朱鴻宇綜述，許 林審校

0 引 言

隨著發(fā)病率以及死亡率的不斷上升，腫瘤已成為威脅人類生命健康的重要疾病，而我國已成為腫瘤發(fā)病率、死亡率第一的國家[1]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展受到環(huán)境、遺傳因素、生活習(xí)慣等多種因素影響，而目前腫瘤的治療包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療等多種手段，最終的目的是為提高患者的生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。而預(yù)測患者的預(yù)后需要一個(gè)穩(wěn)定的、準(zhǔn)確的、國際通用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且依賴此標(biāo)準(zhǔn)可更好的進(jìn)行腫瘤個(gè)體化治療。目前臨床上普遍采用TNM分期系統(tǒng)來評(píng)估患者的預(yù)后，但是越來越多的臨床資料證實(shí)，相同TNM分期患者在術(shù)后接受同樣的輔助治療后，其術(shù)后生存期有顯著差異，甚至部分早期的患者預(yù)后較分期更晚的患者預(yù)后差[2]。其可能原因是TNM評(píng)分系統(tǒng)未考慮到患者整體免疫狀況，未分析腫瘤組織的微環(huán)境特征，不能準(zhǔn)確而全面地評(píng)估患者預(yù)后。近年來國際上有學(xué)者提出使用免疫評(píng)分(Immunoscore)系統(tǒng)，即通過免疫組化技術(shù)將腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞進(jìn)行量化來預(yù)測腫瘤患者的生存期[3]。且國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究表明免疫評(píng)分系統(tǒng)對(duì)腫瘤患者臨床預(yù)后的預(yù)測較TNM分期系統(tǒng)更準(zhǔn)確，目前結(jié)直腸癌中的研究較多，在包括肺癌以及胃癌等多種腫瘤中均有研究。本文將對(duì)免疫評(píng)分系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤情況與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境，包括腫瘤細(xì)胞及其周圍的免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等。這些細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用，產(chǎn)生和釋放各種細(xì)胞因子和其他介質(zhì)，形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，這種環(huán)境促使腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移[4]。其中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)是在參與機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用的淋巴細(xì)胞，主要包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等[5]。在包括非小細(xì)胞肺癌[6]、乳腺癌[7]、胃癌[8]、結(jié)直腸腫瘤[9]等多種不同腫瘤中，腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的密度與患者預(yù)后存在顯著的相關(guān)性，且大部分研究表明TILs密度與預(yù)后情況成正相關(guān)。

Galon等[10]研究人員通過基因表達(dá)譜和原位免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中免疫細(xì)胞的類型、密度、分布區(qū)域和表型激活狀態(tài)對(duì)于預(yù)測腫瘤患者預(yù)后具有重要意義。以此為基礎(chǔ)，將與腫瘤患者無病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)相關(guān)的各種獲得性免疫因素統(tǒng)稱為“免疫結(jié)構(gòu)”，即獲得性免疫細(xì)胞在不同腫瘤區(qū)域的類型、功能定位、密度和位置[11]。免疫結(jié)構(gòu)主要包含腫瘤中心區(qū)域和交界區(qū)域中的CD8+毒性T細(xì)胞、CD45RO+記憶性T細(xì)胞、三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)、功能黏附相關(guān)分子(MADCAM1、ICAM1、VCAM1)、趨化因子(CX3CL1、CXCL9、CXCL10、CCL5、CCL2)、Th-1相關(guān)細(xì)胞因子(IFNG、Tbet、IRF1、IL12)、細(xì)胞毒性因子(顆粒溶解素、顆粒酶、穿孔素)等[12]。Galon 等[10]通過高通量結(jié)腸癌腫瘤微環(huán)境數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，Th1獲得性免疫相關(guān)的基因[CD3ζ、CD8、IRF-1、IFN-γ、T-bet、GZMB和顆粒溶解素等]表達(dá)升高與患者的術(shù)后良好預(yù)后相關(guān)，能夠防止腫瘤復(fù)發(fā)。隨后在包含415例結(jié)腸癌患者的組織芯片上使用免疫組化進(jìn)行驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤核心(core of tumor，CT)區(qū)域與腫瘤浸潤交界(invasive margin，IM)區(qū)域中，CD3、CD8、CD45RO和GZMB高表達(dá)的患者，擁有著更長的DFS和OS，即預(yù)后更好，且CT和IM兩個(gè)腫瘤區(qū)域綜合分析較單一區(qū)域準(zhǔn)確性更高[10-11]。

