時(shí)會(huì)貞，王樹(shù)葉

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究生院，哈爾濱150001； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱150001)

B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病(B-cell chronic lymphoproliferative diseases，B-CLPDs)是一組累及外周血、骨髓及淋巴組織的成熟B細(xì)胞克隆增殖性疾病。B-CLPDs主要包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)、濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma，LPL)/華氏巨球蛋白血癥(waldenstr?m macroglobulinemia，WM)等[1]。B-CLPDs好發(fā)于中老年人，是一組惰性非霍奇金淋巴瘤，具有向侵襲性亞型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，治療后可緩解，但難以治愈。一線化療后可以很快復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者往往需要新藥治療。近年隨著研究的不斷深入，新藥層出不窮，如布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)抑制劑依魯替尼、Bcl-2抑制劑Venetoclax等已在復(fù)發(fā)/難治性惡性淋巴瘤中顯示出良好的效果，并具有可接受的不良反應(yīng)；另外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)單抗和嵌合抗原受體-T(chimeric antigen receptor-T，CAR-T)細(xì)胞療法等的出現(xiàn)，使B-CLPDs的治療從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化學(xué)治療轉(zhuǎn)向新型的小分子抑制劑靶向治療，給B-CLPDs患者帶來(lái)了新希望?，F(xiàn)就常見(jiàn)B-CLPDs的治療進(jìn)展予以綜述。

1 CLL/SLL

近年來(lái)，CLL患者的治療正在發(fā)生重大變化，CD20單克隆抗體的出現(xiàn)使一線治療的預(yù)后得到顯著改善。目前，對(duì)于年齡≤65歲的患者的化學(xué)免疫治療采取FCR方案(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)；對(duì)于年齡>65歲、感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者應(yīng)考慮使用BR方案(苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗)[2]；對(duì)于藥物適應(yīng)性差或有相關(guān)合并癥的患者應(yīng)接受苯丁酸氮芥與CD20抗體治療，最好是Obinutuzumab[3]；攜帶遺傳學(xué)異常[如del(17p)或p53突變]的CLL患者對(duì)化學(xué)免疫治療的反應(yīng)均較差[4]，因此需要不同的治療方法。新藥BTK抑制劑依魯替尼和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)抑制劑Idelalisib已在高危和復(fù)發(fā)/難治患者中顯示出療效，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行一線治療評(píng)估。新藥的出現(xiàn)將深刻改變CLL的治療方法。

FCR方案和BR方案是CLL/SLL最有效的治療方案之一。在一個(gè)單機(jī)構(gòu)Ⅱ期試驗(yàn)中，300例患者使用FCR方案，總體反應(yīng)率(overall response rate，ORR)為95%，完全緩解(complete response，CR)達(dá)72%[5]。德國(guó)CLL研究小組的CLL8Ⅲ期試驗(yàn)顯示，F(xiàn)CR方案療效顯著優(yōu)于FC方案(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺)，并將FCR方案作為年輕、狀態(tài)尚可的CLL患者的一線治療方案[6]。另外，BR方案在CLL患者的一線治療中也顯示出良好的效果，一項(xiàng)CLLⅡ期試驗(yàn)(n=117)結(jié)果顯示，其ORR為88%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為33.9個(gè)月，總生存率為90.5%[7]。

除FCR和BR方案外，抗CD20單克隆抗體(Ofatumumab和Obinutuzumab)已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)與苯丁酸氮芥聯(lián)合用于不能耐受FCR或BR方案的老年體弱患者[3]。Goede等[3]的研究顯示，與單用苯丁酸氮芥相比，Obinutuzumab和苯丁酸氮芥聯(lián)合的PFS和總生存期(overall survial,OS)均有所延長(zhǎng)。

在過(guò)去的10年中，新型的分子靶向藥物(如依魯替尼、Idelalisib和Duvelisib、Venetoclax)以及第二代BTK抑制劑陸續(xù)研發(fā)[8]。盡管這些新藥最初只是在復(fù)發(fā)和難治性患者中獲得批準(zhǔn)，但它們的治療作用已逐漸在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。如依魯替尼已用于所有CLL患者的一線治療，在依魯替尼的Ⅰb～Ⅱ期研究中應(yīng)用依魯替尼單藥治療，中位隨訪5年，結(jié)果顯示初治CLL患者的ORR為87%(27/31)，而復(fù)發(fā)和難治性CLL患者的ORR為89%(90/101)[9]。

