張關(guān)敏，宋楠，高敏，高雨農(nóng)，張艷華

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室1.藥劑科；2.婦科，北京 100142)

腫瘤免疫治療是通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)方式使機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答，恢復(fù)或提高機(jī)體免疫系統(tǒng)活性，充分發(fā)揮其抑制和殺傷腫瘤功能的治療方法。近年來(lái)有多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在國(guó)內(nèi)外上市，通過(guò)阻斷程序性死亡受體-1(programmed death receptor 1,PD-1)、程序性死亡配體-1(programmed death ligand 1,PD-L1)通路或細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)通路，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，恢復(fù)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫功能。自2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)第一個(gè)ICIs在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，已有6個(gè)PD-1單抗和2個(gè)PD-L1單抗陸續(xù)獲批上市并應(yīng)用于臨床。ICIs在增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí)，也非特異性地激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)。本文對(duì)1例信迪利單抗致免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(neurologic irAEs)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的防治，以期為臨床安全使用ICIs積累資料。

1 病例概況

患者，女，32歲。2019年2月體檢發(fā)現(xiàn)盆腔腫物，2019年2月21日于外院行腹腔鏡下盆腔巨大腫物切除+左側(cè)輸卵管切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)后病理為左側(cè)輸卵管小細(xì)胞癌，直腸陷凹、網(wǎng)膜均可見(jiàn)累及。2019年3月18日就診我院，行PET-CT示：雙附件區(qū)高代謝囊實(shí)性占位，子宮后方可見(jiàn)高代謝灶，考慮轉(zhuǎn)移；腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)。2019年4月3日于我院行開(kāi)腹卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后診斷為卵巢小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌Ⅲc期，行PD-L1檢查提示陽(yáng)性率為70%。2019年5月5日開(kāi)始行EP方案+信迪利單抗(依托泊苷 100 mg，靜脈滴注，第1-第5天；順鉑 30 mg，靜脈滴注，第1天—第5天；信迪利單抗 200 mg，靜脈滴注，第1天)治療5周期，末次用藥為2019年9月19日?；颊哂?019年10月29日開(kāi)始出現(xiàn)頭暈、頭痛，視物不清、重影、視物旋轉(zhuǎn)，乏力癥狀；無(wú)抽搐、無(wú)意識(shí)喪失；腹脹、反酸，進(jìn)食后有輕度惡心、少量嘔吐。2019年11月4日出現(xiàn)手部震顫。2019年11月12日患者于我院門診就診，訴近1周排尿及排便困難，查腹部平片未見(jiàn)明確氣液平，予灌腸后排便1次；超聲示膀胱內(nèi)尿量約800 mL，考慮尿潴留，予導(dǎo)尿、留置尿管。因頭暈、頭痛，視物不清于2019年11月14日入院，入院診斷：卵巢小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌IIIc期術(shù)后、頭暈及視物模糊待查。

2 主要治療過(guò)程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院時(shí)行走不穩(wěn)，言語(yǔ)不清。體檢反應(yīng)遲鈍，跟腱反射偏低，雙側(cè)巴氏征可疑陽(yáng)性。臨床藥師與醫(yī)師分析患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因：首先應(yīng)考慮是否為腫瘤腦轉(zhuǎn)移或顱內(nèi)感染，其次，該患者既往使用5周期化療及免疫治療藥物，可能為藥物導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

