逄子瑤，彭越，趙鄭，陳勇華，侯建青

(1.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院婦科，山東 煙臺(tái) 264000； 2.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)校區(qū)藥學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264000)

微RNA(microRNA，miRNA)是一種新的單鏈RNA，廣泛存在于真核生物中,長(zhǎng)度為19～22個(gè)核苷酸，在基因表達(dá)調(diào)控中起重要作用。miRNA通過(guò)與基因轉(zhuǎn)錄的信使RNA(messenger RNA,mRNA)相互作用，導(dǎo)致靶mRNA沉默或降解，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。一項(xiàng)研究使用基因芯片和核糖體譜分析法測(cè)試了mRNA降解和翻譯抑制的相對(duì)貢獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)miRNA效應(yīng)通過(guò)降低靶mRNA水平介導(dǎo)[1]。目前認(rèn)為有缺陷的miRNA與mRNA的相互作用調(diào)節(jié)可能損害正常細(xì)胞的相關(guān)功能，進(jìn)一步導(dǎo)致疾病的發(fā)生，miRNA參與許多生物學(xué)活動(dòng)，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移、疾病發(fā)生和進(jìn)展[2-6]。有研究已經(jīng)證實(shí)miRNA基因調(diào)控缺陷參與多類婦科疾病的發(fā)生，如卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤及盆腔器官脫垂等。單個(gè)miRNA可以靶向數(shù)百個(gè)mRNA，miRNA通過(guò)同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)靶mRNA基因的轉(zhuǎn)錄后活性來(lái)影響細(xì)胞的功能，說(shuō)明miRNA具有作為一種可行的治療手段的潛力[7]。miRNA對(duì)經(jīng)典癌基因和腫瘤抑制基因的調(diào)控是癌癥研究的標(biāo)志，這類參與腫瘤基因調(diào)控的miRNA可以轉(zhuǎn)化為癌癥治療、診斷和預(yù)后的潛在靶標(biāo)?，F(xiàn)對(duì)miRNA在婦科疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展予以綜述。

1 miRNA 的性質(zhì)與功能

miRNA不均勻分布于基因組，具有位置偏好性，一部分miRNA基因位于基因組的基因間區(qū),或位于注釋基因反義方向，表明這部分miRNA能夠形成獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄單位，另一部分miRNA基因多數(shù)位于蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子中，少數(shù)位于外顯子中，稱為基因內(nèi)miRNA[8]。這些miRNA成簇聚集存在于基因組中是miRNA的重要特征，通常一個(gè)基因簇中包含2～3個(gè)miRNA基因，但也發(fā)現(xiàn)過(guò)更大的基因簇，如人類的has-miR-17基因簇由6個(gè)成員組成[9]。miRNA通過(guò)抑制翻譯或核酸外切mRNA衰變負(fù)向調(diào)節(jié)基因表達(dá)，通過(guò)與mRNA分子的3′非編碼區(qū)域中的互補(bǔ)序列結(jié)合來(lái)抑制基因表達(dá)，靶向誘導(dǎo)mRNA降解，從而抑制翻譯[10]。有研究已證實(shí)了超過(guò)1 000個(gè)單個(gè)miRNA基因的存在，單個(gè)miRNA可以靶向數(shù)百或數(shù)千種不同的mRNA，同時(shí)單個(gè)mRNA也可以被多種不同的miRNA協(xié)同抑制[11]。

miRNA是動(dòng)物體內(nèi)生物學(xué)過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、發(fā)育和體內(nèi)平衡，miRNA的功能失調(diào)與多種疾病，特別是癌癥有關(guān)[12]。miRNA廣泛參與人類的各項(xiàng)生命活動(dòng)，并發(fā)揮重要作用，如miR-122參與膽固醇代謝、miR-142參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能、miR-124參與腦形成、miR-1和miR-133參與肌肉形成等，說(shuō)明miRNA在人體的發(fā)育形成及疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮不可忽視的作用。

