孫佳瑩，馬淑梅

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 a.心功能科，b.心血管內(nèi)科，沈陽 110004)

心力衰竭是由各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致的，以高患病率、高病死率、生活質(zhì)量差以及治療方案復(fù)雜等為特征的并具有典型心力衰竭癥狀和體征的臨床綜合征[1]，目前已成為世界上日益嚴(yán)重的健康問題。2016歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南指出，心力衰竭可分為射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(即EF>50%)、EF中間范圍型心力衰竭(即40%≤EF≤50%)和EF降低的心力衰竭(即EF<40%)[2]。其中，HFpEF是65歲以上患者最常見的心力衰竭形式[3]，其發(fā)病率占心力衰竭病例總數(shù)的40%～70%，較以往顯著升高，且呈年輕化趨勢(shì)[4]。HFpEF的發(fā)病機(jī)制主要為：脂肪組織和脂肪因子釋放、炎癥以及氧化應(yīng)激等引起左心室舒張功能受損，從而引起心肌纖維化[5-9]。目前關(guān)于HFpEF的研究尚缺乏臨床縱向研究，主要以經(jīng)驗(yàn)性治療(包括拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物、β受體阻滯劑、親脂性他汀以及褪黑素等藥物治療)為主，治療效果較差。為進(jìn)一步了解HFpEF，為HFpEF 臨床診斷及治療提供新思路，現(xiàn)就HFpEF診斷及治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 診 斷

1.12019歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南 2019歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南列出了HFpEF的典型臨床癥狀和(或)體征、超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)以及有創(chuàng)檢查等，HFpEF的診斷法則為：通過對(duì)功能、形態(tài)學(xué)、生物標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)分，總分≥5分可考慮診斷為HFpEF，總分≤1分，診斷的可能性不大，總分2～4分為疑診病例[2]。首先，患者應(yīng)具備典型的心力衰竭癥狀和(或)體征，并排除其他心臟或非心臟疾?。黄浯?，超聲心動(dòng)圖應(yīng)顯示正?；騼H略微降低的左心室射血分?jǐn)?shù)[10]。心臟結(jié)構(gòu)通過左心室重量指數(shù)和左心房容積指數(shù)評(píng)估，舒張期左心室功能以等容舒張時(shí)間、減速度時(shí)間、二尖瓣口舒張期早期血流頻譜與速度比值、平均二尖瓣組織多普勒速度、二尖瓣多普勒血流速度和峰值流量的比值、平均二尖瓣組織多普勒速度和峰值流量的比值表示，最后需滿足結(jié)構(gòu)性心臟病(如左心室肥厚和左心房擴(kuò)大)，或直接和間接的舒張性左心室功能不全(如二尖瓣環(huán)室間隔側(cè)舒張?jiān)缙诮M織多普勒頻譜升高或低三尖瓣反流速度升高)[11]。

對(duì)于疑診病例，可使用左心室舒張壓力測(cè)定，即運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查，結(jié)合心導(dǎo)管插入術(shù)來侵入性評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)情況。心導(dǎo)管插入術(shù)提供了豐富的心臟功能信息(包括公認(rèn)的心肌舒張測(cè)量參數(shù)Tau、心室壓力衰減的時(shí)間常數(shù)和左心室舒張末期壓)，能夠直接測(cè)量整個(gè)心動(dòng)周期的心室壓力，有助于確定左心室室壁順應(yīng)性[12]。但由于侵襲性和風(fēng)險(xiǎn)，限制了心導(dǎo)管插入術(shù)診斷參數(shù)來源，降低了它的臨床價(jià)值。對(duì)最終病因的確定，可采用心臟磁共振成像、心臟或心臟外活檢、閃爍照相法/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描/正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像、基因檢測(cè)以及特殊實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等方法。

