郭獻(xiàn)平 朱曉莉 袁勇貴

在世界范圍內(nèi)，肺癌仍然是癌癥高發(fā)病率和高死亡率的主要原因，2018年有210萬(wàn)新增肺癌病例(占總癌癥病例的11.6%)和180萬(wàn)例死亡，接近1/5(18.4%)癌癥患者死于肺癌[1]。目前，肺癌已成為我國(guó)發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤[2]，且發(fā)病率逐年遞增，并發(fā)癥發(fā)生率較高，對(duì)我國(guó)人民健康造成了嚴(yán)重威脅[3]。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，肺癌的篩查手段愈來(lái)愈多，治療措施日益完善，但肺癌的早期診斷依然困難，大部分肺癌患者仍經(jīng)歷了延遲診斷[4]。大多數(shù)情況下，由于早期肺癌患者沒(méi)有明顯的臨床癥狀，確診時(shí)大部分已處于中晚期，其中超過(guò)半數(shù)的中晚期肺癌患者失去了最佳的手術(shù)機(jī)會(huì)，許多都需要姑息治療,且預(yù)后不良，雖然5年生存率較以前有所提高，但依然很低，其5年生存率僅為19.7%[5]。癌癥嚴(yán)重威脅著人類的生命，給患者的生理和心理都帶來(lái)嚴(yán)重的打擊[6]。有研究表明,癌癥作為一個(gè)重要的不良因素，嚴(yán)重影響了患者的心理健康,常導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮和抑郁等心理疾病[7]，除外婦科腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤,肺癌較其他癌癥患者更易出現(xiàn)心理疾病[8]。在中國(guó)，肺癌住院患者中有高達(dá)43.2%的患者存在明顯的臨床抑郁癥癥狀[9]。癌癥患者的心理疾病大多沒(méi)有接受有效的治療[10]，這間接反映了醫(yī)務(wù)人員對(duì)肺癌患者心理疾病的識(shí)別及處理尚不理想。因此，研究肺癌與心理疾病的相互作用以及影響肺癌患者心理疾病的相關(guān)因素，可為研究肺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療及為肺癌患者心理疾病的預(yù)防和干預(yù)提供一定的依據(jù)。

1 心理疾病對(duì)肺癌患者發(fā)病率及死亡率的影響

近年來(lái)，心理因素在肺癌發(fā)病中的作用備受關(guān)注。抑郁癥是一種常見(jiàn)的心理疾病，同時(shí)也是一種共患病，在癌癥患者中更為常見(jiàn)[11]。已有研究表明，如抑郁癥、焦慮癥等心理疾病在肺癌的發(fā)病過(guò)程中起著非常重要的作用，可能是肺癌發(fā)病的重要原因之一[12]。一項(xiàng)關(guān)于抑郁癥和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，抑郁癥與總體癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而且抑郁癥與肺癌之間存在微弱的正相關(guān)[13]。雖然抑郁癥作為癌癥發(fā)病率預(yù)測(cè)指標(biāo)的證據(jù)并不明確，但慢性和重度抑郁癥可能與癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[14]?；颊叩囊钟舭Y、焦慮癥等心理疾病，可干擾治療依從性,降低免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，從而影響化療藥物的療效，降低患者對(duì)化療的敏感性，縮短患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)[15]，增加不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，最終導(dǎo)致生存率降低，死亡率增加[16-17]。一般來(lái)說(shuō)，抑郁癥對(duì)癌癥的診斷有負(fù)面影響[18]。一些心理健康指數(shù)較差的患者，特別是一些處于抑郁狀態(tài)或亞抑郁狀態(tài)的患者可能不愿意去醫(yī)院做肺癌特異性腫瘤標(biāo)志物及低劑量螺旋CT等檢查。確診肺癌時(shí)大多數(shù)患者已處于中晚期，由于中晚期肺癌患者的治療不佳，預(yù)后較差，導(dǎo)致患者存在嚴(yán)重的心理疾病，反過(guò)來(lái)又影響了患者的生活質(zhì)量、軀體癥狀和治療效果，導(dǎo)致該類患者的死亡率較無(wú)心理問(wèn)題的患者死亡率有所增高。

