段楷，伍民生

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南寧 530011)

隨著呼吸機(jī)的出現(xiàn)，加上侵入性的生理支持，1959年的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中開始提出腦死亡，并試圖將神經(jīng)功能的停止與心肺功能的停止分開[1]。半個多世紀(jì)以來，腦死亡判定在多數(shù)國家已逐漸統(tǒng)一，但仍有部分差異[2]。準(zhǔn)確及時的腦死亡判定不僅可以優(yōu)化醫(yī)療資源的利用，包括醫(yī)師的時間和精力、藥物、醫(yī)療設(shè)備和重癥監(jiān)護(hù)病房病床，還可以提高移植器官的功能質(zhì)量，且持續(xù)的死亡治療可被視為侵犯患者的尊嚴(yán)[3]。2013年我國國家衛(wèi)生健康委員會(原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會)腦損傷質(zhì)控評價中心發(fā)布了《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)規(guī)范》，其中自主呼吸激發(fā)試驗(yàn)(apnea test，AT)是臨床判定腦死亡的重要組成部分之一[4]，它的主要作用是通過高碳酸血癥刺激患者腦干呼吸中樞產(chǎn)生自主呼吸反射來判斷患者是否保留腦干功能。雖然AT完成率受到限制，但多數(shù)國家仍將AT作為腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)中不可或缺的項(xiàng)目之一[2]。一份中國腦死亡判定調(diào)查顯示，50.7%的患者完成了AT，但42.0%的患者由于生命體征不穩(wěn)定而中止測試[5]。隨后腦損傷質(zhì)控評價中心推出《中國成人腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范(第二版)》，在AT方面主要強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)器官支持和生命支持[6]?，F(xiàn)就AT的應(yīng)用、并發(fā)癥、監(jiān)測和預(yù)防項(xiàng)目等予以綜述，以提高AT的可行性和完成率。

1 AT概述

1.1先決條件 在試驗(yàn)之前，需滿足試驗(yàn)先決條件，即核心溫度≥36.5 ℃、收縮壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(或平均動脈壓≥60 mmHg)、動脈血氧分壓≥200 mmHg及動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)為35～45 mmHg(慢性二氧化碳潴留者PaCO2>45 mmHg)，否則應(yīng)給予升溫、升壓、100%氧氣預(yù)氧合10～15 min、減少通氣量以增加PaCO2等相應(yīng)處理。一項(xiàng)對2008—2012年接受過AT的腦死亡患者的調(diào)查顯示，在符合標(biāo)準(zhǔn)的前提條件下，充分的預(yù)氧合可最大限度地減少心血管并發(fā)癥發(fā)生[7]。

1.2方法 進(jìn)行AT的具體方法各國、機(jī)構(gòu)間存在部分差異，但核心程序相同。我國第二版腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范中的AT方法為：①進(jìn)行AT之前，先采集初始動脈血?dú)鈽颖疽杂涗汸aCO2的初始水平，用于判斷最終PaCO2的變化值。②將機(jī)械通氣與患者斷開，然后將氧導(dǎo)管通過人工氣道置于隆突水平，通過該氧導(dǎo)管以6 L/min輸送100%氧氣[6]。這可確保通過支氣管內(nèi)的氣體置換向血液輸送足夠的氧氣，且即使在沒有呼吸運(yùn)動的情況下也能擴(kuò)散到肺泡，但該方法可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥(氣壓傷、氣胸、空氣滯留等)[8-9]。此外，放置在人工氣道中的氧導(dǎo)管，其氧氣流量可能會影響二氧化碳的升高和消除。③脫離呼吸機(jī)8～10 min后進(jìn)行PaCO2復(fù)查，但根據(jù)呼吸暫停時PaCO2的預(yù)期上升(在正常生理?xiàng)l件下為3～4 mmHg/min)，在固定時間復(fù)查的PaCO2結(jié)果可能會不同。因?yàn)樵诩膊〗K末期和腦死亡的條件下，PaCO2與二氧化碳的產(chǎn)生之間的關(guān)系可能會有很大差異[10]。