2 免疫評(píng)分系統(tǒng)的建立與發(fā)展

2.1 免疫評(píng)分系統(tǒng)的建立基于腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤情況與腫瘤患者預(yù)后相關(guān)的研究結(jié)果，Galon等[13]提出免疫評(píng)分這一概念，即對(duì)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行量化。通過大量的臨床驗(yàn)證之后提議將免疫評(píng)分系統(tǒng)作為一個(gè)腫瘤預(yù)后因素，納入傳統(tǒng)的腫瘤分期系統(tǒng)，成為腫瘤常規(guī)診斷和預(yù)后評(píng)估的一個(gè)重要部分。

由多個(gè)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室組成的國際共識(shí)小組經(jīng)過跨實(shí)驗(yàn)室分析驗(yàn)證，得到結(jié)論：分析腫瘤組織的CD3、CD8、CD45RO和GZMB陽性的細(xì)胞數(shù)量是評(píng)價(jià)患者預(yù)后的最好選擇，且這4個(gè)指標(biāo)任意2個(gè)組合都可得到相似的統(tǒng)計(jì)功效。但因CD45RO背景染色和GZMB顆粒染色易丟失抗原信息以及其他一些技術(shù)難題未被選用，而CD3和CD8因?yàn)槿旧|(zhì)量高且穩(wěn)定被確定為標(biāo)記物，最終研究人員選擇CD3+和CD8+細(xì)胞在CT和IM這兩個(gè)區(qū)域的定量作為免疫評(píng)分的依據(jù)[13-14]。主要評(píng)分步驟：兩張切片分別進(jìn)行CD3和CD8免疫組化染色，陽性細(xì)胞密度高計(jì)為1分，密度低計(jì)為0分，把CD3+和CD8+細(xì)胞在CT與IM區(qū)域的評(píng)分相加，得到總的免疫評(píng)分(0～4分)。

為促進(jìn)免疫評(píng)分系統(tǒng)更快的應(yīng)用到臨床中，有研究于2012年建立了統(tǒng)一的檢測流程標(biāo)準(zhǔn)，具體到樣本和染色試劑的選取、掃描儀器和圖像分析軟件的型號(hào)以及具體評(píng)分細(xì)則，并尋求其他實(shí)驗(yàn)室合作，一起驗(yàn)證免疫評(píng)分系統(tǒng)的可行性[14-15]。同年，SITC牽頭成立的免疫評(píng)分工作組，得到世界多地的腫瘤免疫治療組織的支持和參與，隨后來自亞洲、歐洲、北美、等地的17個(gè)國家的23個(gè)病理中心同意參加這個(gè)有遠(yuǎn)見的項(xiàng)目[14,16]。免疫評(píng)分工作組的首要目標(biāo)是：①驗(yàn)證免疫評(píng)分的可行性和可重復(fù)性；②驗(yàn)證常規(guī)進(jìn)行免疫評(píng)分在Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌患者中評(píng)估預(yù)后的效能；③驗(yàn)證免疫評(píng)分在預(yù)測Ⅱ期結(jié)腸癌患者高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中的作用。而工作組下一階段的目標(biāo)：①促進(jìn)全球范圍使用免疫評(píng)分作為癌癥分類的常規(guī)檢測指標(biāo)；②驗(yàn)證免疫評(píng)分對(duì)其他類型癌癥患者的主要預(yù)后作用；③證明免疫評(píng)分在臨床試驗(yàn)中預(yù)測治療反應(yīng)的效用。