2 心理疾病對(duì)肺癌進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用

隨著生物醫(yī)學(xué)模式向生物心理社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注心理疾病在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中的作用[19]。由于現(xiàn)在日益繁重的生活壓力，人們表現(xiàn)出緊張、焦慮、抑郁等不良的情緒反應(yīng)，這些因素長(zhǎng)期作用于機(jī)體，使機(jī)體處于一種慢性應(yīng)激的狀態(tài)。超過(guò)24小時(shí)的持續(xù)或反復(fù)應(yīng)激稱為慢性應(yīng)激。慢性應(yīng)激可通過(guò)影響下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸，交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)、自身免疫系統(tǒng)等引起一系列生理改變，從而影響腫瘤進(jìn)展[20]。

2.1 心理疾病通過(guò)HPA軸影響肺癌進(jìn)展

抑郁癥和癌癥進(jìn)展之間的心理生理學(xué)機(jī)制包括HPA軸和SNS兩條信號(hào)途徑。HPA軸的失調(diào)，主要指皮質(zhì)醇和褪黑激素的晝夜變化紊亂[14]。人體內(nèi)的皮質(zhì)醇是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生及分泌的，并釋放到血液循環(huán)中，腎上腺釋放皮質(zhì)醇受HPA軸的調(diào)節(jié)[21]。皮質(zhì)醇分泌失調(diào)與患者的心理疾病所致的慢性應(yīng)激有關(guān)[22]。已有研究表明，皮質(zhì)醇分泌異常似乎會(huì)刺激癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，導(dǎo)致癌癥治療的耐藥性和抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[20]。通過(guò)Sephton等[23]研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律的紊亂預(yù)示著肺癌的早期死亡，約有54%的晝夜節(jié)律平緩的患者在確診3年內(nèi)死亡，說(shuō)明皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂可能是肺癌患者死亡的危險(xiǎn)因素。褪黑激素是松果體產(chǎn)生的主要激素，不僅調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，還具有抗氧化、抗衰老和免疫調(diào)節(jié)功能，是一種抗癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑，會(huì)影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[24]。有研究表明，肺癌患者的平均唾液褪黑激素水平明顯低于健康成人，且斜率明顯低于健康成人[25]。由此可知，肺癌的生長(zhǎng)和進(jìn)展可能與皮質(zhì)醇和褪黑激素的異常分泌所致的晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)，目前尚未有證據(jù)證實(shí)。

2.2 心理疾病通過(guò)SNS影響肺癌進(jìn)展

焦慮癥、抑郁癥等心理疾病通過(guò)激活SNS，釋放兒茶酚胺(包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)影響肺癌進(jìn)展。當(dāng)身體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，身體內(nèi)的腎上腺素和去甲腎上腺素水平就會(huì)升高。有研究表明，兒茶酚胺可以促進(jìn)原發(fā)的腫瘤組織生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處侵襲，而兒茶酚胺促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用是通過(guò)β腎上腺素受體介導(dǎo)的[19]。β腎上腺素受體是位于細(xì)胞膜上的G 蛋白偶聯(lián)受體，其主要作用是將細(xì)胞外的信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，激活腺苷酸環(huán)化酶，從而增加環(huán)腺苷酸的水平，進(jìn)一步激化蛋白激酶A，引發(fā)一系列生理效應(yīng)，而且這種作用可以被β受體阻滯劑如普萘洛爾阻斷[19]。有研究已證明，腎上腺素能夠直接刺激腫瘤細(xì)胞的遷移，他們通過(guò)對(duì)722例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行隊(duì)列研究，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析β受體阻滯劑與PFS、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期、OS的關(guān)系。結(jié)果表明，β受體阻滯劑能夠延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期和OS[26]。

2.3 心理疾病通過(guò)自身免疫系統(tǒng)影響肺癌進(jìn)展

越來(lái)越多研究表明，心理疾病對(duì)腫瘤患者的免疫系統(tǒng)有一定的影響。心理疾病可以通過(guò)激活HPA軸、 SNS，來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞，釋放促炎癥因子如IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α等，增加腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子，致使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和侵襲，促進(jìn)腫瘤血管生成[20,27]。同時(shí)，心理疾病能夠抑制TH1細(xì)胞因子、抑制自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性和減少自然殺傷細(xì)胞數(shù)量，從而抑制抗原的表達(dá)，影響免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的監(jiān)測(cè)作用[20]，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。心理疾病可以降低細(xì)胞的分泌功能，下調(diào)基因的表達(dá)，減低p53蛋白激酶的活化作用，抑制順鉑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，從而降低化療的敏感性[28]。同時(shí)，還可減少患者血清中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，使三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2抗體(ATP-binding cassette sub-family G member 2,ACBG2)的表達(dá)增加，從而提高小細(xì)胞肺癌患者對(duì)順鉑的耐藥性[15]，間接促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

