劉曉娜，杜愛華，陳剛，王濤，王進(jìn)

(航天中心醫(yī)院1.Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室；2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，北京 100049)

早期臨床試驗(yàn)中，除了細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物和絕大多數(shù)基因治療類藥物、蛋白、單克隆抗體、基因修飾的生物體等，這些由于藥物本身的風(fēng)險(xiǎn)利益必須選擇有目標(biāo)疾病的患者為試驗(yàn)對(duì)象外，大多數(shù)還是以健康受試者作為研究對(duì)象，例如生物等效性試驗(yàn)、一致性評(píng)價(jià)研究、首次人體試驗(yàn)藥物代謝研究、物料平衡試驗(yàn)等。以健康受試者為研究對(duì)象的優(yōu)勢(shì)是顯而易見的，主要表現(xiàn)在健康人對(duì)試驗(yàn)藥物的反應(yīng)更趨于一致，混雜因素較少且更容易招募等[1]。但在實(shí)際操作及現(xiàn)場(chǎng)核查中，對(duì)健康受試者臨床試驗(yàn)中不良事件(adverse events)的判斷存在很多爭(zhēng)議和質(zhì)疑，尤其是客觀指標(biāo)，如生命體征、心電圖數(shù)值和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的判定，很多臨床型研究者可能會(huì)按照臨床習(xí)慣進(jìn)行有無臨床意義的判斷，尺度往往偏松，而試驗(yàn)的監(jiān)查員、質(zhì)控人員或核查人員可能會(huì)質(zhì)疑研究者 “漏報(bào)”不良事件，這也造成“不良事件漏報(bào)”的比例在近年現(xiàn)場(chǎng)核查不合格項(xiàng)目中不斷增加[2]。歸其原因，目前我國(guó)尚未出臺(tái)針對(duì)健康受試者早期臨床試驗(yàn)不良事件的統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)方案中通常會(huì)采用不良事件通用術(shù)語評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)判定[3]，CTCAE系美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家癌癥研究所發(fā)布，原用于腫瘤臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告。CTCAE針對(duì)每個(gè)不良事件進(jìn)行了嚴(yán)重程度的級(jí)別劃分，其目的是為了更細(xì)致地了解劑量和不良反應(yīng)之間的關(guān)系。用CTCAE標(biāo)準(zhǔn)判斷在健康受試者中進(jìn)行的非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)是否合適，值得商榷，如何對(duì)以健康受試者為研究對(duì)象的早期臨床試驗(yàn)不良事件判斷進(jìn)行規(guī)范，是本文探討的重點(diǎn)。

1 不良事件的定義

人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(international conference of harmonization，ICH)中《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical trial practice，GCP)對(duì)不良事件的定義為[4]：患者或臨床試驗(yàn)受試者在使用一種藥物之后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但此醫(yī)學(xué)事件和該治療不一定存在因果關(guān)系，因此，一個(gè)不良事件可以是與使用藥物在時(shí)間上相關(guān)的任何不利的和非預(yù)期的征象(包括異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn))、癥狀或疾病，不管其是否與藥物有關(guān)。我國(guó)2003版GCP的定義[5]與ICH相似，指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，但并不一定與治療有因果關(guān)系。值得注意的是，無論哪種規(guī)則都明確規(guī)定不良事件是發(fā)生在接受藥物之后，但是國(guó)內(nèi)大多數(shù)試驗(yàn)方案都規(guī)定從簽署知情同意書開始受試者在研究階段出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件都需要收集并記錄，這就涉及三個(gè)容易混淆的概念：篩選失敗，篩選期不良事件，給藥后不良事件(treatment emergent adverse events，TEAE)[6]。篩選失敗是指受試者在研究單位進(jìn)行篩選檢查，由于一項(xiàng)或多項(xiàng)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)入試驗(yàn)，篩選檢查項(xiàng)目的異常不記錄不良事件；篩選期不良事件是受試者在研究單位進(jìn)行篩選檢查合格，符合方案的入排標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)備進(jìn)入試驗(yàn)，但從篩選結(jié)束到給藥前的時(shí)間段內(nèi)出現(xiàn)了不良的醫(yī)學(xué)事件； TEAE是由歐州患者治療創(chuàng)新研究院(European patients academy on therapeutic innovation，UPATI)最先提出的概念，是指在僅在治療后出現(xiàn)或者原有的不良醫(yī)學(xué)事件在治療后強(qiáng)度或頻率惡化。