上述AT程序均有一個共同目標(biāo)：提高PaCO2，并觀察患者是否有任何自發(fā)呼吸運(yùn)動以反映腦干功能。但自發(fā)性呼吸的運(yùn)動可能是微弱的，因此必須密切觀察患者胸部和腹部的運(yùn)動情況，同時整個試驗(yàn)過程須密切監(jiān)測患者血氧飽和度、血壓、心率及心律等，如果出現(xiàn)明顯異常立即終止試驗(yàn)。然而，在臨床實(shí)際應(yīng)用中仍面臨諸多問題，如患者肺功能差而不能耐受試驗(yàn)、患者正接受體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治療等。

2 AT的應(yīng)用

2.1肺功能嚴(yán)重受損下的應(yīng)用 對于基礎(chǔ)肺功能差，在AT期間，通過先前的預(yù)氧合和氧導(dǎo)管吹入氧氣，但仍不能耐受標(biāo)準(zhǔn)的8～10 min的脫機(jī)試驗(yàn)患者，可參考國外建議采用100%氧氣的持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)作為補(bǔ)充選擇[11-12]。在100%氧氣條件下，1例動脈血氧分壓為99.1 mmHg的患者進(jìn)行了AT，結(jié)果顯示CPAP在基礎(chǔ)氧合不良患者的AT中是一種有價值、可行和安全的氧合手段[11]。Hocker等[13]報道，嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征患者試驗(yàn)期間施加20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)的CPAP成功進(jìn)行了AT。一項(xiàng)包含51例不同肺功能受損患者的試驗(yàn)證實(shí)，對于嚴(yán)重肺損傷和基礎(chǔ)氧合不良患者，呼吸機(jī)輸送CPAP進(jìn)行AT可能是我國腦死亡判定指南中經(jīng)典氧氣吹入法的有效替代方法[14]。

此外，在斷開呼吸機(jī)并將氧導(dǎo)管插入氣管后，氣道壓力迅速下降至接近0 cmH2O，這可能導(dǎo)致某些肺泡塌陷及缺氧，從而導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。為了避免AT期間或之后的呼吸衰竭和缺氧，有學(xué)者建議在AT和AT后的復(fù)張過程中應(yīng)用呼氣末正壓通氣[13,15]。一項(xiàng)針對170例接受腦死亡判定患者的調(diào)查顯示，基于呼氣末正壓通氣應(yīng)用肺復(fù)張患者的腦死亡判定是可行的[15]。同時，一定的CPAP可以防止快速形成的肺動脈分流導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥[15-16]。但過高的呼氣末正壓通氣可能具有風(fēng)險，并在某些肺功能不全的患者中引起氣胸[16]。

2.2ECMO治療下的應(yīng)用 一項(xiàng)回顧性分析顯示，356例有神經(jīng)并發(fā)癥接受ECMO治療的患者中有100例腦死亡[17]。因此，臨床醫(yī)師對正在接受ECMO治療的患者進(jìn)行腦死亡判定必不可少。ECMO是一種成熟的支持嚴(yán)重呼吸、循環(huán)衰竭的技術(shù)，包括靜脈-靜脈ECMO和靜脈-動脈ECMO[18-19]。在接受ECMO治療的患者中，因?yàn)榛颊叩难鲃恿W(xué)穩(wěn)定性往往較差，所以二氧化碳的清除主要通過膜氧合器進(jìn)行，ECMO消除二氧化碳可以預(yù)防高碳酸血癥，而高碳酸血癥是進(jìn)行AT所必需的。因此，在接受ECMO治療的患者中進(jìn)行AT具有一定的挑戰(zhàn)性，尤其是在靜脈-動脈ECMO治療的患者中AT更為復(fù)雜，因?yàn)殪o脈-動脈ECMO既提供氣體交換，又提供循環(huán)支持。然而，目前我國腦死亡判定指南缺少關(guān)于在接受 ECMO治療的患者中進(jìn)行AT的相關(guān)指導(dǎo)意見。