患者入院第1天，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心肌酶譜、風(fēng)濕類風(fēng)濕3項(xiàng)、甲狀腺功能5項(xiàng)結(jié)果回報(bào)正常。入院第2天行頭顱及垂體MRI檢查，結(jié)果回報(bào)均未見(jiàn)異常；PCT、CRP正常；行腰椎穿刺，抽取腦脊液送檢，涂片回報(bào)未見(jiàn)癌細(xì)胞，腦脊液常規(guī)示蛋白質(zhì)、葡萄糖正常。入院第5天腦脊液培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)陰性。初步排除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移及感染，考慮為藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。根據(jù)CTCAE不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]，患者癥狀較重，影響自理性日常生活活動(dòng)，需要入院治療，分級(jí)為3—4級(jí)。藥師建議開(kāi)始糖皮質(zhì)激素治療，入院第6天開(kāi)始使用地塞米松10 mg，靜脈滴注，qd；靜注人免疫球蛋白20 g，靜脈滴注，qd?；颊哳^暈、視物模糊癥狀逐漸緩解。入院第11天，患者可下床獨(dú)立行走，步態(tài)正常，臥床時(shí)無(wú)頭暈，無(wú)視物模糊及旋轉(zhuǎn)?；顒?dòng)后有頭暈，無(wú)嘔吐。當(dāng)日停用靜注人免疫球蛋白，將地塞米松減量為5 mg，靜脈滴注，qd，患者癥狀持續(xù)改善。入院第21天(2019年12月5日)，患者神清語(yǔ)利，認(rèn)知功能正常，腱反射(++)，雙側(cè)巴氏征(-)，無(wú)頭暈、頭痛；無(wú)視物模糊、視物旋轉(zhuǎn)，可獨(dú)立行走?；颊哂诋?dāng)日出院，出院帶藥為潑尼松片30 mg口服，每天1次，藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，告知患者潑尼松日劑量每周減少5 mg，至日劑量為5 mg，持續(xù)服用1個(gè)月后停藥。

3.1ICIs與神經(jīng)系統(tǒng)irAEs

3.1.1神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率 ICIs導(dǎo)致機(jī)體免疫激活，當(dāng)觸發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)抗自身抗原的體液免疫反應(yīng)累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)irAEs。當(dāng)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可出現(xiàn)頭痛、無(wú)菌性腦膜炎、非感染性腦炎、脊髓炎等；累及外周神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可出現(xiàn)格林巴利綜合征、重癥肌無(wú)力、感覺(jué)神經(jīng)或自主神經(jīng)異常等。臨床表現(xiàn)視累及的部位而異，可有非特異性的頭暈、頭痛，精神狀態(tài)改變，腸/膀胱功能異常，感覺(jué)神經(jīng)功能異常等。

有文獻(xiàn)報(bào)道，ICIs相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率可能被低估，CUZZUBBO等[2]分析匯總了文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，單獨(dú)使用CTLA-4抑制劑、PD-1單抗及聯(lián)用兩種免疫治療藥物的患者，神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率分別為3.8%，6.1%，12.0%，3—4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率分別為0.7%，0.4%，0.7%，高于說(shuō)明書(shū)報(bào)道發(fā)生率。SHI等[3]報(bào)道了單中心的回顧性分析結(jié)果，649例使用帕博利珠單抗或納武利尤單抗的患者中，有17例(2.6%)發(fā)生了神經(jīng)系統(tǒng)irAEs，其中3—4級(jí)者10例(1.5%)；共13例接受藥物治療(10例接受糖皮質(zhì)激素、5例接受抗驚厥藥)，其中8例患者死亡。DUBEY等[4]報(bào)道了1834例使用ICIs的患者，其中28例(1.5%)患者發(fā)生3—4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs。文獻(xiàn)報(bào)道ICIs神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率、致死率與說(shuō)明書(shū)有差異；神經(jīng)系統(tǒng)irAEs一旦發(fā)生，死亡率高，應(yīng)引起臨床重視[3,5]。