1.2生物標(biāo)志物

1.2.1腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP) BNP被認(rèn)為是診斷心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn)。BNP及其穩(wěn)定的前體物質(zhì)N端BNP前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)在心力衰竭的診斷、預(yù)后和病情評(píng)估判斷中具有重要作用。BNP廣泛分布于心室肌細(xì)胞中，是由心臟合成分泌的一種循環(huán)激素，能夠有效改善血流動(dòng)力學(xué)[13]。不同心功能分級(jí)的患者血漿BNP水平存在差異，BNP在心力衰竭的危險(xiǎn)分層具有重要地位，能夠阻止腎素、醛固酮、內(nèi)皮素及去甲腎上腺素的作用，同時(shí)調(diào)節(jié)纖維化基因的表達(dá)，減輕間質(zhì)纖維化和心肌肥厚，從而改善心臟重構(gòu)[14]。此外，BNP可以選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈血流量增加有助于改善血液供應(yīng)及心肌缺血狀態(tài)，從而降低心肌耗氧量。BNP<35 pg/mL或NT-proBNP<125 pg/mL可排除急性心力衰竭[15]。BNP水平對(duì)心室功能變化的敏感性和特異性均較高，而HFpEF患者BNP和NT-proBNP值一般較低，故單獨(dú)的BNP水平可能對(duì)舒張功能障礙不敏感，因此需要結(jié)合新的生化和成像參數(shù)。

1.2.2半乳凝素-3 半乳凝素-3是一種參與細(xì)胞黏附、增殖、遷移和凋亡的可溶性半乳糖苷結(jié)合蛋白，與新生血管形成、免疫應(yīng)答和炎癥過程密切相關(guān)，主要表達(dá)于心力衰竭早期[16]。半乳凝素-3是一種巨噬細(xì)胞源性介質(zhì)，在心肌應(yīng)激時(shí)由巨噬細(xì)胞呈遞并激活成纖維細(xì)胞，活化的成纖維細(xì)胞可導(dǎo)致膠原沉積到細(xì)胞外基質(zhì)中，并啟動(dòng)促纖維化過程，從而引起心室功能障礙[17]。研究表明，半乳凝素-3在心力衰竭的病理生理學(xué)中起至關(guān)重要的作用，它參與心肌成纖維細(xì)胞增殖、炎癥、纖維化和心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭[18]。Coach研究納入592例左心室功能保留和降低的患者，結(jié)果表明，在HFpEF患者中半乳凝素-3水平的升高與心血管不良預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)[19]。因此，循環(huán)中的半乳凝素-3可作為鑒定HFpEF的潛在生物標(biāo)志物，是心力衰竭患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子，但因其不是心臟特異性生物標(biāo)志物，水平受多種因素的影響(如腎功能)，故需搜集多種臨床指標(biāo)為HFpEF提供可靠的預(yù)測(cè)信息。

1.2.3生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15) GDF-15已經(jīng)成為心血管疾病患者的一種新生物標(biāo)志物。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-細(xì)胞因子超家族成員，是細(xì)胞損傷和炎癥的標(biāo)志物。生理情況下，GDF-15主要在胎盤及前列腺細(xì)胞中表達(dá)，極少存在于心肌細(xì)胞，當(dāng)受到代謝應(yīng)激影響時(shí)可在心肌細(xì)胞中表達(dá)，如心肌缺血(一氧化氮依賴)、組織損傷或壓力過載狀態(tài)(血管緊張素2依賴)，因此可用于評(píng)價(jià)心肌纖維化[20-21]。通過誘導(dǎo)一氧化氮合酶2介導(dǎo)GDF-15上調(diào)，可導(dǎo)致一氧化氮和過氧亞硝酸鹽的形成，同時(shí)促炎細(xì)胞因子γ干擾素和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β通過非依賴性途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中GDF-15的表達(dá)，通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和Smad2/3信號(hào)通路起到心臟保護(hù)作用[22]。除心肌細(xì)胞外，GDF-15也可由其他類型的心血管細(xì)胞表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞[23]?；€GDF-15值隨時(shí)間的變化與病死率和不良心血管結(jié)局顯著相關(guān)[24]。作為一種新型生物標(biāo)志物，GDF-15在EF降低的心力衰竭和HFpEF患者中水平均升高，兩者可通過方程[C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)+GDF-15+可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)]/NT-proBNP計(jì)算的指數(shù)加以區(qū)分[25]。