在接受ECMO治療的患者中，因?yàn)闅怏w交換主要發(fā)生在膜氧合器而不是患者的肺部，所以通過ECMO系統(tǒng)消除二氧化碳取決于通過膜氧合器的血流量、氣流量、進(jìn)入ECMO系統(tǒng)的血流液體的PaCO2、氧合器的類型等[20]。用氧氣替代流入膜氧合器的混合氣體，同時降低膜氧合器中的氣體流速，可產(chǎn)生無明顯低氧血癥的高碳酸血癥[15,21]。有文獻(xiàn)報道，在接受ECMO治療的患者中，將氣體流速降低至0.5 L/min，將吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)設(shè)置為1.0，且不通過氣管導(dǎo)管額外補(bǔ)充氧氣，可安全有效地進(jìn)行AT[22]。但在體溫過低的情況下，由于身體代謝和二氧化碳產(chǎn)生減少，可能需要較低的氣體流速以使二氧化碳上升；同樣，低血壓可能需要減少氣流，性別和體型等也可能會影響基礎(chǔ)代謝率和二氧化碳的產(chǎn)生。

在接受靜脈-靜脈ECMO治療的患者中進(jìn)行AT要容易得多，因?yàn)闇p少通過ECMO系統(tǒng)的血液流動不會產(chǎn)生血流動力學(xué)的影響。選擇性地中斷通過膜氧合器的氣流相當(dāng)于停止了ECMO系統(tǒng)的支持，因?yàn)殪o脈血液僅在靜脈系統(tǒng)內(nèi)流動而不進(jìn)行氣體交換?？梢?，靜脈-靜脈ECMO系統(tǒng)使執(zhí)行AT變得更容易，因?yàn)榻⑦m當(dāng)?shù)撵o脈-靜脈ECMO參數(shù)可以任意控制患者動脈血液中的部分氣體分壓。

在以正常心排血量75%～80%的血流速度接受ECMO治療的患者中，大部分氣體交換是通過ECMO進(jìn)行，避免了通過氣管補(bǔ)充氧氣[22]。如果有合適的設(shè)備，也可以將二氧化碳、氧氣添加到ECMO回路中以改變血液PaCO2、動脈血氧分壓。此外，不使用插入氣管的導(dǎo)管提供高流量氧氣，可以避免多種潛在的并發(fā)癥，如張力性氣胸、心臟停搏、呼吸機(jī)自動觸發(fā)(ventilator autotriggering，VAT)等，并減少移植器官的損失[23-24]。同時，ECMO治療的患者可能會降低AT期間血流動力學(xué)不穩(wěn)定的風(fēng)險，因?yàn)镋CMO減少了對維持血壓的心肌能力的依賴，使得測試更容易進(jìn)行。此外，接受ECMO支持的患者基本沒有心搏動流量，因?yàn)橹挥猩倭康难涸诒蛔笮氖页槲筮M(jìn)入主動脈。大部分血流通過ECMO導(dǎo)管以非搏動性的方式進(jìn)入主動脈。因此，接受ECMO治療的患者不可能達(dá)到收縮壓≥90 mmHg的AT先決條件[6]。故推測，隨著ECMO在重癥監(jiān)護(hù)病房的使用增加，在ECMO治療期間需要進(jìn)行腦死亡評估的患者數(shù)量將逐漸增加。

3 AT的并發(fā)癥

AT必須十分嚴(yán)格，可以可靠地反映呼吸停止和腦干死亡，且不會造成進(jìn)一步的器官損害[25]。因此，在AT期間必須注意避免醫(yī)源性損傷。AT的相關(guān)并發(fā)癥主要包括低氧血癥、高碳酸血癥、酸中毒、低血壓、顱內(nèi)壓升高、肺動脈高壓、心律失常、氣胸及心臟停搏等[5,7,9,21,26]。

3.1低氧血癥 低氧血癥是最常見的AT并發(fā)癥之一[7]。一項(xiàng)調(diào)查顯示，對63例患者進(jìn)行腦死亡判定，其中59例患者進(jìn)行了AT，3例患者出現(xiàn)了低氧血癥[7]。使用經(jīng)典氧氣吹入法進(jìn)行AT需要脫機(jī)8～10 min，使二氧化碳積聚、pH值降低，從而對呼吸中樞造成強(qiáng)烈刺激。pH值降低會抑制心肌，使自主神經(jīng)反射受損的腦死亡患者的外周血管擴(kuò)張，從而導(dǎo)致低血壓。在AT開始時，如果缺乏足夠的預(yù)氧合量會導(dǎo)致氧儲備不足，由此產(chǎn)生的低氧血癥可能會導(dǎo)致或加劇低血壓和心律失常，甚至使AT提前終止。同時，高濃度氧本身也可以抑制呼吸中樞功能。為了減少低氧血癥的發(fā)生，《中國成人腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范(第二版)》提出了一些預(yù)防措施，如測試前用100%氧氣預(yù)氧合10～15 min和試驗(yàn)中輸氧導(dǎo)管通過氣管插管置于隆突水平，并以6 L/min速度吹入100%氧氣以降低低氧血癥的發(fā)生率[6]。

