董倩怡，王秋

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診內(nèi)科，哈爾濱 150001)

誤食或自服農(nóng)藥引起的中毒是世界范圍內(nèi)普遍存在的公共衛(wèi)生問題之一，其中百草枯服用后導(dǎo)致的急性中毒的病死率極高，而對(duì)百草枯急性中毒的治療一直是臨床中毒救治工作中的重點(diǎn)難點(diǎn)[1]。有文獻(xiàn)指出，人體攝入30 mg/kg的百草枯即可致命，但這一結(jié)果與臨床實(shí)際仍有出入，多數(shù)百草枯急性中毒的患者在中毒后生還率極低[2]。百草枯可以通過呼吸道、消化道、皮膚表層等進(jìn)入人體，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心臟、腎臟、肺、肝臟等重要臟器產(chǎn)生直接毒性作用，嚴(yán)重者可以誘發(fā)多器官臟器功能衰竭[3]。急性肺損傷是百草枯急性中毒后主要的特征性改變，以肺上皮細(xì)胞凋亡、損傷、炎癥浸潤(rùn)等為主要表現(xiàn)，并進(jìn)一步發(fā)展為廣泛性肺間質(zhì)纖維化，最終誘發(fā)呼吸衰竭，這也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[4]。目前，急性百草枯中毒尚無特效藥物或治療手段，臨床上常用的支持治療、血液灌流、血液透析等手段主要是為了減少患者肺組織對(duì)毒性物質(zhì)的吸收[5]。因此，找到一種可以有效抗炎、清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、減輕肺損傷及肺纖維化的治療手段一直是研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。血液灌流作為一種急性百草枯中毒的推薦療法，在臨床上的應(yīng)用已得到驗(yàn)證，且治療開展越早，患者獲益越佳[6-7]。但在臨床實(shí)際工作中，血液灌流的應(yīng)用價(jià)值、治療方式、治療強(qiáng)度等均有較大分歧[8]?，F(xiàn)就血液灌流救治急性百草枯中毒的研究進(jìn)展予以綜述。

1 血液灌流治療急性百草枯中毒的主要方式

1.1常規(guī)血液灌流治療 少部分研究報(bào)道，在急性百草枯中毒中應(yīng)用全血灌流可以改善患者預(yù)后，但仍需要較多的大規(guī)模研究加以證實(shí)[9-10]。Hong等[11]對(duì)105例自服百草枯后急性中毒的患者(患者的百草枯平均濃度為24.5% w/v)采用常規(guī)血液灌流治療，并在血液灌流治療后測(cè)定了不同預(yù)后患者的血漿百草枯濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存活組血漿內(nèi)百草枯濃度較死亡組低，這種因常規(guī)血液灌流帶來的百草枯含量清除可能是其主要治療機(jī)制之一。但這一結(jié)果并不足以證明常規(guī)血液灌流在急性百草枯中毒中的應(yīng)用價(jià)值，存活與死亡均可能受患者中毒程度、中毒時(shí)間等因素影響，因此其確切的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。一項(xiàng)研究將常規(guī)血液灌流用于不同病情分級(jí)急性百草枯中毒患者的治療，結(jié)果顯示，患者的病死率隨著病情分級(jí)的增加而上升，其中輕度中毒組患者21 d病死率最低，暴發(fā)中毒組病死率最高[12]。這一結(jié)果從側(cè)面反映了血液灌流治療用于急性百草枯中毒的價(jià)值，但并不排除這一結(jié)果可能與患者病情分級(jí)程度相關(guān)。因此，在未排除病情分級(jí)及早期治療等因素可能對(duì)死亡帶來的影響下，不可盲目認(rèn)為血液灌流治療急性百草枯中毒效果顯著，關(guān)于常規(guī)血液灌流治療對(duì)急性百草枯中毒的應(yīng)用價(jià)值仍需在未來展開大量的研究加以驗(yàn)證[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，急性百草枯中毒后存活時(shí)間>3 d的患者，檢測(cè)其尿液內(nèi)百草枯的濃度較入院時(shí)降低，但患者的各細(xì)胞和主要組織內(nèi)仍然可檢出百草枯毒性物質(zhì)，可能與百草枯在細(xì)胞與組織內(nèi)產(chǎn)生的釋放機(jī)制有關(guān)，尤其是檢測(cè)患者的十二指腸壁，其毒性物質(zhì)含量更高，提示血液灌流用于急性百草枯中毒治療對(duì)消化道的脫毒效果不佳，推測(cè)這種消化道脫毒效果差可能是導(dǎo)致急性百草枯中毒患者死亡的主要原因之一[15-16]。正是這種消化道脫毒效果不佳，導(dǎo)致激素治療、免疫抑制劑治療、血液凈化等用于百草枯中毒無效。

