楊伊蘭 龍 笑

淋巴水腫是指由于淋巴系統(tǒng)的損傷或功能障礙而導(dǎo)致的組織中細(xì)胞外液的積聚。其包括進(jìn)行性腫脹、慢性組織炎癥和組織纖維化等一系列病理改變。除腫脹、疼痛等不適之外，淋巴水腫會(huì)導(dǎo)致肢體運(yùn)動(dòng)功能下降，復(fù)發(fā)性軟組織感染，如蜂窩組織炎或丹毒。淋巴水腫分為原發(fā)性和繼發(fā)性淋巴水腫。原發(fā)性淋巴水腫是先天性淋巴系統(tǒng)發(fā)育不良所致。而繼發(fā)性淋巴水腫常發(fā)生于淋巴結(jié)清掃及放射治療后，其中最常見(jiàn)的病因包括乳腺癌及各類(lèi)婦科腫瘤。約20%～30%接受腋窩淋巴清掃術(shù)的患者會(huì)發(fā)生淋巴水腫；而每6例實(shí)體瘤患者中就有1例在術(shù)后罹患淋巴水腫[1]。

淋巴水腫的治療目標(biāo)為延緩疾病進(jìn)展、減少患肢腫脹以及恢復(fù)淋巴回流功能。治療總體上可分為保守的非手術(shù)治療和手術(shù)治療。保守治療可用于癥狀輕微的早期淋巴水腫，然而復(fù)發(fā)率通常較高，需要患者長(zhǎng)期的依從性[2]。目前淋巴水腫有多種手術(shù)治療方法，包括切除手術(shù)、淋巴靜脈吻合術(shù)、淋巴管移植術(shù)、和淋巴結(jié)皮瓣轉(zhuǎn)移[3～7]。有許多文獻(xiàn)報(bào)道了淋巴靜脈吻合術(shù)治療對(duì)淋巴水腫的有效性，但在某些患者中，由于其淋巴水腫功能已經(jīng)嚴(yán)重受損，淋巴管吻合術(shù)并無(wú)法成功緩解患者的癥狀。當(dāng)淋巴水腫進(jìn)展到晚期，最有效的外科治療仍是減少病變肢體容量的手術(shù)[8]。

一、保守治療

淋巴水腫的非手術(shù)治療包含手法淋巴引流、穿戴彈力繃帶、理療及激光治療。手法淋巴引流指的是在腫脹的肢體上用手來(lái)按摩、給予壓力，將多余的組織液排到血循環(huán)[2]。引流的方向從肢體的近端開(kāi)始逐漸緩慢、有力地向遠(yuǎn)端進(jìn)行按壓[9]。Zimmermann 等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)由67例乳腺癌患者組成的研究，其中33例患者在術(shù)后2天給予手法淋巴引流，而另外的34例患者作為對(duì)照組。術(shù)后6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，33例接受手法引流的患者上臂臂圍無(wú)顯著增加，而34例未接受手法引流的患者的上臂臂圍有顯著增加，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究顯示了手法引流的有效性，這種方法應(yīng)當(dāng)作為外科手術(shù)造成的繼發(fā)性淋巴水腫的預(yù)防措施。

彈力繃帶療法指的是在患肢上穿戴一種醫(yī)用彈力繃帶，給予皮膚施加恒定的壓力，這種方法常被作為治療淋巴水腫的輔助手法。優(yōu)點(diǎn)包括減輕重力的作用、抑制液體滲透到組織間隙以及促進(jìn)淋巴液回流[11]。彈力繃帶的治療指征就是預(yù)防淋巴水腫的發(fā)生以及延緩淋巴水腫的進(jìn)展，因此建議患者每天都需穿戴彈力繃帶。