3.2氣胸 氣胸是AT中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，它可能導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，甚至心臟停搏，影響腦死亡的判定和移植器官的存活等。氣胸的發(fā)生機(jī)制可能為：①導(dǎo)管插入過程中對氣管、支氣管的直接創(chuàng)傷；②由于高流速或在吹氣后氣體無法從肺部排出而導(dǎo)致空氣過度滯留[27]；③高流量也可能導(dǎo)致氧導(dǎo)管的擺動，造成氣管、支氣管區(qū)域的創(chuàng)傷；④如果氧導(dǎo)管堵塞或填充氣管插管的大部分，亦可能發(fā)生空氣滯留。目前《中國成人腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范(第二版)》建議以6 L/min的速度進(jìn)行氣管內(nèi)吹氣，但未提及通過氣管插管插入的氧導(dǎo)管的推薦尺寸[6]。Henry和Marshall[9]的一項(xiàng)模型試驗(yàn)顯示，當(dāng)氧導(dǎo)管的外徑小于氣管插管內(nèi)徑的70%、流速為6 L/min 時，可防止AT中出現(xiàn)不適當(dāng)?shù)姆蝺?nèi)壓和肺容積。醫(yī)師可以使用小型氧導(dǎo)管吹入氧氣，將導(dǎo)管保持在隆突上方，并用手指、膠帶等固定導(dǎo)管但不堵塞氣管插管管腔，該方法與《中國成人腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范(第二版)》建議的方法相結(jié)合可以降低AT相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。

3.3酸中毒及其相關(guān)并發(fā)癥 由于AT本身的性質(zhì)，某些并發(fā)癥不可避免。如若患者呼吸停止且體內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生二氧化碳，就會出現(xiàn)一定程度的呼吸性酸中毒和高碳酸血癥。雖然這只是一個預(yù)期的反應(yīng)，但臨床醫(yī)師必須意識到嚴(yán)重酸中毒的可能性和可能的有害副作用。高濃度的二氧化碳和酸中毒可導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張和心肌抑制，從而導(dǎo)致低血壓，這亦是AT最常見的并發(fā)癥之一[28]。同時，高濃度的二氧化碳會導(dǎo)致自我調(diào)節(jié)受損，增加出現(xiàn)血壓問題的可能性[28]。且AT中的低氧血癥也進(jìn)一步增加了心律失常和低血壓的潛在風(fēng)險。此外有學(xué)者認(rèn)為，在AT期間故意產(chǎn)生酸中毒和高碳酸血癥可能會抑制大腦功能，并對有恢復(fù)可能的患者造成繼發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷[29]。

4 AT期間的監(jiān)測和預(yù)防項(xiàng)目

4.1常規(guī)項(xiàng)目 由于需要行腦死亡判定的患者往往病情危重，需要呼吸機(jī)、連續(xù)腎臟替代療法、人工肝臟、ECMO和主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)等維持生命體征，所以AT常需在重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)進(jìn)行。在試驗(yàn)前、試驗(yàn)期間和試驗(yàn)后，應(yīng)連續(xù)評估生理參數(shù)，包括PaCO2、血氧飽和度、心率、心律、動脈血壓、顱內(nèi)壓等。在測試之前應(yīng)采取預(yù)防措施，如確保一定體溫(核心體溫≥36.5 ℃)、血壓(如充分的靜脈補(bǔ)液及使用血管升壓藥)和充分的預(yù)氧合等。

在AT期間，平均PaCO2增加速率為5 mmHg/min，這在大多數(shù)患者中僅需5 min即可完成試驗(yàn)，可見定期實(shí)時監(jiān)測PaCO2變化可以縮短AT時間，并可避免過度的pH降低和隨后的血流動力學(xué)影響[30]。