2 miRNA在婦科惡性腫瘤中的作用

2.1miRNA在婦科惡性腫瘤的作用機(jī)制 全基因組分析發(fā)現(xiàn)人類惡性腫瘤中miRNA表達(dá)失調(diào)，并且在腫瘤形成中具有潛在的雙重作用，miRNA可以調(diào)節(jié)致癌或腫瘤抑制途徑，包括p53、c-MYC、RAS和BCR-ABL基因,而miRNA本身的表達(dá)可以由癌基因或腫瘤抑制因子調(diào)節(jié)[13]。通常，致癌miRNA高表達(dá)于癌癥患者中，而抑癌miRNA則低表達(dá)。miRNA主要通過(guò)抑制翻譯潛在地改變靶癌基因和抑癌基因的表達(dá)基因，從而影響致癌過(guò)程。miRNA對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)可能解釋生物學(xué)效應(yīng)，因此可以將miRNA分為致癌性和抑癌性兩大類，研究發(fā)現(xiàn)miRNA在婦科腫瘤的發(fā)生發(fā)展中廣泛存在，可通過(guò)研究其發(fā)生的分子機(jī)制，以獲取新的治療方向。

2.1.1miRNA的致癌作用 miRNA的致癌作用即“原癌基因”作用。當(dāng)腫瘤組織中miRNA的表達(dá)水平明顯上調(diào)時(shí)，正常細(xì)胞呈現(xiàn)過(guò)度增殖狀態(tài)或分化異常變?yōu)榘┘?xì)胞，表現(xiàn)出致癌作用。Park等[14]通過(guò)檢測(cè)miR-200c在人子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)發(fā)現(xiàn),與正常子宮內(nèi)膜組織相比，子宮內(nèi)膜癌中miR-200c表達(dá)增加。Li等[15]通過(guò)熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定等研究方法發(fā)現(xiàn)，miR-150可直接降低FOXO4基因的表達(dá),并調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)，從而導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。綜上，部分miRNA具有原癌基因樣作用，可將其作為未來(lái)癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。

2.1.2miRNA抑癌作用 miRNA抑癌作用即“抑癌基因”作用。腫瘤組織中miRNA的表達(dá)水平升高，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出“抑癌基因”特征。Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，miR-490-3P轉(zhuǎn)染過(guò)表達(dá)抑制腫瘤發(fā)展和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)p53表達(dá)，說(shuō)明miR-490-3P可能靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1并抑制卵巢上皮癌的發(fā)生和發(fā)展。目前癌癥發(fā)病率和病死率的不斷上升使新的診斷和治療藥物成為現(xiàn)代科學(xué)的重中之重。目前已有許多癌癥領(lǐng)域的研究，但是包括婦科腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全，可通過(guò)miRNA在癌癥中的基因表達(dá)調(diào)控去實(shí)現(xiàn)治療手段的突破。

2.2miRNA與宮頸癌 宮頸癌仍是發(fā)展中國(guó)家女性因惡性腫瘤致死的常見原因。近年來(lái)，研究通過(guò)篩查方法和程序發(fā)現(xiàn)宮頸癌發(fā)病率下降趨勢(shì)[17]。目前宮頸癌仍然是女性相關(guān)惡性腫瘤死亡的主要原因。此外，盡管宮頸癌有手術(shù)、化療、放療等治療方式，但是仍然有不少患者最終死于宮頸癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。miRNA是惡性腫瘤研究的重點(diǎn)領(lǐng)域，研究表明，健康人群和惡性腫瘤患者之間在miRNA表達(dá)譜方面存在差異[18]。因此，對(duì)miRNA的研究可以全面評(píng)估宮頸癌的發(fā)生，早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，具有重要的臨床意義，也將使提供及時(shí)的個(gè)體化治療成為可能。

miRNA可以抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲，阻礙疾病進(jìn)展，發(fā)揮“抑癌基因”的作用。Lv和Wang[19]研究表明，在宮頸癌患者的組織和細(xì)胞系，miR-296表達(dá)水平顯著下調(diào)，miR-296直接靶向特異性蛋白1的3′非翻譯區(qū)抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲。Yamamoto等[20]發(fā)現(xiàn)，miR-218通過(guò)靶向?qū)m頸鱗癌細(xì)胞的黏附通路抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲。目前臨床對(duì)于宮頸癌的治療方式主要為手術(shù)、放療和化療，但宮頸癌患者的預(yù)后不佳，還需通過(guò)研究宮頸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制來(lái)開發(fā)新的治療策略。