2 不良事件涵蓋的內(nèi)容

早期試驗(yàn)方案中通常規(guī)定在試驗(yàn)過程中需對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行臨床評(píng)估：任何受試者自行報(bào)告的不適，由研究者直接觀察到的異常，生命體征、體格檢查中任何的異常改變，心電圖的異常改變，實(shí)驗(yàn)室檢查的異常改變。對(duì)于創(chuàng)新藥首次進(jìn)行人體試驗(yàn)，在試驗(yàn)方案制訂時(shí)還應(yīng)考慮潛在風(fēng)險(xiǎn)、增加風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)檢查檢測(cè)指標(biāo)，完善風(fēng)險(xiǎn)處理預(yù)案，例如大分子生物制劑，可能需要加入腫瘤標(biāo)志物等評(píng)估，對(duì)于臨床前試驗(yàn)可能顯示有心臟毒性的藥物，需重點(diǎn)觀察心臟方面的指標(biāo)，必要時(shí)需進(jìn)行全面QT研究(thorough QT study，TQT)或加強(qiáng)QT研究(concentration-QT study，C-QT)[7-8]。

3 不良事件的軌跡

臨床試驗(yàn)中不良事件的軌跡通常包括以下幾個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)-確認(rèn)-記錄-判斷-上報(bào)-追蹤。

3.1不良事件的發(fā)現(xiàn) 通常源于受試者的不適主訴、研究者對(duì)受試者的觀察問診及異?？陀^指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，因此，從事臨床試驗(yàn)的研究人員需要具備一定的醫(yī)學(xué)素質(zhì)和細(xì)致的觀察能力，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，但是并非所有異常都是不良事件，這時(shí)需要專業(yè)研究人員對(duì)異常進(jìn)行臨床意義的判斷，即不良事件確認(rèn)。

3.2不良事件的確認(rèn) 不良事件的確認(rèn)是不良事件軌跡里非常重要的環(huán)節(jié)，也是最容易發(fā)生爭(zhēng)議和質(zhì)疑的環(huán)節(jié)。首先需要明確的是不良事件的確認(rèn)者必須是經(jīng)過授權(quán)的有資質(zhì)的臨床醫(yī)生，因?yàn)榕R床情況存在復(fù)雜性和多樣性，沒有經(jīng)過臨床思維訓(xùn)練的研究者不具備綜合判斷臨床不良事件的資格和能力。一些研究機(jī)構(gòu)讓護(hù)士、藥師或醫(yī)藥代表，甚至臨床協(xié)調(diào)員進(jìn)行醫(yī)學(xué)判斷是存在巨大隱患和風(fēng)險(xiǎn)的。當(dāng)然，對(duì)不同級(jí)別的臨床醫(yī)生可以設(shè)定不同的操作權(quán)限，但不良事件的最后確認(rèn)一定是研究單位中具有高級(jí)職稱且經(jīng)驗(yàn)豐富的研究醫(yī)生。簡(jiǎn)單地說，不良事件確認(rèn)就是對(duì)異常情況是否有臨床意義進(jìn)行判斷，有臨床意義表示確認(rèn)不良事件，按不良事件軌跡繼續(xù)后續(xù)環(huán)節(jié)，無臨床意義表示雖有異常并非不良事件，無需后續(xù)流程。