3 影響肺癌患者心理疾病的相關(guān)因素

3.1 肺癌的確診及其病程

一項(xiàng)關(guān)于癌癥幸存者的健康和殘疾的研究表明，與其他類型癌癥的幸存者相比，肺癌幸存者的總體健康狀況明顯較低，心理問(wèn)題明顯較多[29]。肺癌作為一個(gè)重要的影響患者心理健康的不良因素,常常會(huì)對(duì)其產(chǎn)生極大的情緒負(fù)擔(dān)。肺癌一旦確診，會(huì)嚴(yán)重影響患者的情緒調(diào)節(jié)功能，將導(dǎo)致肺癌患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。Linden等[8]通過(guò)對(duì)10 153名確診為各類癌癥患者的社會(huì)心理篩查表明，肺癌患者較其他腫瘤患者有較高的焦慮和抑郁癥狀。隨后，Jimenez-Fonseca等[30]通過(guò)對(duì)600個(gè)確診肺癌的患者研究表明，49.8%的患者有焦慮，36.3%的患者有抑郁，年輕的女性患者較男性患者更易出現(xiàn)焦慮及抑郁，再次說(shuō)明肺癌患者在確診后極易發(fā)生心理疾病。有研究表明，處于Ⅲ期或Ⅳ期的肺癌患者有更嚴(yán)重的抑郁癥癥狀，可能是因?yàn)橹型砥诜伟┗颊卟∏檩^重，疼痛及其他癥狀更為顯著，而且中晚期肺癌預(yù)后較差，給患者的心理造成巨大負(fù)擔(dān)，因此患者心理疾病較早期患者更為嚴(yán)重[31]。所以，對(duì)中晚期患者需要更早地關(guān)注其心理狀態(tài)。

3.2 病恥感與吸煙

病恥感是肺癌患者經(jīng)歷的一部分，它會(huì)導(dǎo)致肺癌患者經(jīng)歷更多的心理痛苦[32]，有吸煙史的患者，其負(fù)罪感、羞恥感和責(zé)備感更強(qiáng)[33]。肺癌患者較其他腫瘤患者更容易出現(xiàn)病恥感[34]，這不僅會(huì)增加患者的負(fù)面情緒，而且會(huì)延誤患者就診，損害患者的生活質(zhì)量，降低患者治療的依從性[32]。肺癌患者的病恥感與焦慮、抑郁和癥狀嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)。病恥感一方面可能與煙草控制有關(guān)[33]，另一方面可能與吸煙的年齡有關(guān)，年齡越小的肺癌患者病恥感越高[35]。肺癌病恥感已被證明是導(dǎo)致抑郁癥和降低生活質(zhì)量的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素[32]。病恥感與社會(huì)心理壓力和生活質(zhì)量顯著相關(guān)，且病恥感越強(qiáng)，其預(yù)后越差；病恥感可能還會(huì)限制人們對(duì)肺癌病情的交流，加劇威脅感，從而導(dǎo)致人們對(duì)疾病的適應(yīng)能力較差[36]。但也有些研究表明，肺癌患者的病恥感僅影響患者的情緒功能，對(duì)患者的生活質(zhì)量無(wú)明顯影響[34]，也不影響患者尋求幫助[36]。因此，在臨床工作中醫(yī)護(hù)人員應(yīng)關(guān)注此類患者，通過(guò)有效的溝通，建立自信，幫助肺癌患者有計(jì)劃地戒煙，以緩解患者的心理疾病。

