劉 山 劉素貞 曹廣慧 謝海娟 曹曉明

安徽省銅陵市婦幼保健院婦科 244000

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤，臨床數(shù)據(jù)顯示，近年來發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，并且也趨向年輕化婦女，其發(fā)病率僅次于乳腺癌。隨著宮頸癌普查和篩查三階梯技術(shù)臨床應(yīng)用推廣,使越來越多宮頸癌患者能早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療，提高了患者的無瘤生存期，同時(shí)早期宮頸癌患者治療后復(fù)發(fā)問題越來越受到大家關(guān)注。近來不少國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)早期宮頸癌患者的可能復(fù)發(fā)相關(guān)因素進(jìn)行了的研究分析，如：年齡、分娩次數(shù)及合并妊娠、病理類型及分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、臨床分期、治療方式、分子生物學(xué)因素、血紅蛋白及D-二聚體水平等方面。本文通過研究近幾年來國(guó)內(nèi)外在該領(lǐng)域發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，將早期宮頸癌復(fù)發(fā)的可能相關(guān)因素匯總報(bào)告。

1 臨床因素

1.1 年齡 近年來臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)宮頸癌的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，也趨向年輕化患者，文獻(xiàn)均有報(bào)道[1]。年齡對(duì)早期宮頸癌復(fù)發(fā)影響一直存在爭(zhēng)議。高慧莉等[2]回顧性研究240例(ⅠB～ⅡB)宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)年輕(年齡<35歲)患者對(duì)宮頸癌的知識(shí)比較了解，防癌意識(shí)強(qiáng)，易發(fā)現(xiàn)早，臨床分期早，以ⅠB期最多，但非鱗癌占27.5%，高于年齡≥35歲對(duì)照組占15.0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高于對(duì)照組，5年生存率低于對(duì)照組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡是早期宮頸癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。張英等[3]對(duì)35歲以下早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及其分子病理特征分析，<35歲復(fù)發(fā)患者組。Survivin、CD44v6、MMP-2表達(dá)水平均顯著高于≥35歲復(fù)發(fā)患者組。有學(xué)者進(jìn)行年齡與宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性的Meta分析，納入研究年齡與宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性結(jié)果文獻(xiàn)2篇，結(jié)論為年齡與宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)，但其中1篇文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，年齡<(47±1)歲的術(shù)后復(fù)發(fā)率高于年齡≥(47±1)歲，年齡為術(shù)后不利因素。大多數(shù)研究報(bào)道不一致，多數(shù)認(rèn)為年齡與早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)。如果在年輕或年齡較大患者早期宮頸癌中發(fā)生預(yù)后重要影響因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、腫瘤體積較大、腺癌或特殊類型腫瘤等情況較多，伴隨術(shù)后復(fù)發(fā)率增高。

1.2 分娩次數(shù)及合并妊娠 分娩次數(shù)越多的地區(qū)，經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)療水平相對(duì)落后，早期宮頸癌初始治療不規(guī)范，術(shù)后輔助治療不及時(shí)，可能導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)早、復(fù)發(fā)率增高。有研究回顧性分析黔南地區(qū)89例早期宮頸癌患者預(yù)后因素，少數(shù)民族苗族產(chǎn)次為預(yù)后影響因素，產(chǎn)次≥3次與漢族比較，2年內(nèi)復(fù)發(fā)病例多和5年生存率低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能與當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)狀況，醫(yī)療衛(wèi)生水平有關(guān)，在發(fā)達(dá)地區(qū)沒有類似文獻(xiàn)報(bào)道。Xiang ZHANG等[4]分析妊娠合并子宮頸癌，采取個(gè)性化治療，在不同妊娠期間、不同期別宮頸癌，采取不同治療方案，都會(huì)影響預(yù)后。妊娠合并早期宮頸癌，在妊娠早、中、晚期，并根據(jù)患者保留胎兒情況，多數(shù)沒有采取腫瘤初始規(guī)范化治療，可能保守治療，如化療、期待治療等措施，等到胎兒分娩后采取手術(shù)或放療有效治療措施，此時(shí)腫瘤局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)增多，早期宮頸癌復(fù)發(fā)率明顯增加。吳菲遠(yuǎn)等[5]對(duì)60例Ⅰa1期宮頸癌并接受宮頸錐切術(shù)，Logistic回歸分析影響早期宮頸癌手術(shù)預(yù)后的相關(guān)影響因素，其中分娩次數(shù)與術(shù)后復(fù)發(fā)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目前分娩次數(shù)與早期宮頸癌復(fù)發(fā)相關(guān)性缺乏大樣本前瞻性研究，更多關(guān)注妊娠合并早期宮頸癌的臨床研究。