miRNA也可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲。Tan等[21]研究表明，與正常宮頸組織及上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)組織相比，miR-378表達(dá)水平在宮頸癌組織中顯著上調(diào)，并且通過(guò)靶向自噬相關(guān)蛋白12促進(jìn)體內(nèi)外宮頸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Tang等[22]研究證明，miR-182在宮頸癌中起著癌基因miRNA的作用，其通過(guò)擾亂細(xì)胞增殖導(dǎo)致疾病的發(fā)生。宮頸癌的發(fā)病機(jī)制除了已知的人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染，還與其他基因表達(dá)水平的變異和宮頸癌發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

高危HPV16型和HPV18型與宮頸癌發(fā)病密切相關(guān)，E6和E7病毒癌蛋白分別作用于宿主細(xì)胞的抑癌基因p53和Rb使其失活或降解導(dǎo)致癌變，但近年研究逐步證實(shí)部分miRNA基因也參與了宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展。Park等[23]報(bào)道，宮頸癌組織中miR-9、miR-21和miR-155顯著過(guò)表達(dá)，此外，miR-21和miR-155在HPV E6/E7陰性的宮頸癌患者中過(guò)度表達(dá)，同時(shí)miR-155在HPV E6/E7陽(yáng)性的宮頸癌患者中表達(dá)明顯上調(diào)。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，致癌HPV通過(guò)癌蛋白E6干擾腫瘤抑制基因p53和miR-34a，并使p53和miR-34a表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖。以上這些實(shí)驗(yàn)研究對(duì)于高危型HPV導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)病機(jī)制有了新的見解，而且miRNA對(duì)宮頸癌有診斷潛力，有助于HPV陽(yáng)性和陰性宮頸癌病例的潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，未來(lái)可能成為宮頸癌前患者診斷和治療的其他替代性分子生物標(biāo)志物。

雖然目前手術(shù)、放療和化療仍是治療宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)方法，但隨之而來(lái)的是疾病的緩解、患者之間的臨床結(jié)果差異，而miRNA在某種程度上可能是預(yù)測(cè)宮頸癌預(yù)后的潛在新型生物標(biāo)志物。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與同一患者相鄰的正常宮頸組織相比，宮頸癌組織中miR-142-3p的表達(dá)顯著下調(diào)，miR-142-3p低表達(dá)與晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮頸浸潤(rùn)深度顯著相關(guān)，與患者的總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率呈正相關(guān)。Shen等[26]研究數(shù)據(jù)表明，miR-224的高表達(dá)與宮頸癌的侵襲性進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)，可以將相關(guān)miRNA基因作為標(biāo)志物用以判斷宮頸癌患者的預(yù)后情況，從而給予相應(yīng)的個(gè)體化治療。

2.3miRNA與子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC) EC是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，2012年全世界有32萬(wàn)例新發(fā)病例[27]。盡管近年來(lái)EC的診斷和治療等方面取得了很大進(jìn)展，但由于對(duì)EC發(fā)病機(jī)制的研究尚不成熟、晚期疾病的治療存在困難，因此研究針對(duì)EC的新型診斷、預(yù)后和治療策略非常重要。研究發(fā)現(xiàn)miRNA可能參與EC的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程[28]。

miRNA可以發(fā)揮“抑癌”作用，抑制EC細(xì)胞的增殖、遷移及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程。Li等[29]通過(guò)一系列研究發(fā)現(xiàn)，在EC中miR-302b-3p/302c-3p/302d-3p下調(diào)，抑制EC細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程促進(jìn)EC細(xì)胞凋亡。Bing等[30]研究證明，在EC患者中，miR-543的表達(dá)降低，并通過(guò)靶向黏著斑激酶和Twist-1(Twist homolog 1)發(fā)揮抑癌作用。早期發(fā)現(xiàn)和早期治療是改善EC預(yù)后并提高其治愈率的關(guān)鍵因素，對(duì)于EC這些腫瘤抑制因子的發(fā)現(xiàn)，可以為EC的治療提供新的靶點(diǎn)。

