楊榮榮，王志祿

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 第一臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，蘭州 730000)

白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1家族相關(guān)成員是由骨髓及其有關(guān)組織器官分泌并作用于多種細(xì)胞的一類免疫炎癥細(xì)胞因子。心力衰竭是一種臨床綜合征，其典型癥狀為呼吸困難、踝關(guān)節(jié)腫脹和疲勞，可能伴隨頸靜脈壓升高、肺爆裂和外周水腫，這是由心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能性心臟異常引起，常導(dǎo)致心排血量減少和(或)心內(nèi)壓力升高[1]。而慢性心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的終末表現(xiàn)和人群致死、致殘的主要病因?！吨袊难懿?bào)告2018》報(bào)道，現(xiàn)有心力衰竭患者450萬，且隨年齡的增長呈上升趨勢[2]。炎癥細(xì)胞因子在免疫系統(tǒng)較常見，且在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中也會分泌。其中，腫瘤壞死因子和IL-1β、IL-6等炎癥細(xì)胞因子的初期作用為修復(fù)損傷的心肌，而持續(xù)或高水平表達(dá)可能損害心肌及心肌之外的組織[3]。實(shí)驗(yàn)表明，這些炎癥細(xì)胞因子與血管緊張素系統(tǒng)有交叉聯(lián)系，其表達(dá)模式與傳統(tǒng)的神經(jīng)激素(血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素)表達(dá)模式相似，故被認(rèn)為在心力衰竭進(jìn)展中起重要作用[4]。為解釋神經(jīng)激素的激活和心室重構(gòu)對心力衰竭的決定性作用，學(xué)者對炎癥細(xì)胞因子進(jìn)行了深入研究，目前細(xì)胞因子治療慢性心力衰竭已成為臨床的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)就IL-1家族相關(guān)成員的結(jié)構(gòu)、分布、生物學(xué)特性及其與慢性心力衰竭的相關(guān)性予以綜述。

1 IL-1家族相關(guān)成員的結(jié)構(gòu)、分布及生物學(xué)特性

1.1IL-1 IL-1又稱淋巴細(xì)胞刺激因子，其主要存在兩種亞型，分別為IL-1α和IL-1β；兩種分子形式的基因編碼也存在一定差異。其中，IL-1α由159個(gè)氨基酸組成；IL-1β由153個(gè)氨基酸組成。IL-1α在胞膜及胞質(zhì)中存在，參與局部炎癥反應(yīng)；IL-1β可以全身分泌并循環(huán)釋放入血，與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)，可參與發(fā)熱反應(yīng)、反饋調(diào)節(jié)等。雖然兩者僅26%氨基酸序列具有同源性，但I(xiàn)L-1α和IL-1β以相同的親和力結(jié)合于相同的細(xì)胞表面受體，共同發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。而活化蛋白-1和核因子κB的主要作用為調(diào)控IL-1的生物學(xué)效應(yīng)。其調(diào)控機(jī)制主要為將活化的核因子κB轉(zhuǎn)位于胞核中，并結(jié)合對應(yīng)的DNA序列，進(jìn)而達(dá)到上調(diào)基因表達(dá)的目的。因此，IL-1α和IL-1β通過對不同效應(yīng)蛋白表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，最終發(fā)揮免疫炎癥作用[5]。

1.2IL-18 早期研究發(fā)現(xiàn)，人IL-18的主要結(jié)構(gòu)成分為193個(gè)氨基酸前體蛋白，與大鼠IL-18同源性高達(dá)65%，雖無N段糖基化位點(diǎn)和疏水信號肽位點(diǎn)，但與大鼠存在類似的信號序列[6]。Okamura等[7]對IL-18的來源進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，他們將IL-18從滅活丙酸桿菌致敏后再注射脂多糖的裸鼠肝庫普弗細(xì)胞中分離提純出來，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-18不僅具有多種組織免疫活性，還對γ干擾素表達(dá)起一定的誘導(dǎo)作用。IL-1β和具有一定活性的IL-18在生理結(jié)構(gòu)和形成形式上存在一定的相似性。IL-18的主要來源不僅為單核巨噬細(xì)胞，在機(jī)體器官中也有表達(dá)，如脾、腎、肝、肺等中均有較高的信使RNA(messenger RNA，mRNA)表達(dá)。大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IL-18在機(jī)體內(nèi)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、腎上腺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)[7-10]。IL-18的主要生物學(xué)功能為對T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)，在一定程度上刺激其增殖，使其分泌出更多的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-2、腫瘤壞死因子-α，并促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素[11]。此外，IL-18還具有一定的抗腫瘤和感染作用，其作用機(jī)制為通過誘導(dǎo)刺激自然殺傷細(xì)胞及γ干擾素上的Fas配體表達(dá)，從而使細(xì)胞毒性T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞表現(xiàn)出抗癌特性[12-13]。