免疫評(píng)分工作組對(duì)3539例Ⅰ-Ⅲ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行了免疫評(píng)分，858例因質(zhì)量控制被排除，700例納入訓(xùn)練組，636例納入內(nèi)部驗(yàn)證組，1345例納入外部驗(yàn)證組[17]。免疫評(píng)分高低的評(píng)價(jià)規(guī)則進(jìn)一步明確，將每個(gè)結(jié)腸癌患者的CT和IM區(qū)域的CD3+和CD8+細(xì)胞密度在訓(xùn)練組和內(nèi)部驗(yàn)證組的細(xì)胞密度進(jìn)行比較并轉(zhuǎn)換為百分位數(shù)，計(jì)算四個(gè)百分位(兩個(gè)標(biāo)記物，兩個(gè)區(qū)域)的平均值并轉(zhuǎn)換為免疫評(píng)分，將細(xì)胞密度0～25%評(píng)為低分，25%和70%之間評(píng)分為中，密度在70%和100%之間評(píng)為高分，若分為兩類，則0～25%為低分，25%到100%為中高評(píng)分。主要發(fā)現(xiàn)如下：①免疫評(píng)分的結(jié)果在不同的病理中心和操作人員之間可以得到很高的重復(fù)性；②免疫評(píng)分越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。在訓(xùn)練組中，免疫評(píng)分高的患者5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低[高、中、低免疫評(píng)分組的5年復(fù)發(fā)率分別為8%、19%和32%，高分組與低分組的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR) 0.20,95% CI: 0.10～0.38；P<0.0001]，一致的結(jié)果在兩個(gè)驗(yàn)證組中得到了證實(shí)；③免疫評(píng)分是結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子；④免疫評(píng)分對(duì)患者DFS和OS的預(yù)測價(jià)值比現(xiàn)有的腫瘤預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)相對(duì)更好，包括TNM分期、MSI狀態(tài)、血管淋巴神經(jīng)侵犯、腫瘤分化程度等。該項(xiàng)研究證明了免疫評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、DFS和OS等方面的可行性、可重復(fù)性、有效性和穩(wěn)定性。

2.2免疫評(píng)分系統(tǒng)的發(fā)展免疫評(píng)分系統(tǒng)在結(jié)腸癌中被證明是一個(gè)有效的預(yù)后指標(biāo)，在其他多種類型的腫瘤中的預(yù)后作用也得到了驗(yàn)證。Yu等[18]對(duì)67例根治性膀胱切除術(shù)后的肌肉浸潤性膀胱癌患者進(jìn)行免疫評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IM區(qū)域CD8+TILs的高密度與更好的預(yù)后相關(guān)，且免疫評(píng)分高分的患者擁有更長的DFS，該研究表明免疫評(píng)分是評(píng)價(jià)膀胱癌根治術(shù)后患者預(yù)后情況的一個(gè)潛在指標(biāo)。Wang等[19]對(duì)249例肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行免疫評(píng)分，發(fā)現(xiàn)免疫評(píng)分較高的患者的無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival，RFS)和OS與免疫評(píng)分低的患者相比明顯更長(P<0.001)，另外通過接受者操作特征曲線(Receiver operating characteristic curves，ROC)來比較免疫評(píng)分和臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(clinical risk score，CRS)對(duì)生存期預(yù)測的敏感性和特異性，發(fā)現(xiàn)在預(yù)測OS方面，免疫評(píng)分比CRS具有更好的預(yù)后價(jià)值(P=0.029)，表明對(duì)肝轉(zhuǎn)移病灶的免疫評(píng)分可用于預(yù)測肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者肝切除后的生存期。