miRNA亦可促進(jìn)EC的發(fā)生發(fā)展，并在某種程度上有助于評(píng)估EC患者的預(yù)后。He等[31]發(fā)現(xiàn)與正?；颊呦啾?，miR-944在EC組織和細(xì)胞系中明顯過(guò)表達(dá)，且miR-944高表達(dá)的EC患者的生存率較低。Chung等[32]研究證實(shí)，miR-182、miR-183、miR-200a、miR-34a和miR-95在EC患者中顯著過(guò)表達(dá)，且與EC患者腫瘤進(jìn)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而miR-205的表達(dá)水平與EC患者腫瘤期別及侵入子宮肌層的程度呈正相關(guān)。大多數(shù)情況下，EC患者早期診斷可以得到根治性治療和良好的預(yù)后，然而，晚期診斷或復(fù)發(fā)性疾病則預(yù)后不良，增加病死率。這些miRNA中某些基因與EC中的相互作用，可以作為潛在的生物標(biāo)志物和新型治療靶標(biāo)。

2.4miRNA與卵巢癌 卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，可以發(fā)生于任何年齡段。由于缺乏可靠的篩查試驗(yàn)和癥狀的模糊性，卵巢惡性腫瘤早期病變不易發(fā)現(xiàn)，晚期病例又缺乏有效的治療手段，其病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)miRNA的研究，發(fā)現(xiàn)存在一種用于調(diào)控惡性腫瘤相關(guān)基因的新陣列，而通過(guò)研究miRNA表達(dá)在卵巢癌中的作用，提供了有關(guān)miRNA與卵巢癌診斷、預(yù)后和治療方法的潛在臨床相關(guān)性的信息，為攻克卵巢癌這一難題提供新的思路。

miRNA在一定程度上發(fā)揮“致癌基因”的作用，可以促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移。Zhang等[33]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，miR-630靶向Krüppel樣因子6促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，進(jìn)一步轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明miR-630過(guò)表達(dá)刺激卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Resnick等[34]發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血清miRNA中，miR-21、miR-29a、miR-92、miR-93和miR-126水平顯著上調(diào)。通過(guò)卵巢癌中異常表達(dá)的miRNA基因，為上皮性卵巢癌提供一種新的治療方法。

miRNA在一定程度上發(fā)揮“抑癌基因”的作用，可以抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲。Xiang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞中miR-126-3p過(guò)度表達(dá)抑制了細(xì)胞的增殖、侵襲及酶的磷酸化，而神經(jīng)叢蛋白B2基因是miR-126-3p在卵巢癌細(xì)胞中的直接靶點(diǎn)。Cheng等[36]研究證實(shí)，miR-199a通過(guò)靶向CD44基因來(lái)抑制卵巢癌的發(fā)生和卵巢癌細(xì)胞的增殖。miRNA在卵巢癌細(xì)胞中具有相關(guān)作用靶點(diǎn)，miRNA亦可作為腫瘤抑制劑用于卵巢癌的潛在治療,成為新的治療策略。

miRNA可以通過(guò)不同的作用機(jī)制在上皮性卵巢癌的發(fā)病和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，可能成為上皮性卵巢癌早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的新型生物標(biāo)志物。Zhu等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與正常患者相比，卵巢癌患者miR-125b水平明顯升高，且Ⅰ、Ⅱ期及術(shù)后無(wú)殘留腫瘤的患者血清miR-125b水平顯著升高，并與無(wú)進(jìn)展生存率呈正相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141、miR-180a、miR-93、miR-429和miR-29b的過(guò)表達(dá)與卵巢癌縮短無(wú)病生存期有密切關(guān)系[38-39]。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在高分化卵巢癌患者中，低水平的miR-34c和miR-422b與較短的疾病特異性生存率相關(guān)[40]。臨床上將血清糖類抗原125的水平用于監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展及反應(yīng)卵巢癌患者的治療效果，但是，目前通過(guò)血清糖類抗原125進(jìn)行篩查，對(duì)于卵巢癌的早期檢測(cè)及預(yù)測(cè)其進(jìn)展尚存在一定的局限性?；趍iRNA這方面的發(fā)現(xiàn)，可以對(duì)卵巢癌進(jìn)行早期診斷，據(jù)此給予不同期別及術(shù)后卵巢癌患者及時(shí)恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療[37-40]。