1.3IL-33 IL-33是最早發(fā)現(xiàn)于高內(nèi)皮微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子形式[14]。Schmitz等[15]于2005年研究發(fā)現(xiàn)，IL-33和IL-18存在70%以上的同源性，證明IL-33屬于IL-1家族的新成員，他們將其命名為IL-33。IL-1家族的成員還包括IL-1和IL-18[16-17]。IL-33由270個(gè)氨基酸組成，分子量約為18 000，其包含1個(gè)N端結(jié)構(gòu)域、螺旋轉(zhuǎn)角螺旋序列、β-三葉折疊等主要結(jié)構(gòu)模型。在機(jī)體內(nèi)，正常上皮和內(nèi)皮細(xì)胞中均可大量持續(xù)表達(dá)IL-33[18]。IL-33能促進(jìn)人白細(xì)胞向人內(nèi)皮細(xì)胞單層黏附，增加血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1、內(nèi)皮選擇素、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生和mRNA的表達(dá)，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，參與血管壁動脈粥樣硬化病變的早期活動[19]。

1.4IL-37 IL-37屬于IL-1家族成員，其于2000年首次被Kumar等[20]發(fā)現(xiàn)，IL-37和IL-1家族成員具備同源DNA序列。因其屬于第7個(gè)被正式發(fā)現(xiàn)并記錄的細(xì)胞因子，故被命名為IL-37。IL-37主要由5個(gè)不同的剪切變異體組成，其分子量為17 000～24 000。IL-37是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大異構(gòu)體。除IL-18外，所有IL家族成員均存在相同的結(jié)構(gòu)域。而決定IL-37功能的區(qū)域主要存在于人類基因第2號染色體。IL-37與IL-1及IL-18具有相似的結(jié)構(gòu)特征，其主要由6個(gè)外顯子包含5種不同亞型(IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e)組成的基因編碼序列，進(jìn)而表現(xiàn)出不同的生物學(xué)效應(yīng)[21-23]。隨著研究的不斷深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-3可對炎癥起有效的抑制作用，IL-3的翻譯蛋白主要存在于大腦、心臟、肺等人類組織中，而只有小鼠被發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)缺乏IL-3的表達(dá)[22,24-26]。研究顯示，與正常人群相比，部分感染性疾病及急性冠狀動脈綜合征患者炎癥組織中的IL-37表達(dá)顯著增加，表明IL-37可在一定程度上進(jìn)行免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用。IL-37屬于天然炎癥因子拮抗劑的一種，其作用機(jī)制主要為對炎癥因子細(xì)胞產(chǎn)物進(jìn)行抑制，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子釋放及抑制樹突狀細(xì)胞活性，進(jìn)而起抗炎作用。有研究在對心力衰竭患者外周血清進(jìn)行檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)了IL-37的表達(dá)，且在細(xì)胞內(nèi)外成熟的IL-37具備一定的生理活性，其可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與Smad3結(jié)合形成復(fù)合體，起到抑制炎癥因子釋放的作用[22,27-28]。