3.1.2患者不良反應(yīng)相關(guān)性分析 本例患者自2019年5月5日開(kāi)始，共使用5次信迪利單抗+依托泊苷+順鉑治療，末次用藥時(shí)間為2019年9月19日。患者于2019年10月29日(第1次用藥后第177天)開(kāi)始出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為頭暈、頭痛，視物不清、重影、視物旋轉(zhuǎn)、乏力，同時(shí)合并自主神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為尿潴留和排便困難?；颊呷朐汉笮蓄^顱磁共振、腦脊液檢查，排除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；患者無(wú)感染征象，血常規(guī)、CRP、PCT正常，血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)陰性，排除中樞感染。因此考慮患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與藥物相關(guān)。臨床藥師對(duì)患者既往用藥情況進(jìn)行梳理，順鉑可導(dǎo)致神經(jīng)毒性，常見(jiàn)的有周圍神經(jīng)病和耳毒性。順鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病以感覺(jué)神經(jīng)損傷為主，癥狀包括麻木、感覺(jué)異常，呈對(duì)稱性。通常起于腳趾和手指，可向近端擴(kuò)展，累及手臂、腿部[6]。依托泊苷的神經(jīng)毒性不常見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道在接受大劑量依托泊苷治療的自體造血干細(xì)胞移植患者中，部分患者觀察到周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為感覺(jué)異常[7]。該患者周圍神經(jīng)病變的主要表現(xiàn)為排便困難、尿潴留等自主神經(jīng)異常，與順鉑、依托泊苷所導(dǎo)致的神經(jīng)病變性質(zhì)不同。信迪利單抗說(shuō)明書(shū)中提到外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為0.6%，考慮患者自主神經(jīng)損傷與信迪利單抗相關(guān)。

患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)符合腦炎表現(xiàn)。未檢索到順鉑及依托泊苷導(dǎo)致腦炎的案例報(bào)道。ICIs引起的免疫相關(guān)性腦炎亦較為罕見(jiàn)，納武利尤單抗和帕博利珠單抗說(shuō)明書(shū)中提到腦炎為罕見(jiàn)的irAEs；信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗說(shuō)明書(shū)中均未提及腦炎的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)中關(guān)于ICIs導(dǎo)致腦炎的報(bào)道也較少，LARKIN等[8]報(bào)道了納武利尤單抗單藥或與Ipilimumab聯(lián)用時(shí)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的病例，其中包括6例腦炎患者。沈燁琪等[9]報(bào)道了1例非小細(xì)胞肺癌患者使用納武利尤單抗后發(fā)生自身免疫性腦炎病例，未見(jiàn)信迪利單抗引起腦炎的文獻(xiàn)報(bào)道。文獻(xiàn)中ICIs相關(guān)腦炎的中位發(fā)病時(shí)間為55.5 d[8]、61 d[10]，最短為1 d，最長(zhǎng)841 d。DUBEY等[4]報(bào)道了由ICIs導(dǎo)致3-4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的28例患者，其中25例(89%)發(fā)生于前6個(gè)周期。綜上所述，該患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀與信迪利單抗使用存在明確的時(shí)間關(guān)系，發(fā)生時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道ICIs致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間一致。該患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)很可能為信迪利單抗所致。

3.2神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù) ICIs已成為繼化療及靶向治療后晚期惡性腫瘤新的治療方法，早期識(shí)別免疫治療中的irAEs，并根據(jù)相關(guān)指南和臨床經(jīng)驗(yàn)做出恰當(dāng)及時(shí)的處理，是ICIs安全應(yīng)用中的重點(diǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的診斷困難，國(guó)內(nèi)原研PD-1單抗致神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的數(shù)據(jù)很少，具體世界研究數(shù)據(jù)缺乏。自2017年至今，盡管有協(xié)會(huì)發(fā)布了irAEs處理相關(guān)的臨床指南，如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《免疫療法相關(guān)毒性的管理指南》[9]和中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(CSCO)發(fā)布的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[10]等。目前神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的最佳治療方案仍在探索中，在神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的治療過(guò)程中，仍有較多臨床問(wèn)題尚未解決，如免疫抑制藥物選擇、風(fēng)險(xiǎn)管理，癥狀不改善或復(fù)發(fā)時(shí)的處理，是否可重啟免疫治療等臨床決策。