此外，miRNA也參與卵巢癌化療耐藥的過(guò)程。Eoh等[41]研究發(fā)現(xiàn)，miR-630抑制劑可以降低卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲，增強(qiáng)化療敏感性，并可作用于細(xì)胞凋亡蛋白酶激活因子-1靶點(diǎn)，使化療耐藥的卵巢癌細(xì)胞重新對(duì)化療敏感。Sorrentino等[42]研究證實(shí)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療耐藥的腫瘤特征是卵巢癌細(xì)胞中miR-335和miR-130a的表達(dá)降低。卵巢癌是婦科疾病中最致命的惡性腫瘤，目前卵巢癌化療應(yīng)用的“金標(biāo)準(zhǔn)”紫杉醇聯(lián)合鉑類復(fù)發(fā)及耐藥率高，且由于卵巢癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥，導(dǎo)致卵巢癌的5年生存率僅為30%[43]。現(xiàn)可針對(duì)化療耐藥的卵巢癌使其重新對(duì)化療敏感，攻克耐藥性，創(chuàng)新治療策略。

3 miRNA與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥是一種良性的雌激素依賴性疾病，與盆腔疼痛和不孕有關(guān)，其特征是子宮內(nèi)膜組織異位分布，主要分布于盆腔腹膜和卵巢。目前對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥患者，除雌激素依賴性外，孕激素抵抗也是該疾病的新興特征。子宮內(nèi)膜異位癥是最常見的婦科疾病之一,盡管子宮內(nèi)膜異位癥的患病率很高，但由于發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和癥狀的多樣性，子宮內(nèi)膜異位癥的診斷往往被推遲。所以目前診斷性生物標(biāo)志物的開發(fā)對(duì)于盡早診斷和治療子宮內(nèi)膜異位癥至關(guān)重要。

miRNA表達(dá)失調(diào)與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生相關(guān)。Burney等[44]對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜miRNA表達(dá)譜的研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者異位的子宮內(nèi)膜中4種miRNA即miR-34c-5p、miR-9、miR-9*、miR-34b*與對(duì)照子宮內(nèi)膜相比明顯下調(diào)。Laudanski等[45]的研究證實(shí)，參與炎癥的調(diào)節(jié)因子miR-483-5p和miR-629-3p在子宮內(nèi)膜異位癥患者異位的子宮內(nèi)膜中表達(dá)下調(diào)，這些基因的失調(diào)可能導(dǎo)致子宮外子宮內(nèi)膜組織的過(guò)度生長(zhǎng)。Hsu等[46]發(fā)現(xiàn)，miR-199a-5p通過(guò)靶向子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞中的血管生成因子來(lái)抑制這些干細(xì)胞的增殖和血管生成。目前對(duì)于miRNA在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的研究及miRNA基因表達(dá)譜整合的研究，為這種神秘疾病的分子基礎(chǔ)提供了獨(dú)特的見識(shí)，并可能在受影響患者的月經(jīng)周期早期分泌階段調(diào)節(jié)其增殖表型，進(jìn)行早期診斷和治療。

4 miRNA與子宮平滑肌瘤

子宮平滑肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤。子宮平滑肌瘤通常不致命，但會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀，如嚴(yán)重子宮出血、盆腔疼痛、不孕、復(fù)發(fā)性妊娠丟失等。目前由于缺乏有效的治療，手術(shù)切除一直是這種良性腫瘤的主要治療手段。但手術(shù)治療并非首選，所以對(duì)于癥狀性子宮平滑肌瘤的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)分子生物標(biāo)志物的研究是必要的，針對(duì)發(fā)病機(jī)制，可以從根本上預(yù)防和治療子宮平滑肌瘤。

