陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

膽管癌(cholangiocarcinomas，CCA)是起源于膽管黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，按照病灶的解剖部位可分為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和肝外膽管細(xì)胞癌(extrahepatic cholangiocar-cinoma，ECC)。ICC占膽管癌約10%，其惡性程度高，發(fā)病隱匿，預(yù)后差。ECC包括肝門部膽管癌和膽總管中下段膽管癌兩種。其中，肝門部膽管癌占膽管癌的40%～67%，又稱為Klatskin 瘤。ICC和ECC都是高度致死性的膽管腫瘤。在美國，肝膽道惡性腫瘤相關(guān)死亡率約占總死亡率的3%。CCA占原發(fā)性肝膽系惡性腫瘤的15%～20%。CCA發(fā)病率最高是東南亞，最低的是澳大利亞。在東南亞地區(qū)，年發(fā)病率為0.1/10萬～71.3/10萬。整個歐洲，發(fā)病率介于0.4/10萬～1.8/10萬，美國在過去30年里，發(fā)病率為0.6/10萬～1.0/10萬。在西歐，經(jīng)年齡調(diào)整的發(fā)病率(age adjusted incidence rates，AAIR)，ICC有升高的趨勢，而ECC的發(fā)病率從穩(wěn)定趨向下降。而美國ECC發(fā)病率卻顯著增加。在過去的十年里，美國每年ICC的死亡率下降2.5%，在歐洲卻增加9%，全球男女罹患CCA的比例為1：1.20～1：1.52，平均診斷年齡>50歲。除原發(fā)性硬化性膽管炎患者外，CCA患者<40歲極為少見[1]。近年來膽管癌的發(fā)病率有逐年升高的趨勢。美國流行病學(xué)者通過地區(qū)和國家癌癥登記數(shù)據(jù)庫[2]，估算從1993年到2012年這20年間，每10萬人的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(age-standardized incidence rates，ASRs)和95%置信區(qū)間，ICC在38個國家和ECC在33個國家的國際商會年平均變化百分比(average annual percent changes，AAPCs)。列出每個國家ICC和ECC的變化趨勢。按年齡劃分的比率并繪制出生隊列圖，分析評估年齡和隊列發(fā)病率比率。亞洲的ECC比率最高，特別是韓國，ICC的ASR為2.80，ECC的ASR為2.24；泰國ICC的ASR為2.19，ECC的ASR為0.71；日本ICC的ASR為0.95，ECC的ASR為0.83。1993—2012年，大多數(shù)國家ICC和ECC的發(fā)病率都有所上升。ASR增幅最大的國家是拉脫維亞，AAPCs為20.1%，中國的AAPC為11.1%；ECC的增幅最大的國家是泰國，AAPCs為 8.8%和哥倫比亞，AAPCs為8.5%。在20年的調(diào)查中，全球大多數(shù)國家的ICC和ECC發(fā)病率都有所上升。由于代謝和感染性疾病的原因，發(fā)病率可能會繼續(xù)增加。既往膽管癌的外科手術(shù)是唯一具有治愈潛力的治療方式，但僅有少數(shù)早期患者在診斷時具有手術(shù)的機(jī)會。根治性切除的患者復(fù)發(fā)率仍較高，不能手術(shù)切除或晚期膽管癌患者采用目前已有的全身治療的療效較差，服用順鉑聯(lián)用吉西他濱的標(biāo)準(zhǔn)治療，總生存期為<1年。靶向治療膽管癌新藥pemigatinib暫譯名為培米替尼，其他譯名有培美他尼、佩米替尼、帕米替尼、培米加替尼、佩米加替尼、帕米加替尼等。代號INCB054828。英文化學(xué)名為3-(2，6-difluoro-3，5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1，3，4，7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3'，2'：5，6]pyrido[4，3d]pyrimidin-2-one。中文化學(xué)名為3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氫-2H-吡咯[3'，2'：5，6]吡啶[4，3d]嘧啶-2-酮。培米替尼 (pemigatinib)由美國Incyte生物制藥公司首先研制，2018年9月，Incyte公司在藥政監(jiān)管部門，美國食品藥品管理局(FDA)的支持下，與從事腫瘤基因檢測的基金會醫(yī)藥公司(Foundation Medicine)簽署協(xié)議，合作開發(fā)培米替尼片用于治療膽管癌，使之盡快批準(zhǔn)上市，生產(chǎn)銷售和商業(yè)化。2018年12月，Incyte公司還與中國蘇州信達(dá)生物制藥公司達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，就3款(包括培米替尼在內(nèi))處于臨床試驗階段的抗腫瘤候選藥物進(jìn)行合作開發(fā)，信達(dá)生物制藥公司將擁有培米替尼及其他兩個候選藥物在中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。培米替尼是一種口服活性的成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)的選擇性抑制藥，對于FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4都有很強的抑制活性，抑制50%的有效濃度(IC50)分別為0.4，0.5，1.2和30 nmol·L-1。對膽管癌具有治療的潛力。2019年10月21日Innovent公司在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(european society of medical oncology，ESMO)的年會上報告培米替尼片對先前治療過的晚期膽管癌患者所進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗初步結(jié)果取得優(yōu)異的療效，疾病控制率(disease control rate，DCR)高達(dá)82%。隨后，向美國FDA提交新藥上市許可申請(new drug application，NDA)，2019年11月27日美國FDA接受該公司的申請，并授予培米替尼片治療成人復(fù)發(fā)性FGFR2基因融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者為突破性療法認(rèn)定和罕用藥地位，給予優(yōu)先審查的資格。2020年4月17日美國FDA加速批準(zhǔn)培米替尼片上市，商品名為pemazyre?。成為全球首款治療膽管癌的靶向藥物[3-6]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對培米替尼進(jìn)行致癌性研究。培米替尼無基因毒性，體外細(xì)菌逆向突變Ames試驗，染色體畸變試驗或大鼠體內(nèi)微核試驗均為陰性[4-6]。