1.3 病理類型及分級(jí) 宮頸癌常見病理類型為鱗癌和腺癌，其中宮頸鱗癌占大多數(shù)。近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不同病理類型早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率不同。于忠梁等[6]分析89例不同病理類型早期宮頸癌行根治術(shù)后復(fù)發(fā)情況，腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率(33.33%)高于鱗癌(8.82%)。Noh JM等分析1 323例FIGO分期為ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者，鱗癌、腺癌、腺鱗癌患者5年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為：83.7%、66.5%、79.6%(P<0.000 1)。宮頸癌中特殊病理類型(惡性黑色素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌、腺肉瘤、透明細(xì)胞癌等)，NCCN指南明確規(guī)定不包括在內(nèi)，雖然它們?cè)缙谂R床癥狀、病灶情況與常見宮頸癌相似，但易發(fā)生早期盆腔轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后易復(fù)發(fā)，預(yù)后不良[7]。舒桐等研究106例Ⅰa～Ⅱb期宮頸癌肺轉(zhuǎn)移患者，高中分化2年生存率50.8%，5年生存率11.5%,低分化2年生存率22.2%，5年生存率2.2%，單因素和多因素分析結(jié)果：分化程度是宮頸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立影響因素, 腫瘤細(xì)胞分化差的Ⅰa～Ⅱb期宮頸癌易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。宮頸癌不同病理類型，其生物學(xué)行為不同，對(duì)放療、化療敏感程度不一樣，導(dǎo)致早期宮頸癌治療后出現(xiàn)不同復(fù)發(fā)情況。分級(jí)程度越差，腫瘤惡性程度越高，早期宮頸癌治療后越易復(fù)發(fā)。

1.4 臨床分期 目前宮頸癌采用國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期，對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌的臨床分期越晚，主要發(fā)生宮頸、陰道和宮旁浸潤(rùn)，同時(shí)發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大，術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)也就相對(duì)較高。簡(jiǎn)鳳萍等采用前瞻性的研究設(shè)計(jì)分析了2011—2012年中山市婦幼保健院收治的128例Ⅰ～Ⅱa期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的術(shù)后隨診、復(fù)發(fā)情況及其影響因素，Ⅰa期(2年復(fù)發(fā)率1.96%)、Ⅰb期(2年復(fù)發(fā)率8.3%)、Ⅱa(2年復(fù)發(fā)率60%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。王登風(fēng)等[8]研究了2009年1月—2014年10月分期為ⅠB1～ⅡA2期的393例早期宮頸癌患者，單因素預(yù)后分析，ⅠB1期、ⅠB2期、ⅡA1期、ⅡA2期的5年無瘤生存期(PFS)分別為95%、82%、96%、75%，ⅠB2期和ⅡA2期比ⅠB1期和ⅡA1期無瘤生存期短。馮傳寶[9]回顧性分析手術(shù)治療FIGOⅠA～ⅡB期早期宮頸癌238例，隨著術(shù)前FIGO分期的升高,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈上升趨勢(shì)，術(shù)后復(fù)發(fā)率越高，無瘤生存期(PFS)和總生存期OS時(shí)間越短。