2 IL-1家族相關(guān)成員與慢性心力衰竭

2.1IL-1與心力衰竭 目前，心力衰竭在臨床公認(rèn)的病理機(jī)制主要為心室重構(gòu)。心室重構(gòu)主要由心肌細(xì)胞壞死直至凋亡引起。臨床上大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示，IL-1可將細(xì)胞凋亡的信號通路激活，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性心肌損傷逐漸加劇[29-32]。IL-1可對一氧化氮合酶進(jìn)行誘導(dǎo)，促進(jìn)一氧化氮合酶激活，導(dǎo)致體外培養(yǎng)細(xì)胞出現(xiàn)壞死、凋亡。而運(yùn)用抑制劑可減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶mRNA及一氧化氮的表達(dá)，有效抑制一氧化氮合酶凋亡過程[29-30]。Thaik等[31]就IL-1對心肌細(xì)胞的作用機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用酪氨酸激酶抑制劑可通過一種非獨(dú)立的機(jī)制抑制IL-1β引起心肌細(xì)胞肥大，這與誘導(dǎo)胎兒基因(心房鈉尿肽和β-肌球蛋白重鏈)和下調(diào)3個(gè)重要的鈣調(diào)節(jié)基因(肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶、鈣離子釋放通道和電壓依賴性鈣通道)有關(guān)，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞肥大，表明IL-1具有促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大的作用。Turner等[32]研究顯示，IL-1 (10 ng/mL，6 h)可有效促進(jìn)人機(jī)體心臟成纖維細(xì)胞增加，且其主要通過升高不同基質(zhì)金屬蛋白酶基因水平發(fā)揮促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大的作用。此外，IL-1對血管內(nèi)皮生長因子mRNA的表達(dá)具有一定的上調(diào)作用，但抑制血管生成蛋白酶表達(dá)，提示IL-1可促進(jìn)新血管生成，最終導(dǎo)致直接細(xì)胞毒性，引起心肌纖維化，致心律失常和泵衰竭。

2.2IL-18與心力衰竭 IL-18屬于IL-1家族，是前炎癥細(xì)胞因子之一，其作用機(jī)制為激活機(jī)體內(nèi)的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生γ干擾素，進(jìn)而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。Yndestad等[33]對心力衰竭患者T淋巴細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者會出現(xiàn)大量的T淋巴細(xì)胞IL-18過表達(dá)，進(jìn)而影響患者心肌收縮，對患者心功能造成一定影響。同時(shí)，IL-18對炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、一氧化氮等)表達(dá)還具有一定的促進(jìn)作用，不同類型炎癥因子會互相作用形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致患者心力衰竭加重。Mallat等[34]的研究顯示，心力衰竭患者的IL-18 mRNA表達(dá)水平顯著升高。此外，心力衰竭患者血液中的IL-18結(jié)合蛋白mRNA表達(dá)下調(diào)，提示IL-18可能在心力衰竭患者的病情發(fā)展過程中起重要作用。據(jù)報(bào)道，IL-18結(jié)合蛋白通過阻礙IL-18與IL-18受體的結(jié)合，可有效改善心力衰竭患者的心肌缺血和心肌收縮功能，而對IL-18的作用進(jìn)行抑制或阻斷，可延緩心力衰竭患者的病情進(jìn)展，但尚需大量臨床研究證實(shí)[35]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，血漿腦鈉肽可調(diào)控心力衰竭與心肌重構(gòu)之間的進(jìn)程，其水平隨心力衰竭病變程度的增加而升高，是臨床診療過程中常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，而IL-18水平隨腦鈉肽水平的升高而升高[36]。但因IL-18分子量小、血漿中的不穩(wěn)定性，同時(shí)受腎功能及水鈉潴留的影響，故限制了其臨床診斷的可靠性?？梢姡琁L-18不僅參與了心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，還具有較好的血漿穩(wěn)定性，所以其可被作為心室重構(gòu)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3IL-33與心力衰竭 對于心力衰竭患者的早期診斷，可借助機(jī)體內(nèi)腦鈉肽/N端腦鈉肽前體和高敏C反應(yīng)蛋白的表達(dá)。但目前其尚存在一定的局限性，仍需要大量的研究進(jìn)一步證實(shí)。Schmitz等[15]發(fā)現(xiàn)，IL-33可作為生長刺激表達(dá)基因2蛋白的特異性配體。Zhang等[37]的研究顯示，與健康人群相比，慢性心力衰竭患者血液中的IL-33水平顯著升高；IL-33水平越高，左心室射血分?jǐn)?shù)越低，N端腦鈉肽前體表達(dá)相對更多。可見，在心力衰竭患者病情進(jìn)展過程中，IL-33因成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞受到機(jī)械牽拉，其水平會顯著升高。隨著患者病情的進(jìn)一步發(fā)展，患者心臟負(fù)荷隨IL-33水平的逐漸升高而顯著增加[38]。Sanada等[39]證實(shí)了IL-33/跨膜型生長刺激表達(dá)基因2蛋白通路的心臟保護(hù)作用。Wojtczak-Soska等[40]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的整個(gè)發(fā)生及發(fā)展過程中均存在可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白的參與。在這一過程中，心肌細(xì)胞因機(jī)械應(yīng)力的增加導(dǎo)致過量可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白產(chǎn)生，從而阻斷因心肌纖維及心肌肥大引起的心室重構(gòu)。