Venetoclax是一種Bcl-2蛋白抑制劑，最初被用于復(fù)發(fā)和難治性CLL伴del(17p)者，近年被批準(zhǔn)與利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用[10]。在一項(xiàng)復(fù)發(fā)/難治性CLL患者(n=116)的Ⅰ期研究中，ORR為79%，CR為20%[11]。Jain等[12]研究證明，聯(lián)合使用Venetoclax和依魯替尼是治療高危和老年CLL患者的有效口服方案。

雖然新型藥物的出現(xiàn)代表了CLL治療的重大進(jìn)步，但如何充分利用這些新藥也帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。目前正在進(jìn)行的研究著重于如何最好地對(duì)這些療法進(jìn)行使用或在免疫療法中聯(lián)合使用，以及如何管理那些無(wú)論單藥治療還是聯(lián)合用藥治療均失敗的患者。

2 MCL

對(duì)于65歲以下、符合治療條件的MCL患者，通常采用利妥昔單抗聯(lián)合以阿糖胞苷為基礎(chǔ)的治療方案，然后以自體干細(xì)胞移植鞏固，最后應(yīng)用利妥昔單抗單藥維持治療。一項(xiàng)Ⅱ期研究(n=23)使用利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀+阿糖胞苷方案，然后行自體干細(xì)胞移植，隨訪13個(gè)月，結(jié)果顯示CR為 96%，無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到 96%[13]。Mondello等[14]研究表明，與R-CHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+阿霉素+潑尼松)相比，BR方案顯著改善了MCL患者的PFS，且毒性更小。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了BR方案與R-CHOP方案的療效，并進(jìn)行了5年隨訪，結(jié)果表明，BR方案在改善PFS方面優(yōu)于R-CHOP方案，但OS相似[15]。

依魯替尼的出現(xiàn)是MCL治療的巨大飛躍。有研究對(duì)370例接受依魯替尼單藥治療的復(fù)發(fā)性MCL患者進(jìn)行分析，并中位隨訪41.5個(gè)月，結(jié)果顯示，中位PFS和OS分別為12.5個(gè)月和26.7個(gè)月[16]。此外研究證明，依魯替尼與利妥昔單抗聯(lián)合治療在復(fù)發(fā)性MCL患者中具有顯著療效，中位隨訪47個(gè)月，CR由44%提高至58%，中位PFS為43個(gè)月，未達(dá)到中位OS[17-18]。歐洲一項(xiàng)Ⅱ期多中心試驗(yàn)也報(bào)道了依魯替尼+利妥昔單抗與來(lái)那度胺的聯(lián)合應(yīng)用，該試驗(yàn)對(duì)50例既往接受過(guò)治療的MCL患者進(jìn)行了研究，中位隨訪17.8個(gè)月，結(jié)果ORR為76%，CR為56%[19]。一項(xiàng)針對(duì)依魯替尼與palbociclib聯(lián)合的Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果示，ORR為67%(18/27)，CR為37%(10/27)，2年無(wú)進(jìn)展生存率為59%(16/27)[20]。

Acalabrutinib是二代BTK抑制劑，與其他激酶相比，Acalabrutinib具有更高的選擇性及較少的脫靶抑制作用和不良反應(yīng)。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究對(duì)124例復(fù)發(fā)的既往接受過(guò)二線治療的MCL患者使用Acalabrutinib治療，中位隨訪15.2個(gè)月，結(jié)果顯示ORR為81%，CR為40%[21]。目前正在積極探索Acalabrutinib與Venetoclax聯(lián)合在復(fù)發(fā)性MCL患者中的使用。

3 MZL

利妥昔單抗在MZL中的維持治療對(duì)生存也起一定作用。一項(xiàng)單臂、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期研究評(píng)估了Ⅲ～Ⅳ期CD20陽(yáng)性的MZL患者使用一線治療方案R-CVP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)]治療后利妥昔單抗維持治療 2年的生存療效，證明了R-CVP方案后利妥昔單抗維持治療在Ⅲ～Ⅳ期MZL患者中表現(xiàn)出良好的作用，且毒性較小[22]。一項(xiàng)針對(duì)結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤患者的隨機(jī)研究表明，與單藥苯丁酸氮芥治療相比，苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗可以改善ORR，而CR則存在顯著差異[23]。另外一項(xiàng)研究納入了包括MZL在內(nèi)的初治惰性非霍奇金淋巴瘤患者，結(jié)果顯示，BR方案與標(biāo)準(zhǔn)療法療效相似，具有可接受的安全性[24]。

