呂 威 虞容豪 謝秋幼

現(xiàn)代急危重癥救治技術(shù)的發(fā)展，使得更多重型腦損傷患者的生命得以挽救。但在度過(guò)早期昏迷階段(2～4周)后，仍有許多患者的意識(shí)在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)未恢復(fù)，從而導(dǎo)致處于慢性意識(shí)障礙(disorder of consciousness，DOCs)的患者數(shù)量不斷增加。據(jù)報(bào)道我國(guó)每年新增 DOCs患者超過(guò)10萬(wàn)例，年累計(jì)開支達(dá)300億～500億元人民幣，而且DOCs患者的療效不確切，預(yù)后難以判定，臨床處理十分困難[1]。腦機(jī)接口(brain-computer interface，BCI)作為一種新媒介，已經(jīng)越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，它能夠幫助重型顱腦損傷患者克服運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言功能障礙，實(shí)現(xiàn)與外部環(huán)境的交流。本文回顧了BCI在意識(shí)障礙中應(yīng)用的研究現(xiàn)狀，希望能挖掘BCI在DOCs領(lǐng)域中的應(yīng)用潛力進(jìn)而為臨床醫(yī)生解決臨床決策問(wèn)題。

一、腦機(jī)接口概述

腦機(jī)接口是一項(xiàng)不依賴于大腦常規(guī)信息輸出通路就可實(shí)現(xiàn)與外界環(huán)境交流的技術(shù)，通過(guò)該技術(shù)可在大腦與電子設(shè)備之間建立一種直接的聯(lián)系，將大腦活動(dòng)直接轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)命令，使人不依賴正常的骨骼肌肉系統(tǒng)就可直接控制外部設(shè)備[2]。BCI作為信號(hào)轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，主要通過(guò)采集大腦信號(hào)，對(duì)信號(hào)進(jìn)行特征提取，得到機(jī)體某一功能活動(dòng)最具代表性的特征向量，然后通過(guò)特征轉(zhuǎn)換算法將提取后的信號(hào)轉(zhuǎn)換為控制外界設(shè)備的命令[3]。

BCI所采用的信號(hào)源可以是功能性磁共振成像(functional magnetie resonance imaging，fMRI)、功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)、腦電圖(electroencephalography，EEG)等，但fMRI及fNIRS成本過(guò)高，實(shí)時(shí)性、便攜性、穩(wěn)定性差等特點(diǎn)限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用[2]。目前應(yīng)用最廣泛的仍是基于EEG的BCI系統(tǒng)，EEG相對(duì)來(lái)講便宜、設(shè)備簡(jiǎn)單、采集方便、對(duì)室內(nèi)環(huán)境要求低，不足之處是信號(hào)質(zhì)量差。一般來(lái)說(shuō)，基于EEG技術(shù)的BCI是通過(guò)利用腦電中的不同成分來(lái)實(shí)現(xiàn)的，例如事件相關(guān)電位P300、大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)感覺μ/β節(jié)律、穩(wěn)態(tài)視覺誘發(fā)電位、慢皮質(zhì)電位等不同的腦電信號(hào)。BCI獲取信號(hào)的方式分成侵入性和非侵入性兩類，侵入性BCI需要外科醫(yī)生通過(guò)外科手術(shù)將芯片置入大腦，存在侵入性損傷及機(jī)體異物排斥反應(yīng)，不易讓人接受，而非侵入性BCI僅需采集大腦皮質(zhì)的表面信號(hào)，無(wú)創(chuàng)、安全、便捷讓更多人所接受[4]。

信號(hào)處理是BCI的核心，將輸入信號(hào)轉(zhuǎn)化為控制信號(hào)，患者接受控制信號(hào)后得到反饋，檢測(cè)者根據(jù)反饋實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)腦信號(hào)。信號(hào)處理包括特征處理和特征轉(zhuǎn)換算法，特征轉(zhuǎn)換算法是通過(guò)線性或非線性轉(zhuǎn)換函數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，不同的BCI采用不同的特征轉(zhuǎn)換算法。顯示屏是BCI常用的輸出設(shè)備，例如在屏幕呈現(xiàn)的信息中讓受試者選擇某張圖片或數(shù)字或控制鼠標(biāo)的移動(dòng)等[5]。