綜合性消腫理療主要是由個(gè)體化的皮膚護(hù)理避免感染、手法淋巴引流、醫(yī)用彈力繃帶以及鍛煉患肢4個(gè)部分組成。這種綜合保守治療淋巴水腫能有效地減少局部組織積液，并促進(jìn)淋巴回流。普遍認(rèn)為綜合性理療適用于各期淋巴水腫，并且可以和其他治療相結(jié)合。非手術(shù)的綜合性理療唯一的禁忌證就是當(dāng)患肢繼發(fā)急性感染、深靜脈血栓形成、癌癥等，以免手法引流將感染源、栓子及癌細(xì)胞沿淋巴管擴(kuò)散至全身。

低強(qiáng)度激光治療可刺激新的淋巴管生成，增加淋巴回流，減少皮下纖維化，從而改善淋巴水腫[12]。許多隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道提示低強(qiáng)度激光治療可減少患肢的體積以及降低患者主觀疼痛的評(píng)分[13]。Baxter等[14]應(yīng)用低強(qiáng)度激光治療17例乳腺癌術(shù)后繼發(fā)淋巴水腫的患者，6周療程后(激光波長(zhǎng)為980nm/810nm)，患者本人體感評(píng)分均改善。另外一項(xiàng)由Ridner等[15]帶領(lǐng)的隨機(jī)臨床研究顯示，46例乳腺癌術(shù)后繼發(fā)淋巴水腫的患者在接受低強(qiáng)度激光治療后，其患肢的臂圍及患者本人疼痛評(píng)分均顯著改善。

二、淋巴水腫手術(shù)治療

目前外科手術(shù)治療的目的是重建淋巴回流以及減輕淋巴液的堆積。重建淋巴管的手術(shù)包括淋巴管-靜脈吻合、自體淋巴管/靜脈血管移植、淋巴結(jié)移植和干細(xì)胞移植。減輕淋巴液的積聚包括腫塊切除合并皮瓣移植、吸脂等。淋巴管-靜脈吻合適合分期為Ⅰ期和Ⅱ期淋巴水腫的患者，淋巴結(jié)移植適合Ⅱ期和Ⅱ期以上患者，腫塊切除手術(shù)合并皮瓣移植(Charles 方法)適用于Ⅳ期淋巴水腫的患者[16]。

淋巴管-靜脈吻合術(shù)是一種顯微外科手術(shù)，將淋巴管和靜脈端端吻合或端側(cè)吻合來(lái)建立淋巴液直接進(jìn)入靜脈系統(tǒng)的一種直觀的操作[17]。在早期淋巴水腫時(shí)采取這種手術(shù)方式來(lái)建立淋巴管-靜脈吻合系統(tǒng)，較晚期淋巴水腫效果更好。Scaglioni等[4]用淋巴管-靜脈吻合術(shù)治療1例重度下肢及陰囊淋巴水腫患者，患者術(shù)后3周訴患肢壓力感覺(jué)較前明顯下降。同時(shí)，Yamamoto等[18]將1例62歲乳腺癌術(shù)后繼發(fā)淋巴水腫18年的患者的深淋巴管和靜脈吻合后，術(shù)后1年患者的肢體腫脹及淋巴水腫均明顯改善。淋巴管-靜脈吻合可以提供良好的遠(yuǎn)期效果，當(dāng)淺表淋巴管受?chē)?yán)重破壞時(shí)，深淋巴管-靜脈吻合也可以作為選擇。

