周茜洋，唐春香綜述，張龍江，楊桂芬審校

0 引 言

冠狀動(dòng)脈疾病仍然是導(dǎo)致全球居民死亡的重要原因[1-2]。目前主要通過生活方式的干預(yù)和傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的控制來(lái)降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)盡管對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制或給予最佳的藥物治療心血管病的防治取得了顯著成效，但是患者大血管事件(心肌梗死，腦卒中)以及微血管事件(視網(wǎng)膜病變，腎臟病變及周圍神經(jīng)病變)發(fā)生率仍然較高。通過脂質(zhì)、炎癥和其他生物途徑進(jìn)行的信號(hào)傳遞會(huì)給這些患者帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn)，這就產(chǎn)生了“殘余風(fēng)險(xiǎn)”的概念。低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)與心血管病相關(guān)，即使他汀類藥物可顯著降低LDL-C水平，心血管風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[3-4]，這可能與心血管炎癥相關(guān)。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化形成和斑塊最終破裂的核心驅(qū)動(dòng)因素，是導(dǎo)致殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要原因。他汀類藥物雖可有效降脂但抗炎效果一般，所以積極治療的患者超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein，hsCRP)升高的比例較多。因此基于hsCRP水平，一般將hsCRP≥2 mg/L且LDL-C<70 mg/dL定義為殘余炎性風(fēng)險(xiǎn)。殘余炎性風(fēng)險(xiǎn)在臨床上并不少見，約占臨床患者的30%，是殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)(LDL-C水平≥70 mg/dL且hsCRP<2 mg/L)患者的2倍[1,4]。殘余炎性心血管風(fēng)險(xiǎn)與心梗、卒中和全因死亡具有重要的臨床關(guān)聯(lián)[5]。本文對(duì)殘余炎性心血管風(fēng)險(xiǎn)的形成、評(píng)估以及治療作一綜述。

1 殘余炎性心血管風(fēng)險(xiǎn)的形成

殘余風(fēng)險(xiǎn)如高密度脂蛋白、血清三酰甘油、脂蛋白(a)和炎癥等因素目前還未得到最佳控制[6]，其中炎癥在殘余風(fēng)險(xiǎn)中的作用越來(lái)越得到關(guān)注，已在一些臨床試驗(yàn)中得到證明[7-9]，其形成機(jī)制也得到不斷研究。免疫系統(tǒng)與動(dòng)脈粥樣硬化之間的聯(lián)系并不是一個(gè)新的概念[10]，近年來(lái)也相繼發(fā)現(xiàn)一系列與動(dòng)脈粥樣硬化心血管病相關(guān)的炎癥因子，但直到具有里程碑意義Canakinumab抗炎血栓形成結(jié)局(CANTOS)研究出現(xiàn)[10]，動(dòng)脈粥樣硬化炎癥假說才首次得到證實(shí)。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要病理過程，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的各階段，包括斑塊形成、進(jìn)展、破裂，是心臟和腦急性缺血事件的基礎(chǔ)。白細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期。這些促炎因子導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和局部炎癥，進(jìn)而促進(jìn)血管壁損傷和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。

目前認(rèn)為導(dǎo)致殘余風(fēng)險(xiǎn)增加的主要炎癥途徑是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體的激活，隨之激活其下游信號(hào)分子白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、IL-6和hsCRP[11]。炎癥小體是天然免疫系統(tǒng)的組成部分，大多數(shù)炎癥小體的感受器成分含有NLR蛋白，而與心血管疾病相關(guān)的炎癥小體是NLRP3炎癥小體[11]。NLRP3是最常見的炎癥小體，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中起著重要作用。NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的IL-1β和IL-18的產(chǎn)生可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和斑塊形成從而加快動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程。

2 對(duì)殘余炎性心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

2.1 血循環(huán)中的炎性標(biāo)志物測(cè)量循環(huán)水平的促炎介質(zhì)，如hsCRP、白細(xì)胞介素等是量化殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)廣泛使用的策略。由于hsCRP易檢測(cè)且半衰期較長(zhǎng)，因而是臨床常用的炎性標(biāo)志物[6]。hsCRP升高與心血管事件增加有關(guān)，是心血管風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立的生物標(biāo)志物[13]。在動(dòng)脈粥樣硬化形成的炎癥分子中，IL-1至關(guān)重要[14]。IL-6也具有促炎和抗炎作用，已被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥的標(biāo)志。此外，IL-18[15]等其他與冠狀動(dòng)脈事件有關(guān)的炎癥標(biāo)志物也在研究中。然而，上述這些循環(huán)生物標(biāo)志物均缺乏對(duì)血管炎癥的特異性，因此需要其他更準(zhǔn)確、更特異性的方法識(shí)別殘余炎性風(fēng)險(xiǎn)。