由于不同腫瘤的發(fā)病機(jī)制以及微環(huán)境之間存在差異，除CD3和CD8，其他的一些生物標(biāo)記物如PD-1、PD-L1等也被納入到免疫評(píng)分系統(tǒng)的研究中，研究表明這些標(biāo)記物也有較好的評(píng)價(jià)預(yù)后作用。Ishii等[20]篩選了36例II-III期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，通過免疫組化技術(shù)分析了這些患者的PD-L1表達(dá)及TILs密度情況，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)與高免疫評(píng)分(3～4分)顯著相關(guān)，且免疫評(píng)分4分的患者擁有明顯更長的DFS。Paulsen 等[21]對(duì)總共536例I-IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者構(gòu)建了組織芯片，并利用免疫組化對(duì)這些患者的腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的PD-1和PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行了分析，將腫瘤基質(zhì)中PD-L1陽性細(xì)胞的密度(S-PD-L1)和腫瘤實(shí)質(zhì)中PD-1陽性細(xì)胞密度(T-PD-1)情況聯(lián)合起來稱為PD免疫評(píng)分，結(jié)果表明PD免疫評(píng)分是一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子，評(píng)分低的患者預(yù)后不良，疾病特異生存期(disease-specific survival，DSS)、DFS和OS均較短，將PD免疫評(píng)分加入到TNM分期系統(tǒng)中可更好的預(yù)測生存期。Chen等[22]選取了222例I-IIA期宮頸癌患者，利用免疫組化的方法對(duì)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的PD-1、PD-L1和CD8陽性的比例和強(qiáng)度進(jìn)行定量，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞中PD-L1陽性，PD-1高表達(dá)的患者，DFS和OS均較短，而PD-L1陽性的腫瘤細(xì)胞中，CD8+T細(xì)胞浸潤越多，患者的OS和DFS越長，這些免疫因子對(duì)生存期的預(yù)測效果比TNM分期系統(tǒng)更加準(zhǔn)確，是很好的預(yù)后指標(biāo)。Bosmuller等[23]對(duì)135名高級(jí)別漿液性卵巢癌患者腫瘤內(nèi)的CD3和CD103陽性淋巴細(xì)胞的密度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CD3和CD103陽性淋巴細(xì)胞數(shù)量與OS顯著正相關(guān)，特別是在最佳切除和鉑類敏感的患者中，聯(lián)合這兩個(gè)標(biāo)記物可很好地判斷患者預(yù)后情況。Yao等[24]對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)的肝細(xì)胞癌的CT和IM區(qū)域CD3+、CD8+、CD45RO+T細(xì)胞進(jìn)行定量，并進(jìn)行免疫評(píng)分，發(fā)現(xiàn)免疫評(píng)分與OS顯著正相關(guān)，且CD3、CD8與CD45RO這三個(gè)標(biāo)記物任選兩個(gè)均可起到評(píng)估預(yù)后的作用。以上研究表明在免疫評(píng)分的基礎(chǔ)上，除CD3、CD8，其他的一些標(biāo)記物在不同的腫瘤中也有較好的預(yù)后作用，可根據(jù)不同的腫瘤組織選取更加合適的標(biāo)記物來評(píng)價(jià)患者的預(yù)后。

3 免疫評(píng)分在指導(dǎo)治療中的價(jià)值

惡性腫瘤目前常見的治療方式包括手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療、免疫治療等，而且當(dāng)前免疫治療展現(xiàn)出很好的治療前景，如西普魯塞-T用于治療前列腺癌[25]，伊匹單抗、納武單抗用于治療黑色素瘤[26]，以及多種免疫治療藥物用于非小細(xì)胞肺癌等[27]，但是免疫治療只有部分患者有效，當(dāng)前在治療方案的選擇上仍有很大的盲目性，所以預(yù)測患者對(duì)免疫治療應(yīng)答的情況非常重要，目前有研究表明免疫評(píng)分系統(tǒng)可對(duì)腫瘤患者進(jìn)行分類，幫助尋找免疫治療可能有效的患者，從而可更好的指導(dǎo)治療。