自體淋巴管/靜脈血管移植術(shù)需要兩個(gè)步驟完成，首先要從供區(qū)獲取健康的淋巴管/靜脈血管然后再移植到患側(cè)。由于健康的淋巴管/靜脈血管供體數(shù)量有限、對(duì)顯微外科手術(shù)技術(shù)的極高要求、并且還有可能發(fā)生供區(qū)出現(xiàn)淋巴液阻滯等，這項(xiàng)技術(shù)仍有待觀察。然而就在2015年，Weiss等[7]研究19例淋巴水腫患者，并在這19例患者身上移植自體淋巴管，淋巴管顯像在術(shù)后48.6個(gè)月后顯示患者供區(qū)的淋巴回流并無(wú)障礙，供區(qū)較術(shù)前顯像對(duì)比也無(wú)明顯改變。除了評(píng)估供區(qū)的改變，Weiss等[19]也相繼研究177例上肢淋巴水腫患者，并均給予他們自體淋巴管移植術(shù)，隨訪最多到術(shù)后8年后的結(jié)論提示上肢顯微鏡下自體淋巴管移植術(shù)能有效地、持續(xù)性地改善患肢淋巴回流。帶有瓣膜的靜脈血管移植到有嚴(yán)重梗阻的淋巴管處，可獲得良好的治療效果。靜脈血管的獲取相較淋巴管容易，并且靜脈的功能相似于淋巴管，這意味著靜脈血管也是一個(gè)不錯(cuò)的供體選擇。

淋巴結(jié)移植術(shù)也是一種常見(jiàn)的淋巴水腫手術(shù)治療。這項(xiàng)技術(shù)可從健康的供區(qū)，例如腹股溝區(qū)、頦下、鎖骨上和腹腔網(wǎng)膜獲取淋巴結(jié)并移植到淋巴水腫肢體[20,21]。每個(gè)供區(qū)都有自身的解剖學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)。例如，腹股溝區(qū)提供了隱秘的手術(shù)瘢痕，而且腹股溝區(qū)自身?yè)碛胸S富的淋巴引流系統(tǒng)，但也是最容易發(fā)生供區(qū)淋巴水腫的部位。盡管頦下和鎖骨上區(qū)發(fā)生供區(qū)淋巴水腫的概率小，但這兩個(gè)部位在不損傷周?chē)窠?jīng)的情況下很難解剖[22]。目前仍不確定移植的淋巴結(jié)是否像海綿一樣吸收淋巴液或者產(chǎn)生淋巴管生成[23]。不管如何，為了更好地緩解臨床癥狀，保留淋巴結(jié)的血供應(yīng)該是外科醫(yī)生的注意事項(xiàng)。因此Silva等[22]建議將健康的淋巴結(jié)合并血管蒂一同采取，并和受區(qū)的動(dòng)脈及靜脈吻合在一起，以確保血供豐富。Saaristo等[24]從2008～2010年在9例患者當(dāng)中進(jìn)行淋巴結(jié)移植術(shù)聯(lián)合自體乳房重建術(shù)，結(jié)果證實(shí)3例患者無(wú)需穿戴彈力繃帶，5例患者淋巴回流有改善，7例患者的上肢臂圍減小。最重要的是，他們發(fā)現(xiàn)人類(lèi)的淋巴結(jié)能表達(dá)高水的內(nèi)源性淋巴管生長(zhǎng)因子；因此移植的淋巴結(jié)和內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)能誘導(dǎo)受區(qū)淋巴網(wǎng)絡(luò)的再生。

清除過(guò)多組織和淋巴液的堆積可通過(guò)組織切除及皮瓣移植術(shù)對(duì)四肢肥大或嚴(yán)重皮膚纖維化或保守治療無(wú)效的患者最有效的手術(shù)方式。該方法仍是治療嚴(yán)重Ⅲ期淋巴水腫最有效的方法。在1912年Sir Richard Henry Havelock Charles首次描述了此‘Charles Procedure’來(lái)治療陰囊象皮腫[4]。經(jīng)過(guò)多年的演變，Charles手術(shù)方式陸陸續(xù)續(xù)出現(xiàn)許多改善，這些改良的手術(shù)明顯的改善了患肢的皮膚清潔衛(wèi)生、降低了患肢發(fā)生蜂窩性組織炎及敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)，使患者術(shù)后患肢穿戴醫(yī)用性彈力繃帶更加方便。Scaglioni等[4]切除了1例患者4.9kg的陰囊組織3周后，患者自訴生活質(zhì)量顯著改善，陰莖可勃起；6個(gè)月后的隨訪展示了良好的功能及美觀效果。重度淋巴水腫(Ⅲ期)接受改良式Charles手術(shù)后需持續(xù)已彈力繃帶加壓治療以確保長(zhǎng)久的效果及延長(zhǎng)術(shù)后淋巴水腫的復(fù)發(fā)。