1.2對生殖能力的影響 尚未對培米替尼進(jìn)行專屬性的生育研究?？诜嗝滋婺崞嚓P(guān)劑量不導(dǎo)致男性和女性生殖器官的生育力有可能出現(xiàn)受損的癥狀。在孕大鼠器官形成期間，每日一次，喂飼培米替尼的劑量為≥0.3 mg·kg-1，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，相當(dāng)于人用的臨床服藥劑量為13.5 mg時，其接觸量的0.6倍，可使胚胎的死亡率達(dá)100%。而每天一次，喂飼培米替尼的劑量為0.1 mg·kg-1。對胎兒存活率沒有影響。然而，喂飼培米替尼的劑量為0.1 mg·kg-1，每天一次，約為人用臨床劑量13.5 mg的接觸量0.2倍，可致胎仔體質(zhì)量均值下降，骨骼和內(nèi)臟畸形增加，主要血管變異，骨化減少[4-6]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 FGFR是一種受體酪氨酸激酶，參與激活促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活、遷移、生長停滯和細(xì)胞分化的信號通路。FGFR信號通路的啟動需要與其天然配體成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)的結(jié)合。一旦FGF與受體的細(xì)胞外配體結(jié)合域結(jié)合，F(xiàn)GFR使細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸殘基二聚體自磷酸化，從而激活酪氨酸激酶。下游的級聯(lián)反應(yīng)涉及多種細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的磷酸化，如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT和RAS/絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)，以及激活蛋白激酶C通道的磷脂酶Cγ激酶。FGFR介導(dǎo)的途徑最終會促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、存活、血管生成和器官生成，這取決于細(xì)胞類型。FGFR在各種組織和細(xì)胞系中以不同的異構(gòu)體表達(dá)，在正常細(xì)胞中不具有組成活性。然而，某些腫瘤中的FGFR1、FGFR2或FGFR3改變可導(dǎo)致構(gòu)成性FGFR激活和異常FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，支持惡性細(xì)胞的增殖和存活。培米替尼可抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3，通過激活FGFR擴(kuò)增和融合，抑制癌細(xì)胞系中的FGFR1、FGFR2和FGFR3，導(dǎo)致FGFR信號的組成性激活，阻斷其信號通路，并降低癌細(xì)胞系的細(xì)胞存活率。FGFR1、FGFR2和FGFR3的基因改變(如編碼區(qū)擴(kuò)增、錯義或融合突變)導(dǎo)致FGFR信號通路的組成性激活，已在各種腫瘤中觀察到。FGFR基因的改變在選定的患者中得到證實，這并不意味著總是癌基因的發(fā)展。因此，必須在開始藥物治療之前通過試驗證實FGFR的融合或重排[4-6]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體內(nèi)外抑制FGFR的活性 培米替尼是小分子激酶抑制藥。選擇性抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3的50%最大抑制濃度(MIC50)均值分別為0.4、0.5和1.0 nmol·L-1，對活性較弱的FGFR4，50%抑制濃度(IC50)均值為30 nmol·L-1。各種非FGFR，包括血管內(nèi)皮生長因子受體2及插入結(jié)構(gòu)域的腫瘤異種移植模型的受體激酶，IC50≥182 nmol·L-1。培米替尼抑制體外FGFR自磷酸化的IC50為22 nmol·L-1，在腫瘤異種移植模型中，培米替尼抑制血漿中FGFR2自磷酸化的IC50為22 nmol·L-1。在體外，培米替尼選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞系的生長與FGFR1，F(xiàn)GFR2或FGFR3改變比較無偏差；但在異種移植瘤模型中，髓系白血病的FGFR1、膽管癌的FGFR 2或移行細(xì)胞癌的FGFR3中的受體發(fā)生易位。在編號為NCT02393248的I/II期臨床試驗研究(n=45)，口服劑量遞增，培米替尼片顯示出強大的抗腫瘤活性。在成年晚期惡性腫瘤患者的藥理學(xué)研究中，培米替尼片的有效劑量為9 mg，每天一次，最大耐受安全劑量為20 mg，每天一次[4-5]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 健康受試者口服培米替尼片臨床推薦最大劑量的1.5倍，不會導(dǎo)致QTc間期均值延長>20 ms[4-6]。