不良事件的確認(rèn)原則依據(jù)不良事件內(nèi)容有所不同，主觀指標(biāo)由臨床醫(yī)生進(jìn)行綜合判斷，客觀指標(biāo)(包括生命體征、心電圖、化驗(yàn)指標(biāo)等)首先根據(jù)方案規(guī)定進(jìn)行判斷，若方案中無明確規(guī)定，則需要按照各研究機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)或針對(duì)各試驗(yàn)項(xiàng)目SOP進(jìn)行判斷。各研究機(jī)構(gòu)判斷客觀指標(biāo)是否具有臨床意義的規(guī)定不盡相同，如對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的判定，有的中心要求嚴(yán)格按實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常值范圍判定，高于正常值上限和低于正常值下限的均判斷為有臨床意義的異常，這樣做的優(yōu)點(diǎn)是界限明確無爭(zhēng)議，缺點(diǎn)是過于嚴(yán)格，導(dǎo)致篩選期漏掉很多原本可以入組的受試者，使篩選失敗率增加。同時(shí)在給藥期有可能過度報(bào)告不良事件，造成不良事件枉報(bào)；還有一些研究中心研究者僅按照臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判定，一些重要指標(biāo)異常于正常值范圍多倍仍認(rèn)為臨床上沒問題，判斷為無臨床意義，這種過松的判定無疑導(dǎo)致試驗(yàn)誤納率增加、不良事件漏報(bào)情況增加，使得整個(gè)臨床試驗(yàn)中受試者的風(fēng)險(xiǎn)加大；當(dāng)然，一些有經(jīng)驗(yàn)的研究中心的SOP是經(jīng)過認(rèn)真思考和嚴(yán)格的科學(xué)和實(shí)踐檢驗(yàn)的，如對(duì)大多數(shù)指標(biāo)(特殊試驗(yàn)特殊指標(biāo)除外)規(guī)定一個(gè)正常值認(rèn)可范圍(通常為±10%～20%正常值)，在此范圍內(nèi)，當(dāng)受試者不存在其他異常情況，研究醫(yī)生可以判斷該異常沒有臨床意義。

3.3不良事件的記錄 在判斷異常為有臨床意義并確認(rèn)不良事件后，研究者將在原始病歷不良事件記錄頁中詳細(xì)記錄不良事件名稱、不良事件描述、起止時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理措施、對(duì)研究藥物影響、轉(zhuǎn)歸、是否退出試驗(yàn)、是否為嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)，是否上報(bào)等。不良事件名稱需采用醫(yī)學(xué)專業(yè)術(shù)語，優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診斷，多種癥狀、體征或異常指標(biāo)，如能歸納成一個(gè)疾病則作為一個(gè)不良事件記錄，如無法歸納成一個(gè)疾病，用異常項(xiàng)作為不良事件名稱；一個(gè)異常癥狀或體征或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常均單獨(dú)記為一個(gè)不良事件記錄；“不良事件記錄頁”的不良事件描述是總結(jié)性描述，需與原始病歷中病程記錄內(nèi)容相符；不良事件起始時(shí)間通常指出現(xiàn)癥狀、異常體征或異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(標(biāo)本采集)時(shí)間，通常以不良事件痊愈、狀態(tài)穩(wěn)定、受試者失訪、死亡等作為不良事件結(jié)束時(shí)間(或按方案規(guī)定)。

3.4不良事件的判斷 包括不良事件的嚴(yán)重性、嚴(yán)重度、預(yù)期性和相關(guān)性判斷，這幾點(diǎn)也需要在“不良事件記錄頁”上進(jìn)行記錄。嚴(yán)重性是指發(fā)生不良事件是否屬于SAE；嚴(yán)重度是指發(fā)生不良事件的嚴(yán)重程度分級(jí)，包括世界衛(wèi)生組織(WHO)分級(jí)和CTCAE分級(jí)等，應(yīng)注意在試驗(yàn)過程中如不良事件級(jí)別發(fā)生變化，通常記錄不良事件的最高級(jí)別；預(yù)期性是指發(fā)生的不良事件是預(yù)期發(fā)生的還是非預(yù)期的。

3.5不良事件的上報(bào) 不良事件判斷為SAE或可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)(suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR)時(shí)，則需按照2018年NMPA發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》規(guī)定快速上報(bào)[8]。