1.2.4CRP 共病驅(qū)動(dòng)的系統(tǒng)性微血管炎癥被認(rèn)為在HFpEF的心肌結(jié)構(gòu)和功能變化的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。作為抑制磷酸二酯酶5的生物標(biāo)志物，CRP水平在HFpEF患者中升高，與年齡、體質(zhì)指數(shù)、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動(dòng)、右心室功能障礙、運(yùn)動(dòng)耐力降低以及醛固酮、內(nèi)皮素-1、NT-proBNP的循環(huán)水平升高有關(guān)，但與HFpEF患病率及疾病嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)性，與充血癥狀(端坐呼吸或周圍水腫)或體征(頸靜脈壓升高)亦無顯著相關(guān)[26]。心力衰竭患者較高的CRP水平與左心室充盈壓相關(guān)，可識(shí)別HFpEF的獨(dú)特表型，而CRP水平未升高的患者是否具有不同病理生理機(jī)制的獨(dú)特表型，或者是否為微血管炎癥的不敏感生物標(biāo)志物目前尚不明確。作為一種非特異性的炎癥系統(tǒng)性生物標(biāo)志物，CRP水平受多種因素和疾病狀態(tài)的影響，不能敏感地反映HFpEF的心臟微血管炎癥[27]。然而，CRP與炎癥和神經(jīng)體液激活的其他生物標(biāo)志物(如GDF-15和NTpro-BNP)聯(lián)合應(yīng)用可能有助于預(yù)測(cè)心力衰竭的預(yù)后。

1.2.5微RNA(microRNA，miRNA) miRNA是由17～25個(gè)核苷酸組成的小非編碼RNA，通過與信使RNA的3′-非翻譯區(qū)結(jié)合和(或)信使RNA降解而發(fā)揮基因調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)的表達(dá)作用。miRNA與各種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，研究表明，miRNA對(duì)預(yù)測(cè)心力衰竭患者的心功能狀態(tài)更為敏感，特異性miRNA的血清水平升高，其中miR-423-5p、miR-3a、miR-22和miR-92b可用于確定收縮期心力衰竭患者，并與臨床預(yù)后相關(guān)[28]。研究報(bào)道，miRNA可從人血清中分離出來，并穩(wěn)定存在于循環(huán)中，可作為早期心力衰竭檢測(cè)診斷準(zhǔn)確性的敏感生物標(biāo)志物[29]。因此，進(jìn)一步探索miRNA有助于HFpEF的診斷、預(yù)測(cè)心血管事件以及尋找新的特異性治療靶點(diǎn)，然而，循環(huán)中的miRNA能否在改善風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性預(yù)測(cè)方面發(fā)揮作用尚待觀察。