2.2.3血清磷酸鹽 培米替尼抑制FGFR，增加了血清磷酸鹽水平。患者口服培米替尼片，每天一次，劑量在1～20 mg范圍內(nèi)，為臨床推薦劑量的0.07～1.5倍，血清磷酸鹽的增加與劑量呈正相關(guān)，培米替尼的接觸量越高，發(fā)生高磷血癥的風(fēng)險越大[4-6]。

2.3藥動學(xué) 口服培米替尼片13.5 mg，每天一次，穩(wěn)態(tài)時AUC0-24h的幾何均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為2620 nmol·h·L-1(54%)，血漿藥物濃度峰值Cmax的幾何均值與CV為236 nmol·L-1(56%)。劑量在1～20 mg范圍內(nèi)，為臨床推薦劑量的0.07～1.5倍，穩(wěn)態(tài)的血藥濃度與劑量呈正相關(guān)。每天一次，重復(fù)給藥后4 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，培米替尼累積率的中位數(shù)為1.63(范圍為0.63～3.28)[4-6]。

2.3.1吸收 達(dá)到培米替尼Cmax的中位時間(tmax)為1.13 h，范圍0.50～6.00 h。進(jìn)食高熱高脂餐(約4180 J，其中，627 J來自蛋白質(zhì)，1045 J來自碳水化合物，2090～2508 J來自脂肪)服培米替尼片，對培米替尼藥動學(xué)的影響無臨床意義[4-6]。

2.3.2分布 在口服培米替尼片13.5 mg后，表觀分布容積估算值與CV為235 L (60.8%)。培米替尼的濃度在1～10 nmol·L-1范圍內(nèi)，培米替尼在體外與人血漿蛋白的結(jié)合率為90.6%[4-6]。

2.3.3消除 培米替尼消除半衰期(t1/2)幾何均值與CV為15.4 h(51.6%)，表觀清除率(CL/F) 幾何均值與CV為10.6 L·h-1(54%)[4-6]。

2.3.4代謝 培米替尼在體外主要被CYP3A4代謝。在人體[14C]的質(zhì)量平衡研究中，培米替尼在血漿中放射性主要組分為原形藥[4-6]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性標(biāo)記的培尼替尼片11 mg后，從糞便回收82.4%放射性劑量，其中，1.4%為原形藥；從尿液回收12.6%放射性劑量，其中，1%為原形藥[4-6]。

2.3.6特殊人群的藥動學(xué) 年齡21～79歲、性別、體質(zhì)量39.8～156.0 kg、輕至中度腎損傷或輕至中度肝損傷患者，對培米替尼的全身接觸量的差異無臨床意義。嚴(yán)重腎功能損傷患者、終末期腎病患者正在進(jìn)行腎透析或嚴(yán)重肝損傷患者對培米替尼接觸量的影響尚不清楚[4-6]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃開展培米替尼片治療各種固體腫瘤的臨床試驗研究有16項，納入2275例受試者，其中，Ⅰ期臨床3項，96例；Ⅰ/Ⅱ期臨床1項，325例；Ⅱ期臨床11項，1422例和Ⅲ期臨床1項432例。針對膽管癌的臨床試驗有6項，納入1010例，其中，Ⅰ期臨床2項52例；Ⅰ/Ⅱ期臨床1項325例；Ⅱ期臨床2項201例和Ⅲ期臨床1項432例。在美國FDA批準(zhǔn)培米替尼片上市之際，除了1項Ⅱ期臨床和1項Ⅲ期臨床尚在進(jìn)行中，其余4項已完成。Ⅲ期臨床試驗預(yù)計至2024年10月31日可完成。研發(fā)公司僅公開報道一篇Ⅱ期臨床試驗結(jié)果的完整數(shù)據(jù)[4-7]。

3.1.1臨床實驗入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的膽管癌。②根據(jù)實體腫瘤應(yīng)答評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)v1.1版，放射學(xué)檢測有可測量或可評估的疾病。③腫瘤的FGF/FGFR基因改變狀態(tài)評估。④在至少一種全身治療后有記錄在案的疾病進(jìn)展。⑤東方腫瘤合作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)體能狀態(tài)評分為0～2。⑥預(yù)期壽命≥12周[4-7]。

