代強(qiáng)，孫充洲，王帥道，趙婷慧

(綿陽市中心醫(yī)院燒傷整形外科，四川 綿陽 621000)

惡性黑色素瘤惡性程度極高，在疾病早期容易發(fā)生淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后差，晚期患者中位生存期僅為7.5個(gè)月，2年生存率約為15%，5年生存率僅為5%[1]。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，不同人種間黑色素瘤的發(fā)病率不同，其中白種人最高(約為21.6/10萬人)，黑種人次之(約為1.0/10萬人)，而我國人群發(fā)病率較黑種人略低[2-4]。近年來，我國惡性黑素瘤的發(fā)病率呈顯著上升趨勢，每年新發(fā)病例約2萬人[5]。黑色素瘤由神經(jīng)鞘細(xì)胞癌變發(fā)展而來，而神經(jīng)鞘細(xì)胞來源于外胚層，因此惡性黑色素瘤主要發(fā)生于皮膚[6]。對(duì)于晚期惡性黑色素瘤，50%～80%的患者可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，8%～46%的患者可出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[7]。目前，外科手術(shù)治療仍是惡性黑色素瘤原發(fā)病灶的首選治療方案，而隨著對(duì)黑色素瘤機(jī)制研究的不斷深入及現(xiàn)代生物技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤免疫治療為改善患者預(yù)后帶來新希望[8]。靶向治療通過對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行分析，針對(duì)腫瘤細(xì)胞的突變基因及其表達(dá)產(chǎn)物具有拮抗作用的各類藥物進(jìn)行治療，以達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞特異性死亡的目的，因此采取靶向治療具有良好的臨床療效。目前有學(xué)者提出采用手術(shù)聯(lián)合免疫療法的治療方案，并取得了一定療效[9]?，F(xiàn)就皮膚惡性黑色素瘤的治療進(jìn)展予以綜述。

1 外科手術(shù)治療

1.1原發(fā)病灶的手術(shù)治療 在臨床工作中，85%以上的新發(fā)黑色素瘤為對(duì)原發(fā)病灶的診斷，即使外科切緣為陰性，但若切除范圍過窄，患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率仍可高達(dá)60%[10-11]。一直以來，外科學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)之一為切除病灶周圍正常皮膚的范圍。Handley等[12]提出，由于在切除范圍外發(fā)現(xiàn)了衛(wèi)星病灶，因此建議擴(kuò)大切除范圍(4～5 cm)[13]且一直沿用至今。但對(duì)于這一切除范圍是否可有效降低患者死亡率仍不明確，且最小、充分的切緣目前尚不清楚。有學(xué)者通過前瞻性研究分析不同厚度惡性黑色素瘤的切緣，他們首選評(píng)價(jià)了厚度2 mm以內(nèi)的黑色素瘤外科切緣問題，將612例惡性黑色素瘤患者分為1 cm 切緣和3 cm切緣兩組，經(jīng)長期生存隨訪顯示，兩組患者的生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中病灶厚度1 mm以內(nèi)的患者均無復(fù)發(fā)，而病灶厚度1～2 mm、切緣1 cm患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率為2.7%，切緣3 cm患者術(shù)后無復(fù)發(fā)[14]。有學(xué)者對(duì)470例病灶厚度為1～4 mm黑色素瘤患者進(jìn)行分析，將患者隨機(jī)分為切緣2 cm及切緣4 cm兩組，結(jié)果顯示兩組患者的生存率及局部復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]?；谏鲜鲅芯砍晒?，目前一般認(rèn)為對(duì)于病灶厚度≥2 mm患者切緣應(yīng)在2～3 cm較為合適，而對(duì)于病灶厚度≥3 mm的高復(fù)發(fā)率患者，切緣應(yīng)>3 cm[16]。此外，手術(shù)切除范圍應(yīng)包括活檢區(qū)域以及整個(gè)病變區(qū)域，且病變的每個(gè)方向均應(yīng)進(jìn)行切緣測量，而非從中心出發(fā)切除同樣距離。