3.3 肺癌的治療方案

眾所周知，肺癌的治療方式主要包括外科手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療及輔助治療等[37-38]。外科手術(shù)治療不僅是一種挽救生命的治療方法，而且是治療肺癌的最佳方式，但手術(shù)治療對(duì)患者來(lái)說(shuō)是有創(chuàng)傷的治療手段，術(shù)后患者可能出現(xiàn)疼痛、咳嗽、呼吸困難等癥狀，不僅導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理疾病[39]，而且術(shù)后患者生活質(zhì)量會(huì)顯著下降，并可持續(xù)至術(shù)后6個(gè)月[40]。隨著近年來(lái)胸腔鏡手術(shù)的開展，手術(shù)創(chuàng)傷減小，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)式的改變對(duì)患者心理方面的影響有所緩解[39]。化療也是治療肺癌的重要手段，但化療藥物在抑制和殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷正常細(xì)胞，導(dǎo)致骨髓抑制和內(nèi)臟器官的損害，引起惡心嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，這些均會(huì)對(duì)患者的心理產(chǎn)生影響。據(jù)報(bào)道，化療所帶來(lái)的不良反應(yīng)與抑郁呈正相關(guān)[41]。在化療過(guò)程中，部分肺癌患者軀體癥狀得到緩解，但焦慮情緒明顯增加，生活質(zhì)量明顯下降。隨著化療周期的增加，患者食欲不振、失眠、惡心嘔吐等副作用出現(xiàn)或加重、治療費(fèi)用增加可導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)困難、社會(huì)功能下降，生活質(zhì)量進(jìn)一步降低，影響癌癥的轉(zhuǎn)歸[42]。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)和耐受不了化療的肺癌患者，放射治療不失為一種好的治療方案，在過(guò)去的10年～15年，肺癌的放射治療已顯示出良好的治療效果。放射治療也有其副作用，常見(jiàn)的副作用是放射性肺炎和食管炎，可表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、胸痛和疲勞，其中呼吸困難和咳嗽最為常見(jiàn)[43]。放療的副作用可使患者的日常生活行為受到影響，讓治療效果變得黯然失色[44]。然而，在早期非小細(xì)胞肺癌中，放射治療不但并未對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響，而且有助于改善患者的焦慮抑郁狀態(tài)[45]。目前，肺癌的靶向治療越來(lái)越普遍，雖然靶向治療的副作用對(duì)患者的影響較其他治療方式少，但靶向治療也會(huì)使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等心理疾病，而且與化療組患者無(wú)顯著差異[46]。免疫治療等對(duì)肺癌患者心理的影響暫時(shí)缺少有力證據(jù)，需進(jìn)一步研究。因此，各種治療手段給肺癌患者帶來(lái)了益處的同時(shí)，也給肺癌患者造成了一定的心理壓力。因此，不僅要關(guān)注肺癌患者的原發(fā)病的治療，也要關(guān)注肺癌患者心理的治療。

3.4 患者的人格特征

人格特征與大多數(shù)焦慮有很強(qiáng)的相關(guān)性[47]。有研究表明，人格特征是焦慮、抑郁的危險(xiǎn)因素，可以作為某種焦慮或抑郁障礙的預(yù)測(cè)因子。在艾森克人格量表中出現(xiàn)的與焦慮特別相關(guān)的兩個(gè)人格緯度是神經(jīng)質(zhì)和外向性[48]。 神經(jīng)質(zhì)的人格特征更傾向于情緒不穩(wěn)定和焦慮，而且不能很好地應(yīng)對(duì)壓力[49]。神經(jīng)質(zhì)程度高的人比神經(jīng)質(zhì)程度低的人更容易感到短暫的焦慮、悲傷、憤怒、難為情和脆弱，而神經(jīng)質(zhì)程度低的人可能被認(rèn)為相對(duì)“鎮(zhèn)定”[48]。外向性人格特征代表社交能力、活力和緊迫感[49]。與內(nèi)向的人相比，外向度高的人更熱情、合群、自信、活躍，更追求刺激，在情感上更聰明。Shimizu等[49]通過(guò)對(duì)1 334名肺癌患者人格特征和應(yīng)對(duì)方式對(duì)患者心理因素的相關(guān)性研究表明，神經(jīng)質(zhì)人格特征與焦慮和抑郁呈顯著正相關(guān),人格特征和應(yīng)對(duì)方式對(duì)肺癌患者焦慮和抑郁的影響大于其他因素。 他們的研究結(jié)果支持了神經(jīng)過(guò)敏可能是肺癌患者病因?qū)W的一個(gè)潛在特征的假設(shè)，可能對(duì)焦慮和抑郁的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)策略具有臨床意義。

綜上所述，肺癌是最常見(jiàn)的癌癥，雖然肺癌患者普遍存在心理疾病，但仍未得到重視。重度抑郁在癌癥患者中比在普通人群中患病率更高，在被診斷為重度抑郁的癌癥患者中，大多數(shù)人并未接受有效的治療[10]。心理疾病與肺癌的診治、發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，需要醫(yī)護(hù)人員及早地識(shí)別肺癌患者的心理問(wèn)題，利用適當(dāng)工具對(duì)其心理狀態(tài)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，及時(shí)處理可能導(dǎo)致其出現(xiàn)心理疾病的誘因，并采取個(gè)體化治療方案及適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，以緩減肺癌患者的心理問(wèn)題，提高其生活質(zhì)量。