1.2.6sST2 sST2于1989年首次被發(fā)現(xiàn)[30]，是一種IL-1樣細(xì)胞因子，是Toll樣/IL-1受體超家族的一員。sST2在活細(xì)胞對(duì)細(xì)胞損傷應(yīng)答時(shí)分泌，可在心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表達(dá)，IL-33是sST2唯一已知的特異性功能配體[31]。在心肌細(xì)胞中，其以sST2和膜結(jié)合性生長刺激表達(dá)基因2蛋白兩種剪切變異體的形式存在，心肌細(xì)胞在過度生物機(jī)械應(yīng)力刺激下上調(diào)IL-33表達(dá)，使IL-33與膜結(jié)合性生長刺激表達(dá)基因2蛋白結(jié)合，從而激活髓樣分化因子88/核因子κB信號(hào)通路，增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、2型固有淋巴細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞2和肥大細(xì)胞功能，通過炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)減少心肌肥大和纖維化的發(fā)生，達(dá)到改善心功能、保護(hù)心臟的目的[32]。心肌細(xì)胞同時(shí)可分泌sST2，sST2作為誘餌受體可隔絕自由IL-33，導(dǎo)致心肌重構(gòu)[33]。研究表明，sST2是預(yù)測(cè)心力衰竭患者中短期病死率的一項(xiàng)獨(dú)立指標(biāo)，在心力衰竭的嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估中均具有重要意義[34]。不同于NT-proBNP，sST2水平不受腎功能、體質(zhì)指數(shù)、年齡等因素的影響，但隨著釋放速度、炎癥等因素的變化，在急性心力衰竭發(fā)作時(shí)靈敏度略低于BNP[35]。作為新一代心力衰竭標(biāo)志物，sST2與心力衰竭的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，具有更廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 治 療

由于HFpEF預(yù)后較差，因此預(yù)防HFpEF發(fā)展的藥物尤為重要。迄今為止雖然進(jìn)行了大量臨床研究，但大多數(shù)有關(guān)HFpEF試驗(yàn)均為陰性，目前尚無針對(duì)HFpEF的標(biāo)準(zhǔn)化治療，最佳治療仍不確定[26]。

2.1拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是HFpEF治療的潛在靶點(diǎn)，能夠阻斷血管緊張素 Ⅱ 的形成；同時(shí)，血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑進(jìn)一步發(fā)揮作用，可阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑還可降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，減少超氧化物生成，從而增加一氧化氮的生物利用度，使血管擴(kuò)張[36]，用于HFpEF的治療。然而，現(xiàn)有的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑未顯示出顯著的治療效果，如Massie等[37]研究了厄貝沙坦與病死率及生活質(zhì)量的關(guān)系，未見顯著改善；在培哚普利治療老年慢性心力衰竭研究中，應(yīng)用培哚普利治療老年HFpEF患者，病死率或住院率也未見顯著降低[38]。因醛固酮可促進(jìn)間質(zhì)膠原沉積和纖維化，導(dǎo)致心室僵硬，而抑制其作用則有望減少血管硬化和舒張功能障礙；研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，醛固酮受體拮抗劑治療并不能減少心血管死亡[39]。另有研究表明，螺內(nèi)酯在HFpEF老年患者中并不能有效改善運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量、左心室僵硬和心臟重構(gòu)[40]。

2.2β受體阻滯劑 目前關(guān)于β受體阻滯劑在HFpEF中的作用尚無共識(shí)。理論上，心率減慢能夠?qū)е率鎻埑溆谠黾?，從而潛在地允許左心室大量填充。然而，研究發(fā)現(xiàn)，多種不同的β受體阻滯劑治療HFpEF患者并不能顯著降低發(fā)病率和病死率。如一項(xiàng)針對(duì)老年人的臨床研究顯示，奈貝洛爾對(duì)70歲以上老年患者的全因病死率或心血管住院率無影響[41]；OPTIMIZE-HF(Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure)研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者服用任何一種β受體阻滯劑與安慰劑的病死率或再住院率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42]；日本舒張性心力衰竭研究觀察卡維地洛對(duì)HFpEF患者病死率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比其主要終點(diǎn)事件并未減少[43]。可見，β受體阻滯劑在其他心臟疾病中非常有價(jià)值，而在HFpEF中卻無同樣的益處，需要選擇其他治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，在患有HFpEF且心率>70次/min的患者中，高劑量β受體阻滯劑的使用與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)，但仍需要其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)[44]。