1.2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的外科治療 5%～10%的惡性黑色素瘤患者在首次診斷時(shí)已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]。對(duì)于任何可觸及的淋巴結(jié)直徑為1～1.5 cm，固定或硬質(zhì)的結(jié)節(jié)均應(yīng)懷疑為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有黑色素瘤病史的患者，應(yīng)采取細(xì)針抽吸活檢，以準(zhǔn)確判斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在不影響手術(shù)部位解剖關(guān)系的同時(shí)進(jìn)行檢查。若患者出現(xiàn)腋下可觸及的病變，應(yīng)行腋下淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中對(duì)全部Ⅰ級(jí)以及Ⅱ級(jí)水平的淋巴結(jié)和一些Ⅲ級(jí)水平的淋巴結(jié)進(jìn)行清掃；若對(duì)于Ⅲ級(jí)淋巴結(jié)受累的患者，必要時(shí)可分離胸小肌進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[18]。目前對(duì)于出現(xiàn)腹股溝病變的患者是否采取淋巴結(jié)清掃術(shù)仍無統(tǒng)一結(jié)論。有學(xué)者建議，若發(fā)現(xiàn)腹股溝韌帶以及股靜脈的夾角處淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，應(yīng)該采取深部清掃[19]。此外，對(duì)于CT檢查提示盆腔淋巴結(jié)腫大或進(jìn)行淺部清掃發(fā)現(xiàn)3個(gè)及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，一般認(rèn)為需進(jìn)行深部清掃，但更為廣泛的清掃是否有利于患者生存目前仍存在較大爭議[20]。有學(xué)者對(duì)腹股溝淋巴結(jié)觸診陽性患者分別采取淺清掃+深清掃及單純淺清掃，結(jié)果顯示，兩種清掃方式對(duì)患者的術(shù)后生存率及局部控制率均無明顯影響[21]。近年來，前哨淋巴結(jié)活檢在惡性黑色素瘤中的作用越來越受到學(xué)者的重視。前哨淋巴結(jié)是原發(fā)病灶的第一站淋巴結(jié)，癌細(xì)胞一般通過前哨淋巴結(jié)后再向周圍區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行擴(kuò)散，因此前哨淋巴結(jié)的情況可反映整體淋巴結(jié)狀況。

1.3衛(wèi)星病灶的外科治療 研究顯示，對(duì)于病灶厚度超過1.5 mm的黑色素瘤患者，其衛(wèi)星病灶發(fā)生率為5%～8%[22]。在組織學(xué)定義上，衛(wèi)星病灶指的是距離原發(fā)病灶2 cm以內(nèi)的皮膚累及區(qū)；而中途轉(zhuǎn)移指位于原發(fā)腫瘤與區(qū)域淋巴結(jié)之間，但距離原發(fā)病灶2 cm以上的病灶。雖然兩者的概念及治療方式均不同，但兩者對(duì)患者預(yù)后的影響無顯著差別，均預(yù)示患者的預(yù)后不良，屬于美國癌腫聯(lián)合委員會(huì)分期的Ⅲ期[23]。若患者病灶數(shù)目較少且累及區(qū)不多時(shí)，采取完整的外科切除仍是最佳的治療方式。對(duì)于不能完整外科切除的患者，一般采取轉(zhuǎn)移病灶的病灶內(nèi)治療，可在病灶局部注射α干擾素、卡介苗或采取熱灌注化療等[24]。

1.4轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的外科治療 約1/3的黑色素瘤患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者死亡的重要原因之一，由于治療方式有限，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不佳，5年生存率不足10%[25]。一般對(duì)于出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性軟組織腫塊的患者，大部分不推薦手術(shù)切除，但對(duì)于某些特殊患者仍可考慮進(jìn)行手術(shù)。

皮膚和軟組織，包括引流區(qū)域外的淋巴結(jié)，是惡性黑色素瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的部位。與出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的患者相比，皮膚和軟組織轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更好，若情況允許，切除孤立的真皮層或皮下轉(zhuǎn)移是首選治療方案，患者相對(duì)生存期較長，5年生存率為15%～50%[26]。

惡性黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移較為常見。有研究報(bào)道，肺轉(zhuǎn)移病灶切除可有效提高患者生存率[27]。有學(xué)者對(duì)945例肺轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者進(jìn)行研究，其中99例患者接受了肺部轉(zhuǎn)移灶部分或完整切除，對(duì)于孤立的肺轉(zhuǎn)移患者，未切除患者5年生存率僅為4%，而全轉(zhuǎn)移灶切除患者5年生存率為20%，患者生存率顯著提高[28]。此外，有學(xué)者對(duì)86例單發(fā)肺轉(zhuǎn)移惡性黑色素瘤患者進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除，結(jié)果顯示患者術(shù)后5年生存率約為33%，中位生存時(shí)間為35個(gè)月，提示手術(shù)是肺轉(zhuǎn)移患者有效的治療方式[29]。