3.1.2臨床實驗排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往曾接受過選擇性FGFR抑制藥治療。②有異位礦化或鈣化的病史和(或)當(dāng)前有鈣化疾病的證據(jù)，包括但不限于軟組織、腎臟、腸、心肌或肺，而淋巴結(jié)鈣化和(或)無癥狀動脈或軟骨及肌腱鈣化除外。③當(dāng)前的眼科檢查證實有臨床意義的角膜或視網(wǎng)膜疾病的證據(jù)。④在首次服藥前14 d或5個半衰期(以較短者為準(zhǔn))內(nèi)，使用過任何強效的CYP3A4抑制藥或誘導(dǎo)藥。允許局部外用酮康唑[4-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 客觀緩解率(objective response rate，ORR)，根據(jù)RECIST v1.1版，F(xiàn)GFR2易位的受試者的客觀緩解率。時限為6個月，前2個療程，每6周檢測一次，整個6個月治療過程，每9周檢測一次，檢測受試者的轉(zhuǎn)位率。ORR定義為根據(jù)RECIST v1.1版，達(dá)到完全緩解為所有靶病灶消失，部分緩解為靶病灶最長直徑總和減少≥30%的受試者比例[4-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①除FGFR2易位受試者之外，所有FGF/FGFR改變的受試者，包括FGF/FGFR改變?yōu)殛幮允茉囌叩腛RR。時限為6個月，前2個療程，每6周檢測一次，整個6個月治療過程，每9周檢測一次，檢測所指定受試者的轉(zhuǎn)位率。ORR定義為根據(jù)RECIST v1.1版，達(dá)到完全緩解為所有靶病灶消失，部分緩解為靶病灶最長直徑總和減少≥30%的受試者比例。②無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。時限為6個月，前2個療程，每6周評估一次，整個6個月治療過程，每9周評估一次。PFS的定義為，根據(jù)RECIST v1.1版，從服用研究藥物的首日至出現(xiàn)死亡或疾病進(jìn)展的時間。③評估培米替尼的安全性和耐受性。通過統(tǒng)計不良事件發(fā)生的頻率、持續(xù)時間和嚴(yán)重程度進(jìn)行評估。時限為從篩選之日至治療結(jié)束后30～35 d，最多6個月[4-7]。

3.2臨床試驗 一 研究代號FIGHT-202，臨床試驗編號NCT02924376是一項多中心、開放標(biāo)簽，評估培米替尼片治療局部晚期，不可切除或轉(zhuǎn)移性的膽管癌療效的Ⅱ期臨床試驗研究。招募1206例受試者，由中央基因檢測中心集中預(yù)檢FGF/FGFR基因狀態(tài)。其中，有146例符合臨床試驗入選條件，這些患者罹患的膽管癌在先前至少1次治療前或之后疾病已經(jīng)進(jìn)展，并且根據(jù)基因檢測確定，F(xiàn)GFR2有基因融合或非融合重排。在基因限定的編碼框內(nèi)，基因融合和其他重排預(yù)測到在FGFR2基因的18個內(nèi)含子中的17外顯子內(nèi)有一個斷點，使FGFR2激酶結(jié)構(gòu)域保持完整。入選的病例總數(shù)(n=146)含有1例FGF/FGFR改變未確定者，A組(n=107)為帶有FGFR2重排融合基因，B組(n=20)為伴有其他FGF/FGFR改變和C組(n=18)為無FGF/FGFR改變。所有患者口服培米替尼片13.5 mg，每天一次，連續(xù)14 d，然后停藥7 d，一個療程21 d，連續(xù)服藥直至病情惡化或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。根據(jù)RECIST v1.1，主要療效指標(biāo)是由獨立審查委員會(independent review committee，IRC)確定ORR和緩解時間(duration of response，DoR)。隨訪中位時間17.8 個月(IQR 11.6～21.3個月)[6-7]。