脂肪抽吸術(shù)是安全且快速恢復(fù)的手術(shù)，對(duì)下肢淋巴水腫的治療作用已被證實(shí)應(yīng)用也是被證實(shí)的，但是術(shù)后需進(jìn)行長(zhǎng)期加壓維持治療效果[25]。Greene等[26]利用脂肪抽吸術(shù)治療了15例繼發(fā)性淋巴水腫患者，結(jié)果顯示肢體容積平均減少73%，隨訪3.1年后患者自述生活質(zhì)量明顯的改善。對(duì)于嚴(yán)重、重度淋巴水腫患者的治療而言，許多研究報(bào)道均將脂肪抽吸術(shù)與終身穿戴彈力繃帶兩種治療方法相結(jié)合，結(jié)果表示對(duì)這類(lèi)患者的患肢體積明顯且穩(wěn)固地減少。

三、未來(lái)組織工程的展望

盡管多數(shù)研究顯示手術(shù)治療淋巴水腫可減少大多數(shù)患肢30%～50%的體積，但是復(fù)發(fā)率仍相對(duì)較高[27]。傳統(tǒng)的外科手術(shù)已經(jīng)證明目前僅能改善15%～60%的早期淋巴水腫的積液，因此，除了使用自身淋巴管或自身靜脈血管當(dāng)供體之外，還需要找到理想的淋巴管重建方案。與此同時(shí)，目前改善淋巴回流的最新治療方法就是開(kāi)拓新的技術(shù)：醫(yī)學(xué)組織工程淋巴管移植物。這項(xiàng)工程必須生產(chǎn)出一個(gè)能符合人體自身淋巴管的結(jié)構(gòu)、功能、機(jī)械性能及細(xì)胞組織的淋巴管移植物。

人體的淋巴管結(jié)構(gòu)是由平滑肌細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞所構(gòu)成的。平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生淋巴管的外收縮性，淋巴內(nèi)皮細(xì)胞在管腔內(nèi)排列成連續(xù)的基膜。一項(xiàng)具體的研究表示，結(jié)合納米復(fù)合聚合物多面體低聚倍半硅氧烷改性聚(碳酸鹽脲醛)(POSS-PCU)和人類(lèi)表皮淋巴內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)開(kāi)發(fā)組織工程淋巴管移植物是具有可行性[27]。獨(dú)特的納米材料具有良好的生物相容性、耐久性、熱力學(xué)穩(wěn)定性、抗血栓形成能力和內(nèi)皮化能力，是傳統(tǒng)材料在制作淋巴管結(jié)構(gòu)時(shí)不能提供的特性。這個(gè)實(shí)驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的細(xì)胞會(huì)黏附以及在POSS-PCU上生長(zhǎng)，形成導(dǎo)管[27]。這一發(fā)現(xiàn)無(wú)疑的在利用納米材料進(jìn)行組織工程淋巴管移植物的發(fā)明道路上開(kāi)了一扇門(mén)。

單獨(dú)擁有淋巴管的結(jié)構(gòu)不足以維持淋巴管移植物的功能，因此在整個(gè)組織工程中納入淋巴管的功能是極其重要的。淋巴管系統(tǒng)的主要功能是運(yùn)輸免疫細(xì)胞、脂質(zhì)、炎性因子、蛋白質(zhì)和淋巴液。單向運(yùn)輸通過(guò)淋巴管的頻繁收縮進(jìn)行傳播和協(xié)調(diào)，而淋巴液的回流是由多個(gè)淋巴管串聯(lián)工作而產(chǎn)生的，以推動(dòng)液體向一個(gè)方向流動(dòng)而不產(chǎn)生任何回流。研究表明，淋巴上皮細(xì)胞根據(jù)淋巴液流動(dòng)的方向重新組織。這說(shuō)明為了維持組織工程淋巴管移植物的功能，研究者應(yīng)該使其對(duì)機(jī)械刺激和環(huán)境刺激能有所反應(yīng)[28]。組織工程淋巴管移植物需要能在自然生物、物理環(huán)境的條件下反應(yīng)，才能有效地在患者的身體里應(yīng)對(duì)疾病的生理變化。