1.2持續(xù)血液灌流治療 細(xì)胞組織在吸入百草枯后，將以接近1 L/kg的容積在細(xì)胞組織內(nèi)分布，對(duì)于多數(shù)急性百草枯中毒的患者，即使在血液中測(cè)定的毒性物質(zhì)濃度降低至可以檢測(cè)到的范圍以下，其細(xì)胞內(nèi)與組織內(nèi)特別是肌肉組織中的百草枯依然呈高濃度狀態(tài)，此時(shí)若血循環(huán)內(nèi)百草枯濃度降低，細(xì)胞內(nèi)外將迅速進(jìn)行平衡的重新建立；但在使用血液灌流治療后，血液灌流降低百草枯在循環(huán)內(nèi)濃度的速度較細(xì)胞內(nèi)外百草枯濃度新平衡的建立速度更慢，在這種情況下，雖然血漿中可以檢測(cè)到百草枯濃度降低，但細(xì)胞內(nèi)仍有較高的毒性負(fù)荷；急性百草枯中毒并接受治療后一段時(shí)間內(nèi)，患者體內(nèi)的毒性物質(zhì)將從胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)移，這一過程中若給予患者常規(guī)血液灌流治療可能導(dǎo)致血漿內(nèi)百草枯濃度降低效果不及預(yù)期，甚至可能無法將百草枯濃度降低至可以被檢測(cè)到的范圍以下，細(xì)胞組織與血漿中的百草枯濃度將出現(xiàn)較大差異，此時(shí)血液與濾器之間能夠檢測(cè)到的濃度差變小，故常規(guī)血液灌流治療效率低下，灌流治療的效果多不理想[17-20]。因此，臨床上提出，為急性百草枯中毒患者展開多次或連續(xù)性的血液灌流治療，以確保灌流的療效。但這種持續(xù)性血液灌流的實(shí)施也有一定的局限，隨著灌流治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血液灌流治療帶來的不良影響逐漸顯現(xiàn)。因血液灌流治療的開展患者需要直接接觸活性炭罐或樹脂罐等吸附物質(zhì)，在破壞血細(xì)胞的同時(shí)可能會(huì)引起血小板吸附的發(fā)生，對(duì)血液灌流治療的進(jìn)展造成影響[21]；在開始進(jìn)行灌流治療后120 min，患者的血小板較治療前降低超過20%，患者停止灌流治療2 d后才逐漸恢復(fù)，尤其是活性炭吸附劑的使用會(huì)延長(zhǎng)血小板恢復(fù)所需的時(shí)間，因多數(shù)患者在治療期間需要2～4 h進(jìn)行1次活性炭罐的更換，部分患者常伴嚴(yán)重的血小板降低，而不得不終止灌流治療，并為患者輸注血小板[22]。雖然持續(xù)性血液灌流能清除百草枯急性中毒患者體內(nèi)的百草枯濃度，但后期效率不高，且對(duì)抗凝方案也有較高的要求，后期患者仍有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床可行性較差。因此，這種持續(xù)的血液灌流方式并不作為推薦方法使用，其應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步探討。