2.2血管周圍脂肪冠狀動(dòng)脈管壁與其血管周圍脂肪組織是相互作用的[16-17]，異常血管(如炎癥)會(huì)釋放炎性因子影響周圍脂肪的組成，脂肪組織的構(gòu)成反之也會(huì)影響心血管的功能。因而通過影像學(xué)方法探測(cè)血管周圍脂肪的變化有助于識(shí)別殘余炎性血管風(fēng)險(xiǎn)。利用冠狀動(dòng)脈CT血管成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)可對(duì)冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織的密度和影像組學(xué)特征等進(jìn)行綜合分析，在冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中具有重要價(jià)值。

2.2.1血管周圍脂肪密度CCTA已成為評(píng)估可疑冠狀動(dòng)脈疾病的一線診斷方法[18]。常規(guī)CCTA可定量評(píng)估冠狀動(dòng)脈管腔狹窄、冠狀動(dòng)脈鈣化和高危斑塊特征，但無(wú)法檢測(cè)到殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)。研究者提出了一種無(wú)創(chuàng)的生物影像標(biāo)志物——血管周圍脂肪衰減指數(shù)(fat attenuation index，F(xiàn)AI),即在重組的CT圖像上分別測(cè)量冠狀動(dòng)脈三根主要血管，即右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery，RCA)、左前降支及左回旋支近端4 cm范圍周圍脂肪組織的平均密度(為了避免主動(dòng)脈壁的影響排除了RCA近端1cm)，所測(cè)量的血管周圍脂肪區(qū)域(通常將脂肪組織密度預(yù)設(shè)為-190 HU至-30 HU之間)為距血管外側(cè)壁一定距離的環(huán)形區(qū)域，且該距離等于該段血管直徑[16,19]。血管周圍FAI并不僅是對(duì)血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue，PVAT)密度的粗略測(cè)量，還修正了影響脂肪組織密度的技術(shù)、生物學(xué)和解剖學(xué)因素。由于RCA周圍脂肪組織多、血管分支少、易于測(cè)量且已在分子層面得到驗(yàn)證，已被證明是冠狀動(dòng)脈炎癥的參考節(jié)段。雖然對(duì)參考節(jié)段(RCA近端)的評(píng)估可描述整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹的炎癥負(fù)擔(dān)，然而與僅對(duì)RCA或主要血管近端的評(píng)估相比，針對(duì)病變部位周圍脂肪的評(píng)估可能會(huì)提供對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化生物學(xué)更深入的見解[20]。由于冠狀動(dòng)脈不同節(jié)段存在生物學(xué)變異，因此測(cè)量斑塊周圍FAI的可行性不同，而人工智能算法的開發(fā)有望自動(dòng)調(diào)整各種因素從而更可靠地測(cè)量斑塊周圍FAI。脂肪組織的CT密度反映了脂肪和水相的平衡，可作為脂肪細(xì)胞大小和脂肪組織脂質(zhì)含量的指標(biāo)[2,16]。在血管發(fā)生炎癥的情況下，病變的血管壁釋放促炎因子會(huì)抑制PVAT前脂肪細(xì)胞的分化和脂質(zhì)蓄積，在脂多水少的非病變動(dòng)脈和脂少水多的發(fā)炎動(dòng)脈間形成梯度。炎癥誘導(dǎo)的PVAT成分的梯度變化導(dǎo)致CT密度從更低的負(fù)值(接近-190HU)向更高的負(fù)值(接近-30 HU)變化[16]。因而可通過CCTA分析PVAT的密度變化檢測(cè)血管的炎癥程度。