1.5 腫瘤大小 目前大量研究已經(jīng)證實(shí)，早期宮頸癌腫瘤直徑大小是治療后復(fù)發(fā)重要因素。Takuro Ariga等回顧性調(diào)查研究667例Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌放療患者,宮頸大腫瘤組(≥4cm組)的5年生存率OS(75.0%)、5年盆腔控制率PC(88%)、5年DFS(65%)均低于<4cm組OS(75%，P=0.02)、 PC(93%,P=0.01)、DFS(75%,P=0.004)。X Li等研究腫瘤直徑≥2cm是宮外擴(kuò)散的高危因素，且術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯增高。Da Yong Lee等[10]在首爾大學(xué)醫(yī)院和美國(guó)國(guó)家癌癥中心診斷為宮頸癌2000年和2014年間的記錄進(jìn)行了回顧，采用Kaplan-Meier和Cox回歸方法，61例早期宮頸癌患者回顧性分析腫瘤大小，<2cm中位生存期133個(gè)月，≥2cm中位生存期44個(gè)月(P=0.006)。早期宮頸癌中腫瘤越大，血供豐富，生長(zhǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)較多，易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)。FIGO,2009臨床分期直徑≥4cm分成ⅠB2或ⅡA2,區(qū)別ⅠB1或ⅡA1,主要術(shù)后是復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差，在臨床中采取區(qū)別治療。

1.6 治療方式 對(duì)早期宮頸癌采取不同治療方式，與治療后復(fù)發(fā)有一定相關(guān)性。早期宮頸癌的治療方式現(xiàn)在主要有手術(shù)、放療等，手術(shù)可選擇經(jīng)腹、經(jīng)陰道、腹腔鏡下或機(jī)器人技術(shù)行廣泛性子宮切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)等。近年來NCCN指南對(duì)于ⅠA2～ⅠB1期宮頸癌，腫瘤直徑<2cm，腹腔鏡下盆腔淋巴結(jié)清掃無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)陰道或經(jīng)腹根治性子宮頸切除術(shù)，保留生育功能，但經(jīng)陰道根治性切除宮頸手術(shù)切除宮旁范圍不及進(jìn)腹手術(shù)，術(shù)后陰道殘端復(fù)發(fā)高。近期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，早期宮頸癌采取腹腔鏡手術(shù)同開腹手術(shù)比較，生存結(jié)局差[11]。Sichen Zhang等也進(jìn)行早期宮頸癌LARVH VS ARH Meta分析，OS和DFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。谷冀暉等[12]研究提出ⅠB2及ⅡA2期宮頸癌根治術(shù)加腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)后復(fù)發(fā)率低、生成率高。腫瘤直徑>2cm宮頸癌Ⅰ期患者的保留生育功能是宮外擴(kuò)散的高危因素，且術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯增高[13]。NCCN指南曾將ⅠB1期保留生育功能手術(shù)指征為腫瘤直徑<4cm，在臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)術(shù)復(fù)發(fā)率高，又將手術(shù)指征設(shè)定為<2cm。早期子宮頸癌患者行陰式子宮頸廣泛性切除術(shù)(VRT)，腫瘤>2cm的復(fù)發(fā)率顯著增高。近來研究發(fā)現(xiàn) HPV 不但與患者的發(fā)病相關(guān)，而且與患者的療效及預(yù)后相關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌采取腹腔鏡下廣泛子宮切除和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)可有效抑制HPV亞型表達(dá)，術(shù)后隨訪5年，復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和生存率與經(jīng)腹組比較均低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。早期巨塊型宮頸癌或局部晚期(ⅠB2～ⅡB期)的術(shù)前輔助化療(靜脈化療、子宮動(dòng)脈化療等)術(shù)后不同輔助治療可能對(duì)患者的預(yù)后、復(fù)發(fā)有一定的影響，目前國(guó)內(nèi)外許多的醫(yī)學(xué)研究正在研究過程中。

2 分子生物學(xué)因素

近年來，醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌的復(fù)發(fā)與宮頸組織中蛋白、基因表達(dá)有關(guān)。 Dingjun Zhu等研究E6-HPV16或E7-HPV16促進(jìn)MT1-MMP、MMP-2/9的活性,并有助于宮頸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMPS)和抑制物(Tissu inhibitor of matrix，metalloproteinase，TIMPs)在宮頸癌中的表達(dá)情況進(jìn)行研究，其中基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制因子TIMPs是早期宮頸癌復(fù)發(fā)評(píng)估指標(biāo)，在復(fù)發(fā)中起到何種機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