Nie等[28]研究人員通過CIBERSORT算法構(gòu)建免疫相關(guān)預(yù)測因子，來識(shí)別抗PD-1治療黑色素瘤的應(yīng)答者。篩選出8個(gè)標(biāo)志物來構(gòu)建免疫評(píng)分，發(fā)現(xiàn)免疫評(píng)分高的患者的客觀反應(yīng)率(objective response rates，ORRs)明顯高于免疫評(píng)分低的患者(P<0.001)，且高免疫評(píng)分組的生存時(shí)間更長，此外，還發(fā)現(xiàn)高免疫評(píng)分組患者擁有更高的TILs比例和更好的干擾素IFN-γ應(yīng)答，基因富集分析結(jié)果表明，免疫評(píng)分高的組抗腫瘤免疫相關(guān)通路顯著富集。因此，該研究構(gòu)建了一個(gè)穩(wěn)健的免疫評(píng)分模型，可用來預(yù)測黑色素瘤的PD-1抗體治療的應(yīng)答情況。Yao等[29]通過免疫組化檢測接受酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的CD8、CD4、Treg、PD-1、PD-L1的表達(dá)情況，最終選取腫瘤組織CD8、Treg、PD-1和間質(zhì)PD-L1的表達(dá)情況聯(lián)合現(xiàn)有的IMDC風(fēng)險(xiǎn)模型作為免疫評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)為0到6分，結(jié)果顯示免疫評(píng)分與接受TKI治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的OS(P<0.001)和PFS(P=0.002)顯著相關(guān)，是強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)后因素，可用來預(yù)測轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌接受TKI治療的療效，可作為IMDC的補(bǔ)充來預(yù)測轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的生存期。

除可預(yù)測免疫治療的療效，有研究表明免疫評(píng)分系統(tǒng)還可預(yù)測接受新輔助放化療的患者的應(yīng)答情況。Huang等[30]選取了55例接受新輔助放化療和手術(shù)治療的局部晚期的結(jié)腸癌患者，通過免疫組化測量P53結(jié)合蛋白1(P53 binding protein 1，53BP1)的表達(dá)水平和計(jì)算CD3/CD8免疫評(píng)分，來評(píng)估新輔助放化療的療效。研究發(fā)現(xiàn)53BP1高表達(dá)組的患者比53BP1低表達(dá)組有更長的2年DFS(87.5%vs53.3%，P<0.05)，Cox多因素分析證實(shí)53BP1是DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，53BP1表達(dá)情況和免疫評(píng)分的高低與新輔助放化療的治療反應(yīng)密切相關(guān)(P<0.05)。證實(shí)了53BP1表達(dá)水平與腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞浸潤程度相關(guān)，53BP1的表達(dá)水平和CD3/CD8免疫評(píng)分可以有效預(yù)測新輔助放化療的療效。McLemore等[31]選取了76例浸潤性乳腺癌患者進(jìn)行化療前活檢，TILs>30%被認(rèn)為是淋巴細(xì)胞豐富的患者，使用免疫組化評(píng)估PD-L1、CD68的水平，研究發(fā)現(xiàn)CD68+單核/巨噬細(xì)胞的數(shù)量和PD-L1的表達(dá)與浸潤性乳腺癌的新輔助化療明顯相關(guān)，綜合TILs、PD-L1和CD68這些免疫標(biāo)記物可以更好的預(yù)測新輔助化療的療效。

通過近期的研究可發(fā)現(xiàn)，免疫評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測免疫治療、新輔助放化療的療效方面有較好的效能，能夠有希望作為生物標(biāo)記物識(shí)別出可能有療效的人群，從而可更好的指導(dǎo)臨床治療，更加符合現(xiàn)在倡導(dǎo)的個(gè)體化治療、精準(zhǔn)治療的理念[32]。

4 免疫評(píng)分系統(tǒng)的優(yōu)勢以及當(dāng)前面臨的問題

免疫評(píng)分作為一項(xiàng)預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)記物，主要的優(yōu)勢和特點(diǎn)如下：①免疫評(píng)分的過程操作簡便，成本較低，周期短，自動(dòng)化程度高，穩(wěn)定性和可重復(fù)性高。檢測的樣品僅需兩張包含CT和IM區(qū)域的腫瘤病理切片，僅需要染色CD3和CD8這兩個(gè)抗體，檢測技術(shù)是已經(jīng)成熟的免疫組化技術(shù)，染色、掃描和數(shù)字病理分析都可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，而且目前不同實(shí)驗(yàn)室的多項(xiàng)研究得到的結(jié)論是一致的。②免疫評(píng)分可以很好地預(yù)測以結(jié)腸癌為主的多種腫瘤的預(yù)后，包括復(fù)發(fā)時(shí)間、DFS和OS等指標(biāo)。在結(jié)直腸癌中進(jìn)行的大量研究證明免疫評(píng)分是一項(xiàng)可靠的預(yù)后指標(biāo)，而其他腫瘤中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)免疫評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)后作用也是有效的。③免疫評(píng)分系統(tǒng)可以預(yù)測免疫治療、新輔助放化療的療效。通過免疫評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行分層，識(shí)別出對(duì)治療可能有療效的人群，從而有針對(duì)性的進(jìn)行治療，或者對(duì)免疫評(píng)分低的患者化療時(shí)額外使用抗體治療，提高治療的準(zhǔn)確性。