在Ⅳ期皮膚黑色素瘤患者中，0～15%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[30]，但是對(duì)于此類患者是否采取手術(shù)切除仍存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的Ⅳ期黑色素瘤患者臨床預(yù)后不佳，因此不推薦轉(zhuǎn)移灶切除[31]。

黑色素瘤胃腸道轉(zhuǎn)移常伴隨全身擴(kuò)散，文獻(xiàn)報(bào)道，出現(xiàn)胃腸道轉(zhuǎn)移的患者中位生存時(shí)間僅為數(shù)月，患者常伴有出血、腹痛、梗阻等臨床癥狀，而外科手術(shù)干預(yù)的目的僅為緩解臨床癥狀以改善患者生存質(zhì)量[4]。但有學(xué)者針對(duì)124例胃腸道轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者進(jìn)行的回顧性分析顯示，69例患者進(jìn)行了外科探查，其中46例患者采取根治性切除手術(shù)，23例行姑息性切除，患者臨床癥狀有明顯改善；而行根治性切除患者的中位生存時(shí)間達(dá)48.9個(gè)月，姑息性切除患者中位生存時(shí)間5.4個(gè)月，非手術(shù)治療患者中位生存時(shí)間5.7個(gè)月，表明手術(shù)干預(yù)不僅能改善胃腸道轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀，同時(shí)對(duì)延長患者生存時(shí)間也有益[32]。

腦轉(zhuǎn)移為患者主要的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之一，在黑色素瘤死亡患者中，腦轉(zhuǎn)移占20%～54%，若未采取相關(guān)治療措施，腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間僅為1～2個(gè)月[33]。目前，手術(shù)治療仍是腦轉(zhuǎn)移患者局部控制的首選治療方案，對(duì)于手術(shù)難以切除或多發(fā)性病灶患者，可選擇全腦放療，而對(duì)于直徑<3 cm的病灶可選擇進(jìn)行立體定向放療。研究顯示，44例腦轉(zhuǎn)移患者術(shù)后給予立體定向放療，患者的中位生存期可延長至11.1個(gè)月，外科手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶可有效延長患者的中位生存時(shí)間，但外科手術(shù)治療的目的主要為控制患者臨床癥狀，而非徹底治愈，仍難以達(dá)到長期生存的目的[34]。

2 免疫治療

程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death-1，PD-1)是T細(xì)胞表面的一種調(diào)節(jié)因子，對(duì)T細(xì)胞活化具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，在多種惡性腫瘤中均檢測出程序性細(xì)胞死亡配體(programmed cell death ligand，PD-L)1及PD-L2的表達(dá)。PD-1及其配體PD-L1相互作用可有效抑制T細(xì)胞抗原受體激活，進(jìn)而對(duì)T淋巴細(xì)胞的活化增殖發(fā)揮抑制作用。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)可誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，從而發(fā)揮相應(yīng)的免疫抑制作用，是活化T細(xì)胞的一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子。上述兩種機(jī)制的相互作用，引起腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，使得腫瘤細(xì)胞逃過機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，進(jìn)而促使腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前，這種免疫檢查點(diǎn)已經(jīng)成為抗腫瘤免疫治療的重要方向。

2.1PD-1單克隆抗體 2014年，食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了首個(gè)PD-1單克隆抗體納武單抗，將其用于治療其他藥物治療無效，不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者。納武單抗Ⅰ期臨床試驗(yàn)選取107例晚期黑色素瘤患者進(jìn)行治療，治療后獲益率為30.8%，患者中位生存時(shí)間為16.8個(gè)月，1、2、3年生存率分別為62%、44%以及40%[35]。此外，經(jīng)免疫組織化學(xué)研究顯示，PD-L1表達(dá)陰性患者的中位生存時(shí)間為1.9個(gè)月，而PD-L1表達(dá)陽性患者的中位生存時(shí)間為9.1個(gè)月[36]。在Ⅲ期臨床研究中，分別采取納武單抗與氮烯唑胺單藥治療370例晚期黑色素瘤，結(jié)果顯示患者的總體獲益率分別為40%、13.9%，1年生存率分別為72.9%和42.1%。因此，納武單抗可有效改善晚期黑色素瘤患者的生存情況，且治療安全性較好[37]。