根據(jù)既往BCI研究，BCI在臨床康復(fù)中主要包括兩個(gè)功能[4]:(1)輔助性BCI：旨在恢復(fù)喪失的功能，例如閉鎖綜合征的溝通功能和四肢癱瘓的運(yùn)動(dòng)功能，應(yīng)用于患者的日常生活中，提高生活質(zhì)量。(2)康復(fù)性BCI：BCI訓(xùn)練過(guò)程中實(shí)時(shí)反饋信息給患者，激活其大腦神經(jīng)可塑性，提高康復(fù)療效。

二、腦機(jī)接口在意識(shí)障礙中的應(yīng)用

慢性意識(shí)障礙包括植物狀態(tài)(vegetative state，VS)或無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)、微意識(shí)狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)、脫離微意識(shí)狀態(tài)(emergency minimally conscious state，EMCS)等[6]。對(duì)于意識(shí)水平的評(píng)估，國(guó)際通用的“金標(biāo)準(zhǔn)”是行為學(xué)量表評(píng)分，尤其是修訂版昏迷恢復(fù)量表。但事實(shí)上，意識(shí)障礙患者經(jīng)常伴隨運(yùn)動(dòng)功能障礙，因此亟需不依賴運(yùn)動(dòng)通道(外周神經(jīng)或肌肉組織)的臨床輔助工具，協(xié)助臨床醫(yī)生檢測(cè)意識(shí)征象。BCI則直接記錄大腦活動(dòng)而不需要任何行為反映，將更有利于BCI在臨床上的應(yīng)用。BCI技術(shù)可應(yīng)用于慢性意識(shí)障礙患者(尤其VS/UWS、MCS)的診斷、預(yù)后評(píng)估、交流及康復(fù)治療。

1.腦機(jī)接口在意識(shí)障礙診斷與評(píng)定中的應(yīng)用:慢性意識(shí)障礙的診斷與評(píng)定主要利用基于行為學(xué)觀察的修訂版昏迷恢復(fù)量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)，通過(guò)更細(xì)微的臨床行為變化如疼痛定位、視覺追蹤等確定患者脫離VS進(jìn)入MCS[7]。然而由于受到評(píng)定者主觀因素和臨床諸多干擾因素影響，如患者并發(fā)癥出現(xiàn)、注意維持困難、認(rèn)知損害、鎮(zhèn)靜藥物使用等，以致臨床醫(yī)生做出診斷時(shí)仍有較高的誤診率，有文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)40%，很多MCS患者被誤診為VS/UWS，低估了DOCs患者的意識(shí)水平[6]。在意識(shí)障礙背景下，BCI首要目標(biāo)是篩選出大腦信號(hào)中與遵囑反應(yīng)相關(guān)的特定成分，作為意識(shí)存在的證據(jù)。遵囑反應(yīng)的出現(xiàn)預(yù)示著從VS/UWS蘇醒或者是恢復(fù)為MCS，功能性交流的出現(xiàn)則意味著脫離MCS[7]。同樣遵囑反應(yīng)和功能性交流也可用來(lái)區(qū)分VS/UWS和閉鎖綜合征(locked-in syndrome，LIS)患者。趙磊[8]通過(guò)分析15 例 DOCs 患者在喚名刺激下BCI 采集的腦電信號(hào)復(fù)雜度，發(fā)現(xiàn)12 例患者的腦電復(fù)雜度在刺激前后出現(xiàn)了較為明顯的變化。Pan等[9]提出一種基于聽覺P300 及VEP的視聽覺混合型BCI，通過(guò)對(duì)12例受試者(4例健康者,7 例DOCs 患者,1 例LIS 患者)同時(shí)展示自己的照片與陌生人的照片,并要求受試者按照指令選擇相應(yīng)的照片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4例健康者、1例VS患者、1例MCS患者及1例LIS患者能夠檢測(cè)到命令追蹤，認(rèn)為BCI系統(tǒng)可作為一種支持性的床邊工具檢測(cè)DOCs患者的意識(shí)。Xiao等[10]通過(guò)對(duì)15例DOCs患者進(jìn)行視覺定位的BCI評(píng)估，發(fā)現(xiàn)BCI可克服CRS-R量表的不足，作為CRS-R的輔助性行為評(píng)估工具用于意識(shí)水平的檢測(cè)，更好地區(qū)分VS與MCS。Owen等[11]通過(guò)運(yùn)動(dòng)想象的范式率先研究BCI系統(tǒng)檢測(cè)遵囑反應(yīng)的可能性，研究結(jié)果表明1例VS/UWS患者在fMRI試驗(yàn)中能夠遵囑做出運(yùn)動(dòng)想象(打網(wǎng)球、在房間行走)。Cruse等[12]利用基于EEG的BCI采集16例VS/UWS患者的腦電信號(hào)，發(fā)現(xiàn)3例VS患者可以重復(fù)且可靠地遵循指令(如想象握住右手和想象運(yùn)動(dòng)其手指或腳趾)。綜合以上研究，BCI 可以作為意識(shí)評(píng)估方法的一種補(bǔ)充，可彌補(bǔ)目前臨床上僅限于行為量表評(píng)估意識(shí)的不足。