2.3親脂性他汀 他汀作為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能夠阻斷鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白的活性[45]，同時(shí)有益于內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈僵硬度和炎癥。親脂性他汀因可透過血腦屏障影響腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使相關(guān)區(qū)域發(fā)生改變，通過G蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)的信號(hào)通路以及血管緊張素Ⅱ 1型受體和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亞單位蛋白表達(dá)，減少HFpEF患者交感神經(jīng)活動(dòng)；親脂性和親水性他汀均可降低低密度脂蛋白膽固醇水平，但與親水性他汀相比，親脂性他汀類藥物能夠顯著減少肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)，而肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)的減少與低密度脂蛋白膽固醇水平降低無關(guān)[46]。親脂性他汀有助于降低心血管全因病死率，特別是對(duì)于無缺血性心臟病病史的患者，能夠有效改善HFpEF患者的病死率[47]。但現(xiàn)有指南不推薦他汀類藥物單獨(dú)治療HFpEF[48]，因此，還需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來闡明他汀類藥物對(duì)HFpEF患者的適應(yīng)證。

2.4褪黑素 褪黑素是松果體在夜間產(chǎn)生的激素，是一種自由基清除劑和有效的抗氧化劑[49]，能夠抑制心肌梗死誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，減輕肥胖誘導(dǎo)的心肌氧化應(yīng)激[50]，并可促進(jìn)脂肪組織分泌補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3(complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein 3，CTRP3)，循環(huán)CTRP3的耗竭在很大程度上可消除褪黑素介導(dǎo)的心臟保護(hù)作用[51]。另外，miR-200a可通過靶向Keap1信使RNA激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2，阻斷循環(huán)CTRP3或剔除脂肪細(xì)胞中的CTRP3，阻止肥胖相關(guān)HFpEF的發(fā)展并改善舒張功能，減輕心肌氧化損傷和細(xì)胞損失[52]。褪黑素主要的不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡，可與糖尿病藥物相互作用，不影響心肌肥大或心肌纖維化，褪黑素的不良反應(yīng)還需進(jìn)一步研究評(píng)價(jià)[51]。

2.5其他 HFpEF患者在急性心力衰竭時(shí)易發(fā)生腎功能惡化，連續(xù)輸注利尿劑的患者肌酐升高的百分比較間歇性大劑量利尿治療患者高，添加小劑量多巴胺對(duì)肌酐百分比無顯著影響[53]；另外，洋地黃在一定程度上可減少住院、改善運(yùn)動(dòng)耐受性，但在住院率或病死率方面并無顯著改善[54]；Maier等[55]研究發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪能夠阻斷內(nèi)向鈉電流，通過鈉鈣交換促進(jìn)鈣離子排出，從而改善舒張功能。由于心臟和肺纖維化具有部分共同的特征和分子途徑，因此應(yīng)用吡非尼酮可減少心臟纖維化動(dòng)物模型中的心室重構(gòu)[56]。

3 小 結(jié)

HFpEF是一個(gè)復(fù)雜的、多因素的、系統(tǒng)性臨床綜合征，是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。HFpEF 具有高發(fā)病率、高病死率，易被誤診或漏診，因此，及時(shí)對(duì)HFpEF患者進(jìn)行正確診斷非常重要。60歲以上一般人群中約4.9%被診斷為HFpEF[2]，其患病率還在不斷增加且呈年輕化趨勢(shì)，部分患者最終將發(fā)生心源性猝死。目前HFpEF病理生理機(jī)制眾多，缺少相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床治療仍以針對(duì)原發(fā)病因誘因、改善心力衰竭癥狀、減輕心臟負(fù)荷以及診治合并癥等綜合性治療手段為主。因此，降低HFpEF 患者住院率、病死率以及減少心血管不良事件的發(fā)生，改善其生存質(zhì)量和預(yù)后、減少復(fù)發(fā)，提高臨床醫(yī)師對(duì)HFpEF的認(rèn)識(shí)非常重要。迄今為止，盡管尚無HFpEF患者明確的治療方案，但仍可能在某些患者亞群中發(fā)揮作用。