最近研究顯示 lncRNA、微小 RNA 在預(yù)測(cè)宮頸癌預(yù)后、治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)、耐藥等方面有一定的潛在價(jià)值。CCHE1是一種lncRNA，在宮頸癌組織CCHE1高表達(dá)患者，OS和RFS均低于CCHE1 低表達(dá)患者[15]。有研究顯示，在早期宮頸癌陽性淋巴結(jié)中miR-492高表達(dá)，金屬蛋白酶組織抑制劑2(TIMP2)是它的直接和功能性靶標(biāo)。Liu M 等[16]研究104例FIGOⅡB～ⅢB宮頸癌患者，miR-492/TIMP2/MMP10軸是宮頸癌異常細(xì)胞遷移的分子機(jī)制，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。

近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者在基因方面研究發(fā)現(xiàn)，Twist、Snail和YB-1 基因在早期宮頸癌(Ⅰ～Ⅱa)組織和血漿中表達(dá)上調(diào)，表達(dá)水平高低，與腫瘤細(xì)胞侵襲性有關(guān)，高表達(dá)與早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)[17]。早期宮頸癌的復(fù)發(fā)與宮頸組織中蛋白、基因表達(dá)相關(guān)性是目前研究方向，未來更好改善患者預(yù)后，采取分子水平預(yù)測(cè)、靶向治療及基因治療提高理論依據(jù)。

3 血紅蛋白

有研究者研究了貧血和腫瘤治療效果不佳之間的關(guān)系。腫瘤缺氧會(huì)引起血管生成、基因突變、抗癌細(xì)胞凋亡、抗化療和放療的自由基等，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和耐受放、化療。Soyi Lim等[18]對(duì)387例早期宮頸癌(ⅠB1～ⅡA)采取根治性子宮切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)，評(píng)估術(shù)前貧血與臨床預(yù)后關(guān)系，總生存期與貧血嚴(yán)重相關(guān)，但術(shù)后復(fù)發(fā)與術(shù)前貧血無相關(guān)性，術(shù)前糾正貧血不影響生存。術(shù)前貧血不是早期宮頸癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，但與預(yù)后不良有關(guān)，需要進(jìn)一步大樣本研究。

4 D-二聚體

D-二聚體(D-dimer，D-D) 是交聯(lián)纖維蛋白水解后的特異性降解產(chǎn)物。首先有研究者發(fā)現(xiàn)在乳腺癌，肺癌和結(jié)腸癌血漿中D-二聚體升高與預(yù)后有一定關(guān)系。2015年Sakurai M研究134例Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌術(shù)前血漿D-二聚體(≥2.0μg/ml)是不良預(yù)后因素，5年生成率隨D-D增加而降低。近年有國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行前瞻性研究報(bào)道165例術(shù)前血漿 D-二聚體與早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性，術(shù)前血漿D-D≥0.5mg/L是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，術(shù)前血漿D-二聚體≥0.5mg/L組術(shù)后復(fù)發(fā)生存率顯著高于正常組(D-二聚體<0.5mg/L)[19]。目前D-二聚體與早期宮頸癌復(fù)發(fā)相關(guān)性是近期研究熱點(diǎn)，但沒有形成共識(shí)，需要大樣本進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

早期宮頸癌采取手術(shù)、放療和/或化療治療后，復(fù)發(fā)是最關(guān)心問題，近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于復(fù)發(fā)的相關(guān)因素研究較多，比較認(rèn)同多因素共同作用的結(jié)果。美國(guó)NCCN指南對(duì)早期宮頸鱗癌和腺癌(特殊類型除外)給出明確指導(dǎo)性治療方案，中高危復(fù)發(fā)因素(如腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、脈管侵犯、切緣陽性、宮旁陽性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)術(shù)后給予相應(yīng)輔助處理意見，基于大量臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)。其他相關(guān)因素與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)，多數(shù)基于回顧性研究，缺乏大量數(shù)據(jù)、多中心、前瞻性研究，可靠性值得商榷。目前分子生物學(xué)層面的相關(guān)表達(dá)缺乏特異性，是未來研究方向，可能為患者提供更好的個(gè)性化治療。