盡管這些研究顯示出較高的初始治療反應(yīng)，但許多患者仍無(wú)法持久緩解，因此需要研究新藥以改善患者的預(yù)后。MZL的發(fā)病機(jī)制主要為與免疫微環(huán)境有關(guān)的B細(xì)胞受體信號(hào)通路的改變，因此靶向這些異常通路是MZL有效治療的策略。來(lái)那度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)藥物，已有效治療各種B細(xì)胞淋巴瘤。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究對(duì)18例復(fù)發(fā)/難治性MZL患者應(yīng)用來(lái)那度胺單藥治療的效果進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示其ORR為61%，CR為33%[25]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，來(lái)那度胺+利妥昔單抗用于初治 MZL，中位隨訪75.1個(gè)月，結(jié)果顯示其中位PFS為59.8個(gè)月[26]。

PI3K抑制劑和Bcl-2蛋白抑制劑在MZL治療中的應(yīng)用也有報(bào)道。如一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了PI3K-δ抑制劑Idelalisib在15例復(fù)發(fā)/難治性MZL患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示ORR為47%[27]。另外，有學(xué)者在19例MZL患者中評(píng)估了含有PI3K-α和PI3K-delta抑制劑的雙重結(jié)合藥物Copanlisib的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13例患者疾病有緩解，ORR為68%[28]。

第一階段的人類前瞻性研究顯示，在Bcl-2拮抗劑venetoclax誘導(dǎo)的3例MZL患者中有2例患者疾病緩解，ORR為67%[29]。還有多項(xiàng)針對(duì)MZL的臨床試驗(yàn)評(píng)估了新型藥物及其聯(lián)合用藥，如糖工程化的抗CD20單克隆抗體Obinutuzumab、Copanlisib與Rituximab聯(lián)合，依魯替尼與Rituximab聯(lián)合以及蛋白酶體抑制劑卡非佐米聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗；另外，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司和新型BTK抑制劑Zanuburitnib也正在研究中[30]。

4 FL

臨床上，F(xiàn)L診斷時(shí)大多已處于晚期，此時(shí)是否治療以及治療方案的選擇取決于腫瘤負(fù)荷、患者年齡、合并癥以及患者的自我選擇。晚期患者在診斷時(shí)可能無(wú)癥狀，因此并不是所有患者均需立即開(kāi)始治療。體弱且不適合化療的患者應(yīng)考慮利妥昔單抗單藥治療，30%伴有癥狀的晚期患者單獨(dú)使用利妥昔單抗，可能超過(guò)10年不需要進(jìn)一步治療[31]。一線治療后，約20%的患者會(huì)在2年內(nèi)早期復(fù)發(fā)[32]，復(fù)發(fā)患者可考慮用新藥治療。

Obinutuzumab是一種抗CD20單克隆抗體，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了Obinuzutuzumab或Rituximab聯(lián)合化療治療惰性FL或MZL，結(jié)果顯示，聯(lián)合Obinutuzumab組的PFS長(zhǎng)于聯(lián)合Rituximab組，但聯(lián)合Obinutuzumab組更容易發(fā)生高級(jí)別不良反應(yīng)[33]。FL的遺傳學(xué)標(biāo)志是組蛋白修飾酶的突變，約25%的病例中zeste基因增強(qiáng)子同源物2酶發(fā)生了突變[34]。同時(shí)，也有zeste基因增強(qiáng)子同源物2抑制劑tazemetostat及組蛋白去乙?；敢种苿┰贔L治療中的臨床研究。B細(xì)胞受體信號(hào)的慢性激活在FL疾病進(jìn)展中至關(guān)重要，可導(dǎo)致多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，進(jìn)而促進(jìn)惡性B細(xì)胞的增殖和存活[35]。一項(xiàng)復(fù)發(fā)/難治性FL的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，單藥依魯替尼未達(dá)到該藥物的療效評(píng)估指標(biāo)下限ORR閾值[36]。另一項(xiàng)依魯替尼治療復(fù)發(fā)性FL的Ⅱ期試驗(yàn)也得出相似結(jié)果，而胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域11突變可以預(yù)測(cè)依魯替尼的耐藥性[37]。鑒于單藥療法的活性有限，目前正在研究依魯替尼聯(lián)合用藥治療FL。PD-1與程序性細(xì)胞死亡配體(programmed cell death-ligand，PD-L)1和PD-L2產(chǎn)生抑制信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡；此外，PD-1抑制劑通過(guò)減少自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用而抗腫瘤細(xì)胞毒性[38]。PD-1途徑抑制劑(即免疫檢查點(diǎn)抑制劑)正在FL中進(jìn)行臨床研究，如Atezolizumab[39]。雖然單藥活性在FL中的作用有限，但可能與其他試劑(如CD20單抗)有協(xié)同作用[40]。