4.2顱內(nèi)高壓 腦死亡患者常有顱內(nèi)高壓。一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，AT前的平均顱內(nèi)壓為56～152 mmHg；AT中平均顱內(nèi)壓為51～179 mmHg；AT后的平均顱內(nèi)壓為47～151 mmHg，較正常顱內(nèi)壓(5.88～13.2 mmHg)明顯升高[31]。而顱內(nèi)高壓會導(dǎo)致顱內(nèi)和全身的變化，包括腦缺血和缺氧、神經(jīng)元死亡，心臟、肺、腎和肝臟的炎癥、水腫和壞死，以及激素(兒茶酚胺、甲狀腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素和抗利尿激素等)變化[32]。因此，建議在顱內(nèi)壓升高的患者中監(jiān)測顱內(nèi)壓，并根據(jù)需要采取相應(yīng)措施預(yù)防和治療顱內(nèi)高壓[33]。然而，顱內(nèi)壓升高有時可能是難治性的，且可能導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷甚至死亡[33-34]。

4.3VAT AT在腦死亡的臨床判定中起關(guān)鍵作用，但在機(jī)械輔助通氣患者中可能出現(xiàn)VAT，這一現(xiàn)象可能延遲甚至誤導(dǎo)腦死亡判定，導(dǎo)致供體器官的衰竭和醫(yī)療資源的浪費(fèi)。一項(xiàng)對672例腦死亡患者進(jìn)行的回顧性評估中，僅有63例患者采用了一種識別和糾正VAT的算法[35]。這可能與有關(guān)VAT的知識學(xué)習(xí)相關(guān)，在一項(xiàng)針對41名重癥護(hù)理人員和神經(jīng)病學(xué)住院醫(yī)師的腦死亡判定模擬培訓(xùn)中，僅22%的人檢查了自發(fā)呼吸和(或)VAT[36]。VAT產(chǎn)生的原因包括呼吸機(jī)模式設(shè)置不當(dāng)、過度冷凝、加濕、氣管插管袖帶充氣/氣管內(nèi)導(dǎo)管泄漏、所有其他呼吸機(jī)回路連接處的泄漏、內(nèi)置式吸入導(dǎo)管位置不當(dāng)、胸管泄漏及心源性呼吸振蕩等[37]。

VAT的識別和校正程序相互重疊[35]。其檢測措施的范圍包括簡單但不敏感的臨床操作、測試患者與心動周期同步的胸壁運(yùn)動、通過更詳細(xì)的波形分析對氣道流量或壓力的圖形波形進(jìn)行密切評估[37]，以及更先進(jìn)的技術(shù)監(jiān)測生物電隔膜功能與呼吸機(jī)輔助的神經(jīng)調(diào)節(jié)耦合[38]。將流量觸發(fā)機(jī)制改變?yōu)閴毫τ|發(fā)可終止VAT的發(fā)生，因?yàn)榱髁坑|發(fā)通氣較其他壓力觸發(fā)通氣更敏感[39]；也可使用Henry等[35]開發(fā)的差異化算法來識別VAT?？傊瑧?yīng)當(dāng)采取一些措施來識別和糾正可以引起VAT的原因。

5 小 結(jié)

AT是腦死亡判定中不可缺少的組成部分，務(wù)必實(shí)現(xiàn)高度一致的及時性、客觀性、嚴(yán)謹(jǐn)性和科學(xué)性，同時需加強(qiáng)大家對這方面知識的了解[3,40]。為了確保準(zhǔn)確地進(jìn)行AT，試驗(yàn)相關(guān)醫(yī)師需接受嚴(yán)格培訓(xùn)并獲得腦損傷質(zhì)控評價中心的認(rèn)證，但目前的AT指導(dǎo)方針和參數(shù)，包括有關(guān)程序的詳細(xì)說明，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)，AT的安全性和可靠性仍是常見問題。關(guān)于需要、滿足和維持的具體參數(shù)的爭論仍在繼續(xù)。雖然有關(guān)其使用的建議已經(jīng)公布，但所有已知的AT方法尚未得到充分的審查。目前，我國腦死亡判定指南中在特殊情況下AT的應(yīng)用未涉及，且缺乏可用于預(yù)防AT并發(fā)癥的實(shí)際程序、監(jiān)測參數(shù)和安全措施，未來需進(jìn)一步研究。