理想化的組織工程淋巴管移植物應(yīng)該和人體自身的淋巴管在運(yùn)動(dòng)上相同步。它應(yīng)當(dāng)具有良好的強(qiáng)度和靈活性、良好的水力傳導(dǎo)性、扭結(jié)阻力以及良好的縫合保留性，以確保牢固持久的吻合[28]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)淋巴液的量并不取決于淋巴上皮細(xì)胞的數(shù)量[29]。淋巴上皮細(xì)胞數(shù)量的增加并不增加被轉(zhuǎn)運(yùn)的液體的總量；通暢的淋巴引流取決于淋巴管的強(qiáng)度、形態(tài)和局部組織的支持[27]。與其他血管系統(tǒng)的研究比較，淋巴管的彈性、拉伸應(yīng)力、疾病的應(yīng)變能力和強(qiáng)度的研究還不夠充足。

組織工程淋巴管移植物的成功與否取決于細(xì)胞水平。最關(guān)鍵的部分是淋巴上皮細(xì)胞是否具有功能。目前淋巴上皮細(xì)胞可從多種來(lái)源萃取，例如真皮層、腸、淋巴結(jié)、胸腺中的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、脾臟、扁桃體和髂窩淋巴管[30]。研究者在制造組織工程淋巴管移植物所面臨最主要的挑戰(zhàn)就是復(fù)制細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其組織的形態(tài)，因?yàn)槌醮?xì)胞的生長(zhǎng)潛力有限。因此，為了使細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間維持增殖，研究者已經(jīng)用反轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞。然而，這些實(shí)驗(yàn)研究需要進(jìn)一步的臨床探索以觀察其長(zhǎng)期有效性。

組織工程淋巴管移植物是一項(xiàng)新的技術(shù)研發(fā)，成功的移植物需要在結(jié)構(gòu)上、功能上、力學(xué)上和細(xì)胞組織上能與人體自身的淋巴管契合，同時(shí)需要具備著持久性、無(wú)毒性、抗扭結(jié)性、人體相容性、易于消毒、易于縫合以及具有足夠的強(qiáng)度等的特性來(lái)和人體淋巴管匹配。此外，組織工程淋巴管移植物必須能時(shí)刻與機(jī)體釋放出來(lái)的信號(hào)相互作用，從而引導(dǎo)淋巴液從身體的遠(yuǎn)端向近端回流，更好地改善淋巴的網(wǎng)絡(luò)流動(dòng)。組織工程淋巴管的研究將對(duì)于降低淋巴水腫的發(fā)生率，提高更多患者的生活質(zhì)量有重要的意義。

綜上所述，淋巴水腫患者轉(zhuǎn)歸不同，除現(xiàn)有的治療方案，例如改變生活方式、加強(qiáng)患肢運(yùn)動(dòng)以促進(jìn)淋巴回流、穿戴彈力繃帶加以穩(wěn)定病情、或者行手術(shù)干預(yù)等，還需要結(jié)合多種治療方法來(lái)取得更好地個(gè)體化治療。目前淋巴水腫仍然是臨床上治療的難題，保守治療和手術(shù)治療的目的都是減少患肢的臂圍、改善皮膚纖維化、預(yù)防或消除感染等。標(biāo)準(zhǔn)化的臨床診斷及個(gè)體化治療方案的選擇，有助于改善疾病的預(yù)后。此外，未來(lái)的組織工程技術(shù)也值得進(jìn)一步探索。