2.4IL-37與心力衰竭 IL-37在心血管疾病中扮演著重要角色，Chai等[41]研究證實(shí)，嚴(yán)重冠狀動脈鈣化患者血漿IL-37水平呈顯著升高趨勢。Ji等[42]研究發(fā)現(xiàn)，在急性冠狀動脈綜合征患者中，IL-37的表達(dá)水平與心臟射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，并呈顯著升高趨勢。同時(shí)，在動脈粥樣硬化患者體內(nèi)也有IL-37表達(dá)。據(jù)報(bào)道，IL-37表達(dá)水平的高低與慢性心力衰竭患者的病情進(jìn)展存在顯著關(guān)聯(lián)，并在其中發(fā)揮重要作用，可能成為預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的評估指標(biāo)之一[43]。上述研究結(jié)果證實(shí)，IL-37可作為預(yù)測心血管疾病病情進(jìn)展的標(biāo)志物之一。李輝等[44]在研究中發(fā)現(xiàn)，針對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠模型，重組人IL-37可減少炎癥細(xì)胞的浸潤，進(jìn)而改善其心臟功能。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-17可促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子分泌，導(dǎo)致心力衰患者心肌缺血、心肌纖維化，進(jìn)而發(fā)生心室重構(gòu)[45-47]。除上述作用外，IL-37還對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有一定的作用，其作用機(jī)制為限制輔助性T細(xì)胞17增殖和抑制IL-17誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，進(jìn)而達(dá)到減輕關(guān)節(jié)炎相關(guān)癥狀的目的[48]。動物實(shí)驗(yàn)顯示，在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠中，IL-37可減少IL-17的表達(dá)，從而起到減少IL-17 mRNA和蛋白表達(dá)的作用[46]。腫瘤壞死因子-α屬于心血管疾病的標(biāo)志物之一[49]，與健康人群相比，心力衰竭患者中的腫瘤壞死因子-α水平較高[50]。同時(shí)作為抗炎因子，IL-10在心力衰竭患者血液中的水平較正常人群顯著降低[51]。有研究表明，IL-37對增加IL-10的表達(dá)、減少腫瘤壞死因子-α的表達(dá)具有積極作用[44]?？梢姡琁L-37通過上調(diào)IL-10的表達(dá)有效抑制心力衰竭患者病情的進(jìn)展，從而為臨床醫(yī)師進(jìn)行心力衰竭治療提供理論依據(jù)。

3 小 結(jié)

IL-1家族相關(guān)成員在慢性心力衰竭患者的病情進(jìn)展中具有極其重要的作用。但一系列研究證實(shí)，IL-1家族相關(guān)成員具備治療慢性心力衰竭的潛能，其為慢性心力衰竭患者的臨床治療奠定了理論基礎(chǔ)[34,39,44]。但目前相關(guān)研究僅為小樣本量的探索，缺乏大樣本、隨機(jī)、多中心的臨床研究；慢性心力衰竭的病因復(fù)雜，IL-1家族相關(guān)成員只是決定患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的因素之一，仍需要積極探索其他尚不可知的原因。因此，未來慢性心力衰竭的治療仍需進(jìn)一步研究。