3.2.1患者的人口學(xué)與疾病基線特征 可評價的病例數(shù)：A組(n=107)、B組(n=20)、C組(n=18)和總病例數(shù)(n=146)。依次順序列舉：①年齡中位數(shù)及范圍，分別為56(26～77)歲、63(45～78)歲、65(31～78)歲和59(26～78)歲。<65歲為82例(76.6%)、10例(50.0%)、7例(38.9%)和100例(68.5%)；65～<75歲為20例(18.7%)、7例(35.0%)、8例(44.4%)和35例(24.0%)；≥75歲為5例(4.7%)、3例(15.0%)、3例(16.7%)和11例(7.5%)。②性別：男性為42例(39.3%)、9例(45.0%)、10例(55.6%)和62例(42.5%)；女性為65例(61.1%)、11例(55.0%)、8例(44.4%)和84例(57.5%)。③ECOG體能狀態(tài)評分：0分為45例(42.1%)、7例(35.0%)、7例(38.9%)和59例(40.4%)；1分為57例(53.3%)、10例(50.0%)、8例(44.4%)和76例(52.1%)；2分為5例(4.7%)、3例(15.0%)、3例(16.7%)和11例(7.5%)。④轉(zhuǎn)移性疾?。阂艳D(zhuǎn)移為88例(82.2%)、20例(100%)、16例(88.9%)和125例(85.6%)；未轉(zhuǎn)移為16例(15.0%)、0例、2例(11.1%)和18例(12.3%)；失或無法評估為3例(2，8%)、0例、0例和3例(2.1%)。⑤既往針對晚期轉(zhuǎn)移性疾病全身療法的數(shù)量：1種為65例(60.7%)、12例(60.0%)、12例(66.7%)和89例(61.0%)；2種為29例(27.1%)、7例(35.0%)、2例(11.1%)和38例(26.0%)；≥3種為13例(12.1%)、1例(5.0%)、4例(22.2%)和19例(13.0%)。⑥既往癌癥做過手術(shù)為38例(35.5%)、6例(30.0%)、4例(22.2%)和48例(32.9%)。⑦既往癌癥做過放療為28例(26.2%)、3例(15.0%)、5例(27.8%)和36例(24.7%)。⑧膽管癌的位置：肝內(nèi)(ICC)為105例(98.1%)、13例(65.0%)、11例(61.1%)和130例(89.0%)；肝外(ECC)為1例(0.9%)、4例(20.0%)、7例(38.9%)和12例(8.2%)；其他或數(shù)據(jù)丟失為1例(0.9%)、3例(15.0%)、0例和4例(2.7%)。⑨肝炎病史：乙型肝炎為4例(3.7%)、1例(5.0%)、0例和5例(2.8%)；丙型肝炎為1例(0.9%)、1例(5.0%)、0例和2例(1.7%)。⑩膽管癌發(fā)病的部位：肝臟為101例(94.4%)、17例(85.0%)、18例(100%)和136例(93.2%)；淋巴結(jié)為57例(53.3%)、11例(55，0%)、10例(55.6%)和78例(53%)；肺部為58例(54.2%)、9例(45.0%)、10例(55.6%)和77例(53.4%)；骨骼為21例(19.6%)、4例(20.0%)、2例(11.1%)和27例(18.5%)；腹腔積液為8例(7.5%)、5例(25.0%)、2例(11.1%)和15例(10.3%)；胰腺為7例(6.5%)、1例(5.0%)、2例(11.1%)和10例(6.8%)；胸腔積液為4例(3.7%)、2例(10.0%)、0例和6例(4.1%)；皮膚或皮下組織為2例(1.9%)、0例、0例和2例(1.4%)；膀胱為0例、1例(5.0%)、0例和1例(0.7%)；結(jié)腸為1例(0.9%)、0例、0例和1例(0.7%)；其他為31例(29.0%)、7例(35.0%)、12例(66.7%)和51例(34.9%)[6-7]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標(biāo) 可評價的病例數(shù)：A組(n=107)、B組(n=20)和C組(n=18)。①ORR分別為38例(35.5%)，95%CI=(26.5，45.4)%、0%和0%。②總體應(yīng)答率：完全應(yīng)答(CR)為3例(2.8%)、0例和0例；部分應(yīng)答(PR)為35例(32.7%)、0例和0例；病情穩(wěn)定(SD)為50例(46.7%)、8例(40.0%)和4例(22.2%)；病情進(jìn)展(progressive disease，PD)為16例(15.0%)、7例(35.0%)和11例(61.1%)；不可評估為3例(2.8%)、5例(25.0%)和3例(16.7%)[6-7]]。