miRNA是包括肝臟、肺臟和心臟等許多疾病纖維化過(guò)程中新的調(diào)節(jié)因子，而近年來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn)miRNA與子宮平滑肌瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系。IsIam等[47]對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)在平滑肌瘤發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，子宮平滑肌瘤的特征為膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白和蛋白聚糖水平升高，誘導(dǎo)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程來(lái)改變平滑肌瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間的雙向信號(hào)傳導(dǎo)，而細(xì)胞外基質(zhì)積聚會(huì)受到miRNA(miR-29家族、miR-200c和miR-93/06b)的影響，在平滑肌瘤中存在升高水平的細(xì)胞外基質(zhì)和肌成纖維細(xì)胞支持這些腫瘤的纖維化特征。Marsh等[48]研究發(fā)現(xiàn),miR-21、miR-34a、miR-125b、miR-139和miR-323在子宮平滑肌瘤和正常子宮肌層中差異表達(dá)。此外，Marsh等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-29家族(miR-29a、miR-29b和miR-29c)在子宮平滑肌瘤患者中的表達(dá)顯著下調(diào)，增加主要纖維膠原蛋白的水平。回顧和總結(jié)這些miRNA和子宮平滑肌瘤之間的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，分析兩者的關(guān)系，可以更好地了解子宮平滑肌瘤的病因和發(fā)病機(jī)制，今后miRNA可能作為子宮平滑肌瘤的一種生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)，解決長(zhǎng)久以來(lái)難以攻克的難題。

5 miRNA與盆腔器官脫垂

盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse，POP)雖然不會(huì)危及生命，但往往會(huì)導(dǎo)致膀胱、腸道和盆腔癥狀，這些癥狀會(huì)對(duì)女性的日常活動(dòng)和生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。盡管年齡增長(zhǎng)、陰道分娩和肥胖都是POP的危險(xiǎn)因素，但這些因素并沒有完全解釋POP的發(fā)展。因此，鑒定涉及骨盆支持組織衰減的關(guān)鍵分子途徑對(duì)于制訂有效的POP預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。

膠原蛋白的平衡轉(zhuǎn)換對(duì)于維持骨盆支持結(jié)締組織的機(jī)械強(qiáng)度是必要的。同源框A11是控制子宮骶骨韌帶中膠原代謝和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并且缺乏同源框A11信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能有助于改變子宮骶骨韌帶的生化強(qiáng)度，導(dǎo)致POP。Jeon等[50]研究發(fā)現(xiàn)miR-30d和181a在POP患者中過(guò)表達(dá)，其表達(dá)與同源框A11 mRNA水平呈負(fù)相關(guān)。而絕經(jīng)后子宮脫垂的患病率增加，說(shuō)明低雌激素狀態(tài)可能與脫垂的病因有關(guān)[51]。He等[52]研究發(fā)現(xiàn)，miR-92和雌激素受體β1表達(dá)水平可用作評(píng)估POP嚴(yán)重程度的可靠診斷標(biāo)志物。此外，Shi等[53]研究發(fā)現(xiàn)，miR-221和miR-222在POP患者子宮骶韌帶組織中表達(dá)顯著增加，且可能與雌激素受體α減少有關(guān)?？偨Y(jié)這些通過(guò)多學(xué)科研究結(jié)合miRNA生物學(xué)，提示miRNA介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡與雌激素受體水平失調(diào)是盆腔臟器脫垂的重要發(fā)生機(jī)制，為修復(fù)結(jié)締組織和治療POP提供一種獨(dú)特的治療方法。

6 小 結(jié)

miRNA的表達(dá)失調(diào)參與了多種婦科疾病的發(fā)生和發(fā)展，如子宮內(nèi)膜異位癥、平滑肌瘤、POP及婦科惡性腫瘤。miRNA可能負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)對(duì)婦科疾病發(fā)展至關(guān)重要的特定細(xì)胞事件，例如細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、分化及耐藥等過(guò)程，進(jìn)而miRNA的表達(dá)失調(diào)會(huì)引起各種婦科病理過(guò)程。新的研究技術(shù)以及更新的生物信息學(xué)方法揭示miRNA在這些病理狀況中的作用的功能信息至關(guān)重要。未來(lái)miRNA不僅可能成為婦科相關(guān)疾病新的特異性標(biāo)志物，而且可以作為疾病靶向治療和療效監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物，對(duì)婦科疾病進(jìn)行更全面的預(yù)防和治療。