2.腦機(jī)接口在意識(shí)障礙預(yù)后判斷中的應(yīng)用：預(yù)后判斷是臨床醫(yī)生面對(duì)患者家屬最需回答的問(wèn)題。既往研究表明患者年齡、陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮出現(xiàn)、植物狀態(tài)持續(xù)時(shí)間、體感誘發(fā)電位N20存在與否、CRS-R評(píng)分等與預(yù)后密切相關(guān)[13]。隨著新的神經(jīng)電生理檢測(cè)手段的出現(xiàn)，BCI對(duì)于意識(shí)的判斷有較高的價(jià)值，是否可以作為更加理想的預(yù)后指標(biāo)，值得探討。林清[14]通過(guò)檢測(cè)23例DOCs患者的BCI在線準(zhǔn)確率，并將其與預(yù)后GOS評(píng)分進(jìn)行多因素回歸分析，研究發(fā)現(xiàn)BCI對(duì)DOCs患者預(yù)后結(jié)局預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為84%，表明BCI的在線準(zhǔn)確率能夠較好地評(píng)估患者的預(yù)后。何艷斌等[15]通過(guò)行為量表聯(lián)合電生理檢查對(duì)49例DOCs患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，研究發(fā)現(xiàn)BCI在線準(zhǔn)確率與患者預(yù)后相關(guān)性最強(qiáng)，而且EEG、體感誘發(fā)電位、CRS-R評(píng)分、BCI在線準(zhǔn)確率4種方法聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確率更高。有研究表明事件相關(guān)電位P300存在可作為預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，Schnakers等[16]提出采用聽覺P300的方法檢測(cè)遵囑反應(yīng)，所采用的范式是讓22例DOCs(8例VS/UWS，14例MCS)患者在一系列隨機(jī)出現(xiàn)的名字序列中計(jì)數(shù)目標(biāo)名字出現(xiàn)的次數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5例MCS患者在主動(dòng)計(jì)數(shù)自己名字出現(xiàn)次數(shù)時(shí)，顯示出了比被動(dòng)地聽名字時(shí)更為顯著的P300響應(yīng)，而8例VS患者沒有對(duì)主動(dòng)性任務(wù)產(chǎn)生任何反應(yīng)，從而認(rèn)為P300響應(yīng)越顯著，預(yù)后相對(duì)較好。但目前將BCI應(yīng)用于DOC預(yù)后判斷仍處于起步階段，未來(lái)仍需要多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討B(tài)CI的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