3.2.3臨床療效評價次要觀察指標(biāo) 可評價的病例數(shù)：A組(n=107)、B組(n=20)和C組(n=18)。①應(yīng)答持續(xù)時間：有事件患者為21/38例(55.3%)、0%和0%；尚在審查的患者為17/38例(44.7%)、0%和0%；中位應(yīng)答持續(xù)時間為7.5個月，95%CI=(5.7，14.5)個月、無數(shù)據(jù)(no data，ND)和ND；Kaplan-Meier估計持續(xù)應(yīng)答的概率：6個月為68%，95%CI=(49，82)%、ND和ND；12個月為37%，95%CI=(19，56)%、ND和ND。②患者疾病控制的比例為82%，95%CI=(74，89)%、40%，95%CI=(19，64)%和22%，95%CI=(6，48)%。③PFS：有事件患者為71例(66%)、17例(85%)和16例(89%)；尚在審查的患者為36例(34%)、3例(15%)和2例(11%)；中位PFS為6.9個月(6.2，9.6)個月、2.1個月(1.2，4.9)個月和1.7個月(1.3，1.8)個月；Kaplan-Meier估計無疾病進(jìn)展生存率：6個月為62%，95%CI= (52，70)%、25%，95%CI= (8，47)%和6%，95%CI= (<1，25)%；12個月為29%，95%CI= (19，40)%、0%和0%。④總生存率(此數(shù)據(jù)在截止時并不成熟)：有事件的患者為40例(37%)、16例(80%)和14例(78%)；尚在審查的患者為67例(63%)、4例(20%)和4例(22%)；總生存中位時間為21.1個月，95%CI=(14.8，不可估not.estimable，NE)個月、6.7個月，95%CI=(2.1，10.6)個月和4.0個月，95%CI=(2.3，6.5)個月。Kaplan-Meier評估總生存率：總生存期6個月為89%，95%CI=(81，93)%、51%，95%CI=(26，71)%和31%，95%CI=(11，54)%；總生存期12個月為68%，95%CI=(56，76)%、23%，95%CI=(7，43)%和13%，95%CI=(2，33)%[6-7]。

4不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司只公開報道一篇評估培米替尼片治療局部晚期，不可切除或轉(zhuǎn)移性的膽管癌療效的Ⅱ期臨床試驗研究。所出現(xiàn)的不良事件單獨列舉如下[6-7]。

4.1臨床試驗 一 可評價的總病例數(shù)(n=146)，按≥2%的不良事件，1—2級、3級和4級依次順序列舉如下：高磷血癥為81例(55.5%)、0例和0例；脫發(fā)為67例(45.9%)、0例和0例；味覺障礙為55例(37.7%)、0例和0例；腹瀉為49例(33.6%)、4例(2.7%)和0例；疲乏為45例(30.8%)、2例(1.7%)和0%；口腔炎為39例(26.7%)、8例(5.5%)和0例；口干為42例(28.7%)、0例和0例；惡心為34例(23.3%)、2例(1.7%)和0例；食欲下降為34例(23.3%)、1例(0.7%)和0例；干眼癥為30例(20.5%)、1例(0.7%)和0例；皮膚干燥為22例(15.1%)、1例(0.7%)和0例；關(guān)節(jié)痛為16例(11.0%)、6例(4.1%)和0例；掌跖紅斑感覺不良綜合征為16例(11.0%)、6例(4.1%)和0例；便秘為20例(13.7%)、0例和0例；低磷血癥為8例(5.5%)、10例(6.8%)和0例；肢體疼痛為15例(10.3%)、0例和0例；嘔吐為13例(8.9%)、1例(0.7%)和0例；體質(zhì)量下降為13例(8.9%)、1例(0.7%)和0例；肌痛為10例(6.8%)、1例(0.7%)和0例；指甲變色10例(6.8%)、1例(0.7%)和0例；腹痛為8例(5.5%)、1例(0.7%)和0例；貧血為8例(5.5%)、1例(0.7%)和0例；甲狀腺炎為8例(5.5%)、1例(0.7%)和0例；甲溝炎為8例(5.5%)、1例(0.7%)和0例；低鈉血癥為4例(2.7%)、3例(2.1%)和1例(0.7%)；尿路感染為7例(4.8%)、1例(0.7%)和0例；高鈣血癥為5例(3.4%)、1例(0.7%)和0例；皮膚去角質(zhì)為5例(3.4%)、1例(0.7%)和0例；血堿性磷酸酶升高為2例(1.4%)、2例(1.4%)和0例；急性腎損傷為3例(2.1%)、1例(0.7%)和0例；紅斑為3例(2.1%)、1例(0.7%)和0例；指甲疾病為3例(2.1%)、1例(0.7%)和0例；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高為1例(0.7%)、2例(1.4%)和0例；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高為2例(1.4%)、1例(0.7%)和0例；吞咽困難為2例(1.4%)、1例(0.7%)和0例；角膜炎為2例(1.4%)、1例(0.7%)和0例；皮疹性瘙癢為1例(0.7%)、1例(0.7%)和0例[6-7]。

5 適應(yīng)證

培米替尼片適用于治療先前曾治療過的、不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的成年膽管癌患者，該患者伴有FGFR2融合或經(jīng)FDA批準(zhǔn)的測試發(fā)現(xiàn)的其他重排。此適應(yīng)證是根據(jù)總體緩解率和緩解持續(xù)時間在加速批準(zhǔn)下批準(zhǔn)的，該適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗證試驗中的臨床獲益驗證和描述[6-7]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 只有一種劑型，為速釋片，有3種規(guī)格，每片分別含培米替尼4.5，9和13.5 mg[6-7]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1患者的選擇 服用培美替尼片治療必須是局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，并帶有FGFR2融合或重排，有關(guān)檢測膽管癌中FGFR2融合或重排的信息，可訪問http：//www.fda.gov/CompanionDiagnostics[6-7]。