對(duì)于免疫相關(guān)性腦炎患者，指南推薦糖皮質(zhì)激素治療，可試用甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素。如癥狀不能緩解，考慮糖皮質(zhì)激素沖擊治療，可給予甲潑尼龍1 g，療程 3～5 d，聯(lián)合人免疫球蛋白(總劑量2 g·kg-1，分次給予)。如糖皮質(zhì)激素治療7～14 d后癥狀無(wú)緩解，或自身免疫性腦病抗體陽(yáng)性，考慮使用利妥昔單抗。文獻(xiàn)[3，15]報(bào)道免疫相關(guān)性腦炎致死率高，本例患者就診時(shí)癥狀較重，不良反應(yīng)分級(jí)3—4級(jí)，入院后治療方案選擇靜脈糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白治療，旨在迅速緩解患者的癥狀。患者體質(zhì)量55 kg，地塞米松初始日劑量為10 mg，等效于甲潑尼龍日劑量約53 mg(1 mg·kg-1)?；颊哽o注人免疫球蛋白共用藥5 d，總劑量100 g(2 g·kg-1)。免疫抑制藥物選擇、劑量及療程均符合指南推薦。

患者出院后需較長(zhǎng)時(shí)間服用潑尼松片，臨床藥師在患者出院前，對(duì)其進(jìn)行用藥教育：①告知患者，應(yīng)晨起一次服用當(dāng)日劑量的潑尼松片，嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥，應(yīng)緩慢減停，減量過(guò)快易使神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)發(fā)。②患者既往無(wú)消化性潰瘍病史，長(zhǎng)時(shí)間服用糖皮質(zhì)激素時(shí)，仍應(yīng)關(guān)注消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，如有不適應(yīng)及時(shí)就診。必要時(shí)應(yīng)遵醫(yī)囑口服抑酸藥，以保護(hù)胃黏膜。③長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)造成免疫抑制，感染風(fēng)險(xiǎn)增加。建議加用復(fù)方磺胺甲唑，預(yù)防機(jī)會(huì)性卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎(PCP)感染。④糖皮質(zhì)激素會(huì)造成血糖升高，患者無(wú)糖尿病史，目前血糖水平正常，仍需定期監(jiān)測(cè)血糖水平。

3.3患者可否重啟免疫治療 患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，神經(jīng)系統(tǒng)irAEs癥狀迅速緩解。醫(yī)師詢問(wèn)，待患者癥狀消失后，是否可以重啟免疫治療。藥師查閱文獻(xiàn)，DUBEY等[4]報(bào)道的28例3—4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs患者中，所有患者均推遲用藥或永久停藥，10例患者再次使用相同或不同種類的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，6例患者再次發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAEs。關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)irAEs緩解后重啟ICIs治療的經(jīng)驗(yàn)有限，目前指南建議中重度神經(jīng)系統(tǒng)irAEs患者應(yīng)永久停止免疫治療[11-12]。患者出院后腫瘤穩(wěn)定，無(wú)復(fù)發(fā)征象，根據(jù)指南及文獻(xiàn)，藥師不建議患者重啟免疫治療。

本文報(bào)道的患者在第1次使用信迪利單抗后第177天出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，后逐漸加重，irAEs分級(jí)為3—4級(jí)，予停藥并給予地塞米松、人免疫球蛋白治療后患者癥狀明顯緩解，后因出院改為口服潑尼松治療，并逐漸減量至癥狀完全消失?；仡櫥颊叩闹委熯^(guò)程，也存在一定不足，指南建議在患者腦脊液檢查結(jié)果回報(bào)前，因不能排除病毒性腦炎，可考慮給予阿昔洛韋10 mg·kg-1，q8h，經(jīng)驗(yàn)性治療，該患者未使用阿昔洛韋。臨床藥師應(yīng)對(duì)使用ICIs的患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，診斷irAEs后，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況，結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及相關(guān)指南，協(xié)助進(jìn)行治療決策，選擇合適的治療藥物，并對(duì)irAEs治療效果及治療中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。臨床藥師在臨床實(shí)踐中，需不斷提高專業(yè)水平，融入治療團(tuán)隊(duì)，為醫(yī)生、護(hù)士提供藥學(xué)支持，在臨床治療過(guò)程中發(fā)揮積極作用，體現(xiàn)藥學(xué)服務(wù)價(jià)值。