此外，食品藥品監(jiān)督管理總局還批準(zhǔn)了另一個(gè)PD-1抗體派姆單抗，將其用于不可手術(shù)治療或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，派姆單抗總體獲益率為26%，腫瘤持續(xù)縮小8.5個(gè)月[21]；Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，在834例BRAF突變型晚期黑色素瘤患者中，接受派姆單抗治療患者6個(gè)月無進(jìn)展生存率為47.3%，無進(jìn)展生存時(shí)間為5.5個(gè)月，1年總生存率為74.1%，且患者免疫相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為10.1%，提示派姆單抗可顯著提高晚期黑色素瘤患者治療反應(yīng)率，有助于延長患者生存期[17]。

2.2抗CTLA-4單克隆抗體 伊匹單抗作為一種重組人單克隆抗體，可有效促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖與活化，其作用機(jī)制為通過與CTLA-4結(jié)合，從而阻斷CTLA-4及其配體B7分子相互作用。2011年，美國食品藥品管理局將伊匹單抗批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)于既往治療失敗的197例惡性黑色瘤患者給予伊匹單抗、gp100多肽疫苗及兩者聯(lián)合用藥，結(jié)果顯示，患者的臨床獲益率分別為5.7%、1.5%及10.9%，中位生存時(shí)間分別為10個(gè)月、6.4個(gè)月以及10.1個(gè)月[38]。此外長期研究顯示，伊匹單抗聯(lián)合gp100多肽疫苗與伊匹單抗聯(lián)合白細(xì)胞介素-2治療患者的5年生存率分別為13%(6/45)、25%(8/32)，且患者48個(gè)月內(nèi)生存曲線均較為平穩(wěn)，提示伊匹單抗聯(lián)合治療對(duì)部分既往治療失敗晚期黑色素瘤患者具有較持久的抗腫瘤作用，可顯著延長患者生存時(shí)間[39]。

3 外科手術(shù)聯(lián)合免疫治療

近年來，越來越多的學(xué)者關(guān)注黑色素瘤的聯(lián)合治療方案。而隨著免疫療法在各種惡性腫瘤中的應(yīng)用，其在黑色素瘤患者中也被證實(shí)具有良好的療效。目前，越來越多的學(xué)者研究采用手術(shù)聯(lián)合免疫療法治療皮膚黑色素瘤，并取得了良好療效。劉毅等[9]對(duì)34例皮膚黑色素瘤患者一定深度和廣度的完整切除腫瘤病灶，術(shù)后采用免疫療法輔助治療，結(jié)果顯示，14例采用皮瓣修復(fù)，皮瓣完全成活；13例患者術(shù)后隨訪7～132個(gè)月，9例存活，4例死亡；在18例皮片修復(fù)患者中，7例皮片存活率約為95%，其余11例皮片完全存活；15例患者術(shù)后隨訪12～120個(gè)月，9例存活、6例死亡，故認(rèn)為手術(shù)聯(lián)合免疫治療是目前治療皮膚黑色素瘤的良好方式之一。王華斌[40]對(duì)52例皮膚惡性黑色素瘤患者采取根治性手術(shù)治療，其中33例患者在術(shù)后聯(lián)合使用免疫療法，結(jié)果顯示與單純手術(shù)治療相比，手術(shù)聯(lián)合免疫治療患者的2年、3年生存率明顯提高，提示根治性手術(shù)術(shù)后聯(lián)合免疫療法可提高黑色素瘤的臨床治療效果，延長患者術(shù)后生存時(shí)間。

4 小 結(jié)

在黑色素瘤各期患者中，外科手術(shù)治療不僅是治療性的措施，同時(shí)可進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，是患者首選的治療方式。此外，外科手術(shù)治療對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及局部進(jìn)展患者具有姑息性治療作用。而隨著近年來免疫治療的興起，越來越多的患者經(jīng)免疫治療獲益，故通過手術(shù)聯(lián)合免疫治療有望成為臨床治療的新方向。