3.腦機(jī)接口在意識(shí)障礙患者交流中的應(yīng)用：基于EEG技術(shù)的BCI在正常受試者、肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者中已經(jīng)初步驗(yàn)證了交流的有效性[17]。一項(xiàng)在6例ALS患者中的研究顯示，基于P300的BCI可為5例患者建立有效交流，其中4例患者后來(lái)還利用該系統(tǒng)拼寫單詞，證明了其功能上的可交流性[18]。在DOCs患者中，Li等[19]對(duì)6例VS患者、3例MCS患者、2例EMCS患者進(jìn)行基于P300和VEP的混合BCI測(cè)試，發(fā)現(xiàn)5例DOCs患者能夠進(jìn)行數(shù)字處理、計(jì)算和命令跟蹤，表明借助BCI技術(shù)可在DOCs患者身上進(jìn)行認(rèn)知交流檢測(cè)。Wang等[20]對(duì) 7 例DOCs患者進(jìn)行視聽覺聯(lián)合刺激,讓患者按照指令選擇相應(yīng)的數(shù)字,通過(guò)分析腦電發(fā)現(xiàn)其中 5 例患者可以按照指令選擇相應(yīng)的數(shù)字。Byrne等[21]報(bào)道了1例VS患者在BCI系統(tǒng)協(xié)助下，能夠正確回答出關(guān)于其家人名字的5個(gè)簡(jiǎn)單問(wèn)題。然而Lule等[22]對(duì)18例DOCs患者進(jìn)行基于聽覺P300的BCI測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1例LIS患者取得60%準(zhǔn)確率，另1例LIS患者僅取得20%的準(zhǔn)確率，提示該實(shí)驗(yàn)范式不能用于BCI交流功能。在DOCs患者中應(yīng)用BCI進(jìn)行溝通交流僅僅是初步嘗試，距真正能夠應(yīng)用于臨床仍有較遠(yuǎn)距離。但這種輔助性的交流技術(shù)研發(fā)，對(duì)于慢性DOCs患者未來(lái)生存質(zhì)量的改善有很大的意義。

4.腦機(jī)接口在意識(shí)障礙患者康復(fù)治療中的應(yīng)用：VS/UWS本質(zhì)上是大腦各功能區(qū)的聯(lián)系喪失，殘存的腦功能區(qū)之間缺乏有效的連接或整合來(lái)支撐有效的意識(shí)，基于此理論相信意識(shí)的恢復(fù)一定程度上依賴中樞神經(jīng)系統(tǒng)重塑。中樞神經(jīng)能通過(guò)獎(jiǎng)勵(lì)、懲罰等信息反饋得到加強(qiáng)，BCI利用患者中樞神經(jīng)信息輸出控制外周成分，將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)形成“閉合環(huán)路”，從而促進(jìn)大腦功能重塑。有研究表明依托BCI反饋信息對(duì)大腦進(jìn)行干預(yù)，可激活大腦神經(jīng)可塑性，促進(jìn)皮質(zhì)重塑，改善神經(jīng)功能。劉小燮等[23]對(duì)1例腦卒中患者進(jìn)行基于運(yùn)動(dòng)想象的BCI-FES 訓(xùn)練，結(jié)果該患者大腦可塑性表現(xiàn)為病灶同側(cè)大腦代償功能逐漸恢復(fù)，對(duì)側(cè)大腦泛化激活減少。陳樹耿等[24]對(duì)6例腦卒中患者進(jìn)行基于運(yùn)動(dòng)想象的閉環(huán)式BCI康復(fù)訓(xùn)練，研究發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練可促進(jìn)大腦相應(yīng)腦區(qū)的激活。Caria等[25]利用基于運(yùn)動(dòng)想象的fMRI-BCI同樣證實(shí)了BCI一定程度上具有促進(jìn)神經(jīng)皮質(zhì)重塑的作用。然而以上研究主要應(yīng)用于腦卒中后運(yùn)動(dòng)障礙的患者，對(duì)于目標(biāo)人群的選擇有局限性，需要患者維持足夠注意力及認(rèn)知功能才能配合完成運(yùn)動(dòng)想象的任務(wù)。對(duì)于DOCs患者這類特殊人群，尚未研發(fā)出適合他們范式的BCI康復(fù)系統(tǒng)，由于大腦損傷后康復(fù)機(jī)制復(fù)雜，通過(guò)多模態(tài)BCI的訓(xùn)練后能否促進(jìn)神經(jīng)重塑更快恢復(fù)患者的意識(shí)，亟待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

三、腦機(jī)接口在意識(shí)障礙患者中的應(yīng)用挑戰(zhàn)