Hu5F9-G4是一種靶向CD47的人源化抗體，可刺激腫瘤吞噬作用和抗腫瘤反應(yīng)，有學(xué)者在復(fù)發(fā)/難治性FL中進(jìn)行了Ⅰ/Ⅱb期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示其ORR和CR分別為71%和43%[41]。抗體-藥物結(jié)合物，旨在將細(xì)胞毒性藥物靶向傳遞給表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的抗原，目前正在研究抗體-藥物結(jié)合物對(duì)FL的治療作用[42]。此外，一種抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法，Tisagenlecleucel的自體T細(xì)胞通過(guò)基因修飾以攜帶針對(duì)CD19的特異性抗原，這種療法正在復(fù)發(fā)/難治性FL中進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[43]。因此，免疫化療或單克隆抗體仍是一線治療及首次復(fù)發(fā)FL患者的標(biāo)準(zhǔn)選擇。

5 LPL/WM

LPL/WM治療可選擇核苷酸類似物(即氟達(dá)拉濱和克拉屈濱)和烷化劑(即環(huán)磷酰胺和苯達(dá)莫司汀)與抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗聯(lián)合，但考慮到干細(xì)胞損傷和其他毒性，核苷酸類似物很少用于治療WM[44]。在回顧性和前瞻性研究中已進(jìn)行了含烷化劑方案的評(píng)估，如CDR方案(環(huán)磷酰胺+地塞米松+利妥昔單抗)和BR方案[45-48]。在一線治療時(shí)，這些方案的ORR為80%～90%，中位PFS為3～5年[30]。利妥昔單抗也可用作單藥治療，但約7%的LPL/WM患者對(duì)利妥昔單抗不耐受，故可以使用Ofatumumab[49]。另外，卡非佐米、利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松作為一線藥物治療WM的ORR為87.1%(27/31)，且不受MYD88(L265P)或CXCR4(WHIM)突變狀態(tài)的影響[50]。

依魯替尼已獲批用于治療有癥狀的WM患者，30例初治WM患者采用依魯替尼治療的前瞻性研究報(bào)告顯示，ORR為100%，18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為92%[51]。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究評(píng)估了依魯替尼+利妥昔單抗與安慰劑+利妥昔單抗的療效，隨訪30個(gè)月，結(jié)果顯示，依魯替尼+利妥昔單抗聯(lián)合治療組的ORR高于安慰劑+利妥昔單抗組(92%比47%)[52]。

另外，新型BTK抑制劑、Bcl拮抗劑、抗CD38和抗CXC趨化因子受體4單克隆抗體以及PI3K抑制劑也正在LPL/WM治療中進(jìn)行評(píng)估。新型口服BTK抑制劑Acalabrutinib和Zanubrutinib已被證明在WM患者中安全有效[53-54]，與依魯替尼相比，這些藥物更加具有特異性，對(duì)BTK的親和力更高。另外，依沙佐米、地塞米松和利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用也已被證明對(duì)WM患者安全有效[55]。一項(xiàng)針對(duì)骨髓瘤和WM患者的Ⅰb/Ⅱ期前瞻性研究對(duì)Oprozomib單藥進(jìn)行了研究[56]。此外，免疫治療的巨大潛力也引起了全世界的關(guān)注。CAR-T細(xì)胞療法，一種新型的被動(dòng)免疫療法于1989年首次被發(fā)現(xiàn)[57]，用于難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療。通過(guò)體外基因轉(zhuǎn)移技術(shù)，T細(xì)胞可以在CAR靶向特異性抗原上表達(dá)，相較于傳統(tǒng)T細(xì)胞，CAR-T細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)是將T細(xì)胞武裝上CAR，結(jié)合特異性抗體識(shí)別的靶標(biāo)，沒(méi)有抗原呈遞，從而打破了主要組織相容性復(fù)合體的限制[58]。

6 小 結(jié)

B-CLPDs是一組具有異質(zhì)性臨床過(guò)程的不可治愈性疾病。近年來(lái)，B-CLPDs的治療方案一直在不斷改進(jìn)，新藥的適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大。依魯替尼是耐受性良好的口服BTK抑制劑，在治療B-CLPDs中具有重要作用。依魯替尼發(fā)展迅速，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于CLL患者或至少接受過(guò)一種治療的MCL患者以及WM患者。目前正在探討依魯替尼在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中的單藥或聯(lián)合用藥。Venetoclax是一種高度選擇性的Bcl-2抑制劑，已被用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL及急性髓細(xì)胞性白血病。Venetoclax在單藥和聯(lián)合用藥中預(yù)后良好，因此新的適應(yīng)證正在迅速擴(kuò)大。Venetoclax治療潛力尚未得到開(kāi)發(fā)，但PD-1/ PD-L1、CAR-T細(xì)胞療法等的出現(xiàn)使患者預(yù)后不斷改善，有望實(shí)現(xiàn)疾病的“治愈”。