血管周圍FAI是冠狀動(dòng)脈炎癥敏感而特異的生物標(biāo)志物，高的FAI值(臨界值≥-70.1Hu)是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]?；贑CTA進(jìn)行心血管危險(xiǎn)預(yù)測(cè)(Cardiovascular RISk Prediction using Computed Tomography，CRISP-CT)研究探討了FAI對(duì)臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果表明冠狀動(dòng)脈主要血管近端FAI可預(yù)測(cè)全因死亡和心源性死亡，且高于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素，提高了臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)水平[19]。其次，血管周圍FAI可發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，從而有助于對(duì)疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)在心梗后5周罪犯病變周圍脂肪的FAI顯著降低，而穩(wěn)定性斑塊周圍脂肪的FAI卻無(wú)變化[16]。這種急性冠狀動(dòng)脈事件后的動(dòng)態(tài)變化可用來(lái)區(qū)分潛在的罪犯病變和非罪犯病變。CRISP-CT研究還顯示血管周圍脂肪FAI無(wú)法預(yù)測(cè)使用藥物治療人群的心源性死亡，這表明通過最佳藥物治療可改變血管周圍脂肪FAI確定的殘余炎性風(fēng)險(xiǎn)，因而可指導(dǎo)未來(lái)的臨床試驗(yàn)，評(píng)估現(xiàn)代抗炎藥的臨床靶向治療效果。此外，50%的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)在解剖上可無(wú)明顯的動(dòng)脈粥樣硬化而是由于輕微但發(fā)炎的斑塊破裂所致，血管周圍脂肪密度增高與冠狀動(dòng)脈斑塊破裂和自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層相關(guān)[21]，因而FAI的測(cè)量也有助于識(shí)別這類高風(fēng)險(xiǎn)心血管病患者。最近，F(xiàn)AI與血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性也得到研究，發(fā)現(xiàn)血流受限病變處的血管周圍FAI顯著高于非受限病變處。將FAI與總斑塊體積、管腔狹窄兩項(xiàng)指標(biāo)相結(jié)合對(duì)預(yù)測(cè)缺血性冠狀動(dòng)脈狹窄具有高度準(zhǔn)確性[22]。因此FAI可能作為冠狀動(dòng)脈狹窄的血流動(dòng)力學(xué)變化的新參數(shù)?？傊?，通過量化殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)，使風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)不再嚴(yán)格依據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄的解剖程度或心肌缺血程度，可從常規(guī)臨床掃描中提供有用的附加信息，有助于在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中提供個(gè)性化的決策方案。

然而FAI在臨床治療療效中的價(jià)值還未進(jìn)行評(píng)估，如評(píng)估對(duì)他汀類、新型抗炎藥(如Canakinumab)或PCSK9抑制劑治療后是否具有可逆性。盡管如此，大量數(shù)據(jù)證明血管周圍FAI是可逆的，并且可追蹤抗炎干預(yù)措施的效果[18]。此外，考慮到冠狀動(dòng)脈周圍組織體積小，CCTA的空間分辨力能否檢測(cè)PVAT微小的CT密度變化，且FAI測(cè)量耗時(shí)復(fù)雜，這些限度可能需要更先進(jìn)的方法，如人工智能來(lái)解決。因而需要進(jìn)一步研究該技術(shù)如何更好地確定殘余炎性風(fēng)險(xiǎn)以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而最終改善患者的預(yù)后。

2.2.2影像組學(xué)的應(yīng)用影像組學(xué)是借助計(jì)算機(jī)軟件從醫(yī)學(xué)影像圖像中挖掘海量的定量影像特征，將興趣區(qū)內(nèi)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的、可發(fā)掘的空間數(shù)據(jù)[23]。最近英國(guó)牛津大學(xué)的學(xué)者將影像組學(xué)應(yīng)用于心血管CT領(lǐng)域，對(duì)PVAT進(jìn)行影像組學(xué)分析，開發(fā)出一種新的基于人工智能的生物影像標(biāo)記物——脂肪影像組學(xué)特征(fat radiomic profile，F(xiàn)RP)[24]。研究者采集了167例接受CCTA檢查且進(jìn)行心臟手術(shù)患者的脂肪組織活檢標(biāo)本，將CT圖像與其潛在的組織生物學(xué)和基因表達(dá)狀態(tài)聯(lián)系起來(lái)進(jìn)行影像轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析以評(píng)估脂肪組織生物學(xué)與影像組學(xué)特征之間的相關(guān)性。隨后對(duì)FRP進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證，從而發(fā)現(xiàn)與炎癥、纖維化和微血管重塑相關(guān)的高危影像組學(xué)特征，并在研究隊(duì)列中驗(yàn)證了FRP檢測(cè)殘余心臟風(fēng)險(xiǎn)的能力[25]。研究表明FRP顯著提高了傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具對(duì)不良心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值[24],但還需要在大型隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。此外還研究了FRP檢測(cè)不穩(wěn)定斑塊的能力，發(fā)現(xiàn)與FAI在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后顯著下降不同，AMI患者的FRP顯著升高，且在AMI后6個(gè)月保持不變。這表明FRP更傾向于檢測(cè)靜態(tài)變化。FRP作為一種新穎的機(jī)器學(xué)習(xí)衍生的生物標(biāo)記物，可檢測(cè)PVAT不良結(jié)構(gòu)變化并改善心血管的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)且超過了當(dāng)前基于CCTA風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的最新水平。與膽固醇水平、CRP等指標(biāo)相比，F(xiàn)RP是評(píng)估局部PVAT炎性高風(fēng)險(xiǎn)患者更直接的方法；FRP還有利于研究PVAT的表型和活性，闡明導(dǎo)致心血管疾病不良結(jié)局的潛在機(jī)制，有可能促進(jìn)基于人工智能平臺(tái)的心血管病新型和特異性療法的發(fā)展。