雖然目前較多研究表明BCI已經(jīng)成功應(yīng)用于DOCs患者，但目前的BCI中較高的假陰性率不容忽視。慢性意識(shí)障礙患者經(jīng)常出現(xiàn)覺醒波動(dòng)、疲勞和注意維持困難等，特別是MCS患者，因此應(yīng)用BCI系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，實(shí)驗(yàn)范式的復(fù)雜性(刺激、指令)、持續(xù)時(shí)間以及檢測(cè)結(jié)果的重復(fù)性是需要考慮的重要因素。對(duì)于交流功能而言，BCI評(píng)估應(yīng)該采用更簡(jiǎn)單易懂的問(wèn)題，嚴(yán)重腦損傷的患者要給出“是”或“否”問(wèn)題的正確答案十分艱難。另外腦損傷常常造成患者感官功能障礙，如皮質(zhì)性耳聾、失明、眼動(dòng)障礙等，大部分DOCs患者無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間集中注意力，將會(huì)對(duì)BCI分類結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響，因此在研發(fā)BCI系統(tǒng)時(shí)需要考慮更多的范式去適應(yīng)各種感官缺陷和減少假陰性結(jié)果的數(shù)量。設(shè)計(jì)合理的實(shí)驗(yàn)范式尤為重要，而成功的實(shí)驗(yàn)范式完全依賴于患者想要完成任務(wù)的意愿，在失去動(dòng)機(jī)或無(wú)動(dòng)性緘默癥的情況下，意愿也相應(yīng)降低，所以必須謹(jǐn)慎考慮到以上因素，然而目前技術(shù)上暫時(shí)無(wú)法區(qū)分DOCs患者是缺乏動(dòng)機(jī)完成任務(wù)還是根本無(wú)意識(shí)。此外，面對(duì)BCI的結(jié)果，即使是陰性的結(jié)果也應(yīng)該謹(jǐn)慎解析，隱性意識(shí)的患者未被檢測(cè)到的可能性在不同實(shí)驗(yàn)范式中存在顯著差異，陰性結(jié)果并不代表患者真正沒有意識(shí)，同時(shí)陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果也不應(yīng)被視為意識(shí)存在的明確證據(jù)，而應(yīng)該被當(dāng)作討論臨床發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)[5]。目前BCI應(yīng)用于DOCs的研究是一個(gè)很有前景的方向，但問(wèn)題還很多，未來(lái)仍需要更深入的研究解決當(dāng)前的問(wèn)題。

四、展 望

既往多個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)BCI技術(shù)可用于DOCs患者的意識(shí)檢測(cè)和評(píng)定，并且為他們建立特殊的信息交流渠道，從而實(shí)現(xiàn)大腦與外界環(huán)境的信息交互。BCI作為一種新興媒介，將為康復(fù)醫(yī)學(xué)帶來(lái)新的進(jìn)步，尤其在意識(shí)障礙領(lǐng)域，BCI的應(yīng)用將突破傳統(tǒng)行為學(xué)量表檢測(cè)手段的困境，使檢測(cè)結(jié)果更精準(zhǔn)，降低誤診率。BCI的交互作用還可以對(duì)患者受損的中樞神經(jīng)形成反饋，促進(jìn)大腦的重塑和代償，提高康復(fù)效果，相信未來(lái)將為DOCs患者促醒及康復(fù)治療提供新手段。當(dāng)今時(shí)代隨著VR技術(shù)的興起，VR技術(shù)的應(yīng)用或許讓患者在更逼真的環(huán)境中產(chǎn)生更穩(wěn)定準(zhǔn)確的EEG信號(hào)，從而提高BCI的性能，這也許是未來(lái)發(fā)展的方向。但目前這些研究均存在樣本量不足以及假陰性率高的問(wèn)題，未來(lái)仍需要開展多中心、大樣本、隨機(jī)、對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步探討B(tài)CI的臨床應(yīng)用價(jià)值，克服限制BCI在DOCs中應(yīng)用的挑戰(zhàn)，從而為DOCs診斷與治療提供更為可靠的工具。隨著醫(yī)學(xué)與工科的不斷發(fā)展和融合，人工智能的崛起，在多學(xué)科人才(工程師、臨床醫(yī)生、康復(fù)治療師)協(xié)同工作下，相信未來(lái)BCI技術(shù)將向更高科學(xué)層次和更深技術(shù)內(nèi)容的境界發(fā)展，并為更多DOCs患者帶來(lái)新的希望。