3.6不良事件的追蹤 指對(duì)于確認(rèn)不良事件進(jìn)行追蹤監(jiān)測(cè)，直至解決/恢復(fù)、達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或受試者失訪。第五階段已上報(bào)的SAE或SUSAR，需定期追蹤。

4 國(guó)際上對(duì)健康受試者不良事件的判斷討論

CTCAE仍是國(guó)內(nèi)目前最常用的判斷標(biāo)準(zhǔn)，可能是由于CTCAE覆蓋面最廣，包含26個(gè)器官系統(tǒng)、近800個(gè)單項(xiàng)不良事件，更利于不良事件記錄的規(guī)范化。但是研究者應(yīng)清楚意識(shí)到CTCAE是為腫瘤藥物設(shè)計(jì)，用CTCAE標(biāo)準(zhǔn)判斷在健康受試者中進(jìn)行的非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)是否合適？如何對(duì)以健康受試者為研究對(duì)象的早期臨床試驗(yàn)不良事件判斷進(jìn)行規(guī)范？不僅國(guó)內(nèi)存在爭(zhēng)議，目前國(guó)際上也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2010年在著名的TGN1412災(zāi)難性事件后，法國(guó)I期研究協(xié)作組(CPI)[9]根據(jù)多年的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析和數(shù)次國(guó)際會(huì)議的討論，發(fā)布了健康志愿者早期臨床試驗(yàn)中藥物的不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并提出首次人體試驗(yàn)中劑量遞增和停止規(guī)則。CPI將不良事件分為以下兩大類：

第一類：事件(event)。指受試者的臨床癥狀，關(guān)注事件對(duì)受試者日?；顒?dòng)的影響程度及事件發(fā)作頻度和持續(xù)時(shí)間，以及是否需要采取醫(yī)療干預(yù)措施等。CPI不推薦健康人完全采用WHO的4級(jí)分級(jí)制和CTCAE標(biāo)準(zhǔn)中5級(jí)分級(jí)制，建議把事件分為3級(jí)，1級(jí)：對(duì)日常生活無影響；2級(jí)：干擾日常生活，除使用對(duì)乙酰氨基酚外無需其他治療；3級(jí)：無法完成某些正?；顒?dòng)或需要治療。

第二類：指征(finding)，指征通常為數(shù)值變量，包括生命體征、心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查等客觀指標(biāo)。CPI認(rèn)為，臨床上的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于受試者，對(duì)于臨床診斷不能覆蓋的參數(shù)，推薦在健康志愿者中將醫(yī)學(xué)正常值范圍及個(gè)體變異結(jié)合起來綜合考慮，即設(shè)定一個(gè)相對(duì)閾值，以便在臨床試驗(yàn)中區(qū)分“異常值”是“自身變異-無臨床意義”還是“有臨床意義”。醫(yī)學(xué)正常值范圍應(yīng)參考臨床試驗(yàn)中心的標(biāo)準(zhǔn)；將醫(yī)學(xué)正常值范圍及個(gè)體變異結(jié)合起來綜合考慮設(shè)定的相對(duì)閾值，即自身變異但無臨床意義的指標(biāo)范圍(通常為±10%～20%醫(yī)學(xué)正常值范圍)可參考各臨床試驗(yàn)中心的規(guī)定。CPI將正常醫(yī)學(xué)參考值范圍和自身變異-無臨床意義結(jié)合起來的判斷方法，減少自身變異導(dǎo)致的無臨床意義報(bào)告的數(shù)量，更適用于健康人群的I期臨床試驗(yàn)。

總之，無論是實(shí)際操作的研究者還是進(jìn)行檢查核查的監(jiān)管部門，都迫切要求對(duì)以健康受試者為研究對(duì)象的早期臨床試驗(yàn)不良事件判斷進(jìn)行規(guī)范，國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院、機(jī)構(gòu)、部門也在著手開展進(jìn)行此項(xiàng)有意義的工作。