1.3積極血液灌流治療 鑒于持續(xù)血液灌流實(shí)施的各種因素導(dǎo)致其開展難度加大，臨床上提出了積極血液灌流治療的概念，積極血液灌流指的是在治療后的第1日內(nèi)灌流時(shí)間>10 h[23]。Lin等[24]提出了積極全血灌流治療聯(lián)合免疫抑制治療的方案，結(jié)果顯示，這種聯(lián)合治療方案的展開顯著降低了急性百草枯中毒患者的病死率；該研究中具體的血液灌流方法為：急診開始為患者連續(xù)血液灌流8 h，然后停止灌流4 h，再開展二次灌流，二次灌流治療的時(shí)間為8 h。此外，研究指出，對(duì)于百草枯急性中毒者，特別是中毒程度為重度者，若在中毒后4 h內(nèi)盡早進(jìn)行血液灌流治療，能夠盡可能地減少死亡，若在5 h 內(nèi)開始給予患者灌流治療，雖達(dá)不到早期灌流的效果，但仍可降低病死率[25]。早期給予百草枯急性中毒患者積極的血液灌流治療，對(duì)延遲患者臟器損傷、減輕臟器損傷程度等意義重大，是爭(zhēng)取救治時(shí)間的決定性因素[26]。雖然多數(shù)醫(yī)師認(rèn)同積極血液灌流治療帶來的益處，但何種積極灌流的救治方案可以獲得最佳收益目前仍不明確，且積極血液灌流治療的利弊分析較少，因此積極血液灌流治療的應(yīng)用價(jià)值仍待商榷。

2 血液灌流治療急性百草枯中毒的主要吸附材料

血液灌流治療實(shí)施的主要機(jī)制是借助吸附材料的吸附作用，因此，在治療期間吸附劑的種類在很大程度上決定了不同的吸附效能和吸附對(duì)象[27]。目前常用于血液灌流治療的吸附材料包括活性炭、多糖以及合成樹脂等，其中多糖與合成樹脂除用于血液灌流治療外，還可作為吸附載體經(jīng)共價(jià)鍵固載其他分類修飾成分(如各類免疫基團(tuán))，以獲得選擇性吸附的效果，這也是目前血液灌流治療吸附材料選擇的研究熱點(diǎn)[28-29]。血液灌流治療期間，吸附材料的選擇對(duì)材料的血液相容性、熱穩(wěn)定性以及吸附的選擇性等要求嚴(yán)格，研制出新型且應(yīng)用價(jià)值高的吸附材料在未來血液灌流治療的應(yīng)用中起決定性作用[30]。

2.1活性炭 作為主要的吸附劑，活性炭種類多樣，主要借助微孔顆粒的吸附能力對(duì)各類有毒物質(zhì)進(jìn)行吸附與清除?；钚蕴康谋砻娣e很大，可達(dá)到1 000 m2/g，同時(shí)這種材料還有較高的孔隙率，其孔徑的分布寬度較大[31]。目前，臨床上常用的活性炭制作成分主要包括木材、椰子殼、聚乙烯醇等特殊的動(dòng)植物材料，這些材料在可控的氧化條件下，經(jīng)高溫活化與炭化制成活性炭。作為一種廣譜吸附劑，活性炭可以吸附并清除諸多微小的有毒物質(zhì)，但需要注意的是，活性炭會(huì)引起機(jī)體其他諸多正常物質(zhì)的被吸附與清除，加之活性炭具有特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，極易引起溶血及血小板黏附的發(fā)生；此外，活性炭的使用還容易出現(xiàn)顆粒脫落，這些顆粒脫落后會(huì)進(jìn)入血循環(huán)中，誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，使用的安全性存在爭(zhēng)議，這也是活性炭應(yīng)用受限的主要原因[32-33]。李國(guó)強(qiáng)等[34]在血液灌流治療百草枯中毒患者的應(yīng)用進(jìn)展中提到，早期臨床應(yīng)推薦給予百草枯中毒患者活性炭灌流，這種灌流方法可以降低患者血漿中的百草枯濃度，在減少肺組織對(duì)毒性物質(zhì)的攝取后，利于降低患者的病死率。雖然多數(shù)研究支持該方法，但應(yīng)用的安全性仍有待進(jìn)一步分析。

