1肝功能受損患者 肝功能損傷與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),同時(shí)也是一種促進(jìn)血栓形成的疾病[34]。此外,肝臟疾病可極大影響肝臟清除和藥物代謝[35]。由于所有NOAC均一定程度經(jīng)過(guò)肝臟代謝,因此,在給予NOAC治療前、治療期間和在肝功能可能急劇損傷時(shí)均應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能。鑒于NOAC血藥濃度隨肝功能惡化而增加,所有NOAC禁用于嚴(yán)重肝功能損傷患者(Child-Pugh C級(jí))[36]。此外,中度肝功能損傷患者(Child-Pugh B級(jí))禁用利伐沙班,慎用達(dá)比加群酯、阿哌沙班[22]。
5.2腎功能損傷患者 達(dá)比加群酯腎臟清除率最高(80%),在中度腎功能不全(肌酐清除率30~50 mL·min-1)以及重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL·min-1)的患者中,觀察到達(dá)比加群酯血藥濃度顯著增加。因此,對(duì)于重度腎功能不全患者禁用達(dá)比加群酯,而對(duì)于中度腎功能不全患者,應(yīng)降低達(dá)比加群酯劑量,并且1年評(píng)估腎功能至少1次[7,22]。而利伐沙班和阿哌沙班的腎臟清除率較低,分別為35%和27%。利伐沙班和阿哌沙班血漿濃度與腎功能的降低呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全患者(肌酐清除率15~29 mL·min-1),應(yīng)謹(jǐn)慎使用利伐沙班劑量10 mg,而肌酐清除率為30 mL·min-1患者,禁用利伐沙班劑量15 mg和20 mg[18]。對(duì)于肌酐清除率為15~ 29 mL·min-1患者,建議調(diào)整阿哌沙班劑量[16]。
長(zhǎng)期服用NOAC者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能,至少1年1次。腎功能監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)該考慮到腎臟疾病的特點(diǎn)和合并疾病的情況。如慢性腎功能不全Ⅲ期患者(肌酐清除率30~60 mL·min-1),每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。如遇到可能影響腎功能的急性疾病時(shí),如感染、心力衰竭等,需隨時(shí)監(jiān)測(cè)。慢性腎功能不全Ⅳ期患者(肌酐清除率≤30 mL·min-1)。每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次[7,37]。
5.3老年患者 研究證實(shí)與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的各種生理變化可增加患者對(duì)所有NOAC的暴露。與年輕受試者(<65歲) 相比,在老年受試者(65~75歲)和年齡>75歲受試者中,達(dá)比加群酯暴露水平增加28%和68%[15]。利伐沙班在老年患者(>65歲)中血漿AUC值比年輕患者高1.5倍[18]。而阿哌沙班在老年患者(>65歲)中AUC較年輕患者(18~40歲)增加32%[16]。所有NOAC在老年患者中暴露增加,通常歸因于器官功能的增齡性減退。因此,老年患者在開(kāi)始給予NOAC治療前,應(yīng)評(píng)估腎功能(如至少每年測(cè)試1次肌酐清除率),尤其是對(duì)于年齡>75歲且接受達(dá)比加群酯治療和年齡>80歲接受阿哌沙班治療的患者。
從藥效學(xué)特征來(lái)看,Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)可能比Ⅱa因子抑制劑更加高效和安全,但這是一種理論推測(cè),有待高質(zhì)量的頭對(duì)頭隨機(jī)研究的進(jìn)一步檢驗(yàn)。不同NOAC之間存在藥動(dòng)學(xué)差異,臨床實(shí)踐應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)根據(jù)NOAC的藥理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行合理選擇。NOAC應(yīng)用過(guò)程中,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝腎功能,并根據(jù)患者肝腎功能停用或調(diào)整NOAC劑量。NOAC半衰期短,因此對(duì)患者的用藥依從性要求更高,利伐沙班一天一次給藥方式便于患者依從性管理。