6.2.2一般患者推薦劑量 口服培美替尼片13.5 mg，每天一次，連服14 d，停藥7 d，一個療程21 d，繼續(xù)服藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)。在每天大約同一時間服藥，是否與食物同服均可。藥片需整片吞服，不可壓碎、咀嚼、掰開或溶解藥片。若患者在≥4 h內(nèi)錯過一次劑量，或者出現(xiàn)嘔吐，不可在同一天加服一次劑量，應(yīng)在下一個預(yù)定服藥時間重新開始服藥[6-7]。

6.2.3因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 首次減量：每個療程的前14 d服培美替尼片9 mg，每天一次；第二減量：每個療程的前14 d服培美替尼片4.5 mg；若不能耐受4.5 mg，每天一次，則永久停服培米替尼片[6-7]。

6.2.4出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①視網(wǎng)膜色素上皮脫落(retinal pigment epithelial detachment，RPED)：a.若連續(xù)檢查無癥狀且穩(wěn)定，則繼續(xù)服用培米替尼片；b.若在連續(xù)檢查中出現(xiàn)癥狀或惡化，則停服藥；c.如果無癥狀，且在隨后的檢查中有所改善，則繼續(xù)服用低一級劑量的培米替尼片；d.如果癥狀持續(xù)或檢查沒有改善，根據(jù)臨床情況考慮永久停藥。②高磷血癥：a.血清磷酸鹽> 70～<100 mg·L-1，開始服降磷酸鹽治療，每周檢測血清磷酸鹽；若經(jīng)2周降磷酸鹽治療，血清磷酸鹽水平≮70 mg·L-1，暫停服培米替尼片，首次出現(xiàn)血清磷酸鹽<70 mg·L-1，按原培米替尼片劑量恢復(fù)治療，后續(xù)復(fù)發(fā)，培米替尼片降低一級劑量繼續(xù)治療。b.血清磷酸鹽>100 mg·L-1，開始服降磷酸鹽治療，每周檢測血清磷酸鹽；若在開始降磷治療后的1周內(nèi)，藥物濃度不等于或小于100 mg·L-1，停止服培米替尼片；當(dāng)磷酸鹽水平< 70 mg·L-1時，在下一級較低的劑量恢復(fù)培米替尼片治療；在2次減少劑量后，血清磷酸鹽>100 mg·L-1復(fù)發(fā)，永久停服培米替尼片。③其他不良反應(yīng)：a.3級不良反應(yīng)，暫停服培米替尼片，直至緩解至1級或基線；若在2周內(nèi)緩解，降一級劑量恢復(fù)治療；若在2周內(nèi)不能緩解，永久終止服培米替尼片；在2次降低劑量后，3級不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，永久終止服培米替尼片。b.4級不良反應(yīng)，永久終止服培米替尼片[6-7]。

7 用藥注意事項與警示

7.1眼部毒性

7.1.1RPED 培米替尼可引起RPED，導(dǎo)致視力模糊、視覺漂浮物或閃光感等癥狀。培米替尼片的臨床試驗未進(jìn)行常規(guī)檢測，包括光學(xué)相干斷層掃描(coherence tomography，OCT)以檢測無癥狀的RPED；故無癥狀RPED與培米替尼的發(fā)病率尚不清楚。一項臨床試驗，466例患者接受培米替尼片治療，有28例患者出現(xiàn)RPED，發(fā)病率為6.0%，均為3—4級RPED。RPED首次發(fā)病的中位時間為62 d。RPED導(dǎo)致8例(1.7%)患者停用培米替尼片，2例(0.4%)患者減少用藥劑量并永久終止用藥。在408例(87.6%)患者中，需要調(diào)整培米替尼片的服藥劑量，并對RPED解進(jìn)行治療，使RPED改善至1級水平?；颊咴陂_始服用培米替尼片之前，應(yīng)進(jìn)行全面的眼科檢查，包括OCT檢查，治療前6個月，每2個月檢查一次，治療期間每3個月檢查一次。對于出現(xiàn)視覺癥狀的患者，應(yīng)立即轉(zhuǎn)診，進(jìn)行眼科檢查，每3周隨訪一次，直至癥狀緩解或停藥，按照建議修改劑量或永久停服培米替尼片[6-7]。

7.1.2干眼癥 466例患者通過臨床試驗服用培美替尼片治療，有126例(27.0%)患者出現(xiàn)干眼癥，其中3例(0.6%)患者為3～4級干眼癥。根據(jù)需要使用眼緩和藥治療[6-7]。