2.2多糖 多糖類吸附材料是醫(yī)用高分子吸附分離材料，纖維素、殼聚糖、瓊脂糖等是常用的多糖類吸附材料。研究發(fā)現(xiàn)，多糖類吸附材料的使用可以選擇性吸附中分子物質(zhì)，且吸附能力極強(qiáng)，尤其是用于吸附分子量約為1 100的肽類物質(zhì)時(shí)可以獲得最佳的吸附效果[35]。殼聚糖是目前應(yīng)用較多的多糖類吸附材料，是堿性氨基多糖物質(zhì)，屬于一種極具穩(wěn)定態(tài)的固體，用于醫(yī)用吸附治療有理想的親水性和血液相容性，改性后得到的殼聚糖具有毒性，因此，為了確保殼聚糖使用的安全性，臨床多會(huì)經(jīng)后期合理處理，在解決了材料使用的毒性問題后，才將其用于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的各項(xiàng)吸附中[36]。王勇等[37]將天然殼聚糖用于膽紅素吸附的骨架，并經(jīng)胺化修飾交聯(lián)，最終制作出功能基化交聯(lián)的殼聚糖吸附劑，該吸附劑吸附膽紅素的效果理想，同時(shí)還避免了殼聚糖的毒性問題。在臨床應(yīng)用中，多數(shù)情況下主要將殼聚糖作為基質(zhì)材料，經(jīng)不同的修飾后能夠選擇性吸附毒性物質(zhì)。但目前將殼聚糖材料用于急性百草枯中毒患者血液灌流治療的相關(guān)研究并不多見，鑒于殼聚糖處理后得到的新型功能基化交聯(lián)材料具有的吸附效果與安全性，可以考慮在未來將其用于百草枯等農(nóng)藥急性中毒的血液灌流治療，以拓寬血液灌流的治療手段，提高血液灌流實(shí)施的有效性與安全性。

2.3離子交換樹脂 除活性炭與多糖類等常用吸附材料外，合成樹脂也是臨床廣泛使用的血液灌流吸附材料，這種吸附材料包括離子交換樹脂和離子吸附樹脂兩大類，其中離子交換樹脂是具有極強(qiáng)離子交換功能的分子材料，在臨床中較常見，離子交換樹脂又包括陰離子樹脂和陽離子樹脂兩種[38]。離子交換樹脂屬于化學(xué)吸附劑，具有交換速度快、交換容量大等特點(diǎn)，但這種吸附材料的使用可能會(huì)影響患者血液的離子平衡和酸堿度，使用期間需密切觀察患者血液的離子平衡狀態(tài)及酸堿度的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)并處理，以確保治療的安全性[39]。目前，國(guó)內(nèi)常用的是天津HB-H-6離子交換樹脂材料血液灌流器，將其用于各類急性中毒的血液灌流治療對(duì)膽紅素有極為理想的吸附作用，同時(shí)還不會(huì)出現(xiàn)血液不相容及材料可能影響酸堿值等不良情況，安全性較高[40]。此外，這種材料還可以用于血漿灌流，較其他吸附材料的不良反應(yīng)少。但離子交換樹脂在百草枯等急性中毒血液灌流治療中的應(yīng)用也不常見，多用于毒性藥物的吸附、提取及輔助濃度檢測(cè)。關(guān)于離子交換樹脂用于急性百草枯中毒的治療是否可以獲得理想的效果目前尚無具體論述，仍需進(jìn)一步研究。因離子交換樹脂不良反應(yīng)相對(duì)較小且吸附效果理想，故可以考慮將其作為主要的吸附材料用于百草枯急性中毒早期血液灌流的試驗(yàn)研究，以拓寬百草枯急性中毒后血液灌流的治療范圍，給患者提供更多的、可選擇的治療方案，對(duì)提高生存率意義重大。

3 小 結(jié)

急性百草枯中毒一直是尚待研究的醫(yī)學(xué)難題與熱點(diǎn)。急性百草枯中毒的治療方案多樣且繁雜，不同治療方法帶來的療效也有顯著差異。近年來，干細(xì)胞移植被用于氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的治療，嘗試將其用于急性百草枯中毒的動(dòng)物模型取得了一定成效，但僅局限于動(dòng)物研究，故血液灌流仍是急性百草枯中毒后的主要救治方法。在急性百草枯中毒的治療中應(yīng)用血液灌流，主要是為了降低患者血循環(huán)內(nèi)百草枯濃度，減少毒性物質(zhì)對(duì)腎臟、肝臟等重要臟器的損傷，尤其在早期獲得的救治效果更佳。但目前的血液灌流的方式、吸附材料的使用等具有多樣性，且灌流方案及吸附材料的使用帶來的效果也各異，故血液灌流在急性百草枯中毒中的應(yīng)用價(jià)值仍需大量的研究加以驗(yàn)證。