雖然免疫評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后以及療效方面有很大的優(yōu)勢，但是也面臨著一些需要解決的問題：①免疫評(píng)分是一項(xiàng)定量檢測，需要使用數(shù)字病理系統(tǒng)計(jì)算CD3+, CD8+TILs的密度，雖然數(shù)字病理系統(tǒng)已經(jīng)展現(xiàn)出很高的效能，但是這一技術(shù)尚未被病理學(xué)界完全接受，計(jì)算結(jié)果與H&E染色光鏡下觀察的結(jié)果可能不完全一致[17]。②免疫評(píng)分的質(zhì)量控制問題，評(píng)分系統(tǒng)需要更加完善的標(biāo)準(zhǔn)或者指南，以及嚴(yán)格的病理和實(shí)驗(yàn)操作，若偏離預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)化操作過程可能會(huì)導(dǎo)致免疫評(píng)分的量化不準(zhǔn)確。③在實(shí)際臨床中，有許多的樣本是來自轉(zhuǎn)移瘤的活檢，IM區(qū)域并不能獲取，這對(duì)評(píng)分效果造成影響。因此，活檢免疫評(píng)分(a biopsy-adapted Immunoscore，ISB)被提出，研究發(fā)現(xiàn)盡管預(yù)后作用不如標(biāo)準(zhǔn)的免疫評(píng)分，但是活檢免疫評(píng)分對(duì)患者仍然有良好的預(yù)后作用[33]。④對(duì)于不同地區(qū)、不同人種以及不同的腫瘤組織，免疫評(píng)分標(biāo)記物的選擇仍需要進(jìn)一步完善，不排除會(huì)有新的標(biāo)記物納入，不同腫瘤的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步的細(xì)化。⑤依據(jù)免疫評(píng)分結(jié)果調(diào)整患者的治療方案仍然需要進(jìn)一步的討論和驗(yàn)證。例如III期的免疫評(píng)分高的結(jié)腸腫瘤患者是否可以接受減量化療應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證[34]。

5 結(jié)語與展望

在傳統(tǒng)的TNM分期基礎(chǔ)上，將免疫評(píng)分作為癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)的一部分，即TNM-immune分期，將可進(jìn)一步提升腫瘤預(yù)后評(píng)估，這將是第一個(gè)基于患者免疫情況的標(biāo)準(zhǔn)化的癌癥分類方法。目前免疫評(píng)分在結(jié)直腸腫瘤的研究中表現(xiàn)出很好預(yù)后作用，進(jìn)一步在更多的腫瘤中進(jìn)行驗(yàn)證是有必要的?；诿庖咴u(píng)分的結(jié)果，可用來預(yù)測免疫治療、新輔助放化療的療效，指導(dǎo)調(diào)整目前的治療方案，改進(jìn)個(gè)體化治療策略，特別是活檢的免疫評(píng)分可以指導(dǎo)調(diào)整新輔助治療，從而可以提高臨床治療的準(zhǔn)確性。

目前免疫評(píng)分已有標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程，隨著大量臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，相信在不久的將來，免疫評(píng)分系統(tǒng)會(huì)得到越來越多的關(guān)注并且發(fā)揮越來越重要的作用，有希望作為TNM分期系統(tǒng)的補(bǔ)充部分進(jìn)入腫瘤診治指南，更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐。腫瘤患者通過免疫評(píng)分可以得知自身免疫系統(tǒng)的狀況，從而接受到更加精準(zhǔn)的、個(gè)性化的治療，并最終獲得更長的生存期。