7.2高磷血癥 磷酸鹽水平升高是培米替尼片藥效學(xué)的效應(yīng)。466例接受培米替尼片治療的臨床試驗中，有429例(92.1%)患者出現(xiàn)高磷血癥，其實驗室值高于正常值上限。高磷血癥發(fā)病的中位時間8 d(1～169 d)，135例(29.0%)患者需要服降磷酸鹽治療。監(jiān)測高磷血癥，當(dāng)血清磷酸鹽水平為>55 mg·L-1時，開始低磷飲食。對于血磷>70 mg·L-1，根據(jù)高磷血癥的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度，啟動降磷治療并保留劑量、減少劑量或永久停服培米替尼片[6-7]。

7.3胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 根據(jù)動物試驗研究的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制，培米替尼可致胎兒死亡，對孕婦造成傷害。孕婦口服培米替尼片13.5 mg時，按AUC估算，孕大鼠的接觸量<人體的接觸量，在大鼠器官形成期，將導(dǎo)致胎仔畸形、生長遲緩和胚胎-胎仔死亡。應(yīng)忠告妊娠婦女，培米替尼對胎兒有潛在風(fēng)險。建議女性患者在服用培米替尼片治療期間和服末次劑量后1周內(nèi)使用有效的避孕措施。建議有生育潛力的男性及其女性伴侶，在服用培米替尼片治療期間和服末次劑量后1周內(nèi)使用有效的避孕措施[6-7]。

7.4哺乳期婦女用藥 目前尚無關(guān)于母乳中是否存在有培米替尼及其代謝物，或其對母乳喂養(yǎng)兒童及乳汁產(chǎn)量影響的數(shù)據(jù)。由于培米替尼對母乳喂養(yǎng)嬰兒可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，建議哺乳期婦女在治療期間和服末次劑量后1周內(nèi)不要用母乳喂養(yǎng)嬰兒[6-7]。

7.5兒科患者用藥 在兒科患者中服用培米替尼片的安全性和有效性尚未得到證實。動物毒性試驗的數(shù)據(jù)表明，對大鼠和非人類靈長類動物進(jìn)行4周或13周重復(fù)給藥的毒理學(xué)研究，動物服用培米替尼后，骨骼和牙齒的毒性比人用臨床劑量為13.5 mg低。兩種動物的多個骨骼中都存在骨發(fā)育不良和軟骨發(fā)育不良，大鼠的門牙異常，成釉細(xì)胞完全喪失并伴隨繼發(fā)性改變。在停止給藥6周后，這些不良反應(yīng)并無顯示完全恢復(fù)的證據(jù)，在13周的研究中還出現(xiàn)牙齒排列不當(dāng)、變白、斷裂和門牙切邊或變薄[6-7]。

7.6老年患者用藥 在代號為FIGHT-202臨床試驗研究中，有47例(32.2%)患者年齡≥65歲，12例(8.2%)患者年齡≥75歲。這些患者與較年輕患者比較，在安全性或有效性無總體差異[6-7]。

7.7腎損傷患者用藥 輕度或中度腎損傷患者，腎小球濾過率估算值(GFR)≥30～<90 mL·(min)-1，無需調(diào)整推薦服藥劑量，嚴(yán)重腎損傷患者，GFR<30 mL·(min)-1，培米替尼片的推薦劑量尚未確定[6-7]。

7.8肝損傷患者用藥 輕度肝損傷患者，總膽紅素>正常值上限(upper limit of normal，ULN)～1.5倍ULN或AST>ULN)及中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3倍ULN，AST為任何值，均無需調(diào)整推薦服藥劑量。嚴(yán)重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN，AST為任何值，培米替尼片的推薦劑量尚未確定[6-7]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA給予培米替尼片排他性獨占權(quán)至2025年4月17日，用于治療復(fù)發(fā)性FGFR2基因融合或重排的局部晚期膽管癌患者的罕用藥排他性獨占權(quán)至2027年4月17日期滿。研發(fā)公司申請2份美國專利：US9611267和US10131667，保護(hù)品種和適應(yīng)證已授權(quán)，專利期至2033年6月12日期滿，相應(yīng)的中國專利CN104507943、CN107383009和CN107652289也已授權(quán)，專利期與美國專利同日期滿。開發(fā)公司與中國蘇州信達(dá)生物制藥公司達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，信達(dá)生物制藥公司擁有培米替尼片用于治療復(fù)發(fā)性FGFR2基因融合或重排的局部晚期膽管癌在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。信達(dá)生物制藥公司分別于2019年8月2日和2019年9月16日向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請進(jìn)口注冊證，已獲準(zhǔn)開展臨床驗證試驗，2019年12月27日已在國家藥品監(jiān)督管理局的“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”公示，登記號為CTR20192515，擬在中國對膽管癌受試者中評價培米替尼片療效和安全性的II期研究，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院負(fù)責(zé)，招募54例受試者，試驗正在進(jìn)行中。