總之，F(xiàn)RP和FAI都是預(yù)測(cè)不良心血管事件的輔助工具，兩者的結(jié)合有助于更全面、個(gè)性化地評(píng)估心臟病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。然而，F(xiàn)RP由一系列PVAT影像組學(xué)特征組成，不同的影像組學(xué)特征因炎癥、纖維化和血管重塑而存在差異，因而需要更先進(jìn)的分析方法準(zhǔn)確描述人類脂肪組織的生物學(xué)變異。

2.3正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography,PET)PET是體內(nèi)組織炎癥成像的參考標(biāo)準(zhǔn)。PET通過最廣泛使用的放射性示蹤劑18F-氟代脫氧葡萄糖 (18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的攝取來(lái)評(píng)估PVAT炎癥，與其他脂肪庫(kù)相比，炎性冠狀動(dòng)脈周圍脂肪的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值更高[26]。18F-FDG被代謝活性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)吸收，能監(jiān)測(cè)人體動(dòng)脈壁的炎癥。但是動(dòng)脈18F-FDG的攝取對(duì)于未來(lái)心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值適中，超過50%的ACS患者未能檢測(cè)到破裂斑塊。其他示蹤劑，如18F-氟化鈉(sodium fluoride18F，18F-NaF)可被血管炎癥和活動(dòng)性血管疾病相關(guān)的微鈣化區(qū)域所攝取[27]，對(duì)冠狀動(dòng)脈炎癥有較好的特異性。18F-NaF攝取增加反映了鈣對(duì)冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)的沉積速率。穩(wěn)定的高風(fēng)險(xiǎn)斑塊患者中，PVAT密度增加與18F-NaF攝取增加有關(guān)[20]。與未攝取18F-NaF的斑塊相比，攝取18F-NaF斑塊的PVAT密度較高，進(jìn)一步證實(shí)了血管周圍脂肪密度檢測(cè)冠狀動(dòng)脈炎癥的能力。目前正在研究冠狀動(dòng)脈攝取18F-NaF的預(yù)后價(jià)值。

然而，PET/CT空間分辨力低、來(lái)自FDG心肌攝取的背景噪聲高、輻射暴露大以及價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，其臨床可用性較低，在低風(fēng)險(xiǎn)人群中的使用受到限制[2]，其預(yù)后價(jià)值還未在大型隊(duì)列研究中得到驗(yàn)證。PET/MR具有良好的軟組織對(duì)比度，動(dòng)物模型的研究提示了較好的潛力，但需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)確定其診斷和預(yù)測(cè)性能。

3 針對(duì)殘余炎性風(fēng)險(xiǎn)的治療

超過50%的心臟病患者癥狀出現(xiàn)是由于非阻塞性但高度發(fā)炎的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂所致。即使接受了積極的降LDL-C治療，心肌梗死后約1/3的患者仍存在殘余的炎癥風(fēng)險(xiǎn)[5]，因此抗炎治療對(duì)這類患者至關(guān)重要。目前治療主要是對(duì)傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素，如血脂、高血壓和糖尿病的控制。研究證明在沒有降脂的情況下減輕炎癥可減少心血管事件，為靶向促炎細(xì)胞因子通路提供了依據(jù)[11]，為殘留風(fēng)險(xiǎn)的控制開辟了新的前景。使用細(xì)胞因子抑制劑，如抑制IL-1、IL-6等可減少相關(guān)冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)[28]。針對(duì)NLRP3炎癥體及其下游信號(hào)級(jí)聯(lián)新的治療方法正在發(fā)展中。但是針對(duì)特定細(xì)胞因子生物制劑的主要副作用是降低宿主防御能力，從而增加感染和癌癥風(fēng)險(xiǎn)[11]。還無(wú)前瞻性研究評(píng)估這些藥物治療的臨床益處，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分層及治療效果還未得到證實(shí)。目前小劑量甲氨蝶呤、秋水仙堿、雙水楊酯等抗炎藥物試驗(yàn)也在進(jìn)行中[6,29-30]，未來(lái)的研究應(yīng)著眼于新型抗炎和免疫調(diào)節(jié)藥物的安全性、有效性和成本性。

4 結(jié) 語(yǔ)

動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥被認(rèn)為是復(fù)雜的、多因素、漸進(jìn)性疾病，促炎生物通路起著重要作用。炎癥成為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病治療的新靶點(diǎn)。應(yīng)如何、何時(shí)以及在哪些患者中評(píng)估殘余炎性風(fēng)險(xiǎn)并隨后進(jìn)行針對(duì)性治療仍然是懸而未決的問題，需要在未來(lái)的前瞻性研究中加以解決。影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)影像學(xué)評(píng)估方法的多樣化有望能及時(shí)、準(zhǔn)確地識(shí)別這類群體，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)。