陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

血脂異常在全世界范圍內(nèi)是最常見的疾病之一，動脈粥樣硬化是引起心腦血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)的主要病因之一。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與CVD的正相關(guān)性研究表明，早期開始降低LDL-C治療對減少心血管事件的發(fā)生率可發(fā)揮最大的作用。以LDL-C升高為特征的血脂異常，過去和現(xiàn)在的主要治療方法仍然是以他汀類藥物為主。盡管目前有足夠的、安全有效的治療降脂藥物，仍有大量患者無法達到2016年5月在歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)上公布的新版《歐洲心血管疾病預(yù)防指南》的標準，預(yù)防CVD的LDL-C目標值1.8 mmol·L-1(70 g·L-1)。在整個歐洲，心血管疾病是導(dǎo)致每年超過400萬例死亡的主要原因之一。在美國，2014—2015年，包括腦卒中在內(nèi)CVD支出為3512億美元，主要是醫(yī)療保健服務(wù)、藥物和生產(chǎn)力下降的成本。有6260萬美國成年人LDL-C水平升高。而在中國，國家心血管病中心在《中國心血管病報告2018》[1]中指出：中國心血管病患病率及病死率仍處于上升階段。在現(xiàn)有的2.9億例CVD患者中，腦卒中1300萬例，冠心病1100萬例，肺源性心臟病500萬例，心力衰竭450萬例，風(fēng)濕性心臟病250萬例，先天性心臟病200萬例，高血壓2.45億例。從2009年起，農(nóng)村心血管病病死率持續(xù)高于城市水平。農(nóng)村和城市心血管病死亡占全部死因的比率分別為45.5%和43.16%。1980—2016年，中國CVD患者出院人次數(shù)年均增速為9.85%，快于同期出院總例次數(shù)的年均增速(6.33%)。CVD中各病種出院人次數(shù)年均增速排位依次為腦梗死(12.16%)、缺血性心臟病(11.42%)、急性心肌梗死(10.73%)、顱內(nèi)出血(9.48%)、高血壓(7.45%)、高血壓性心臟病和腎臟病(5.77%)、風(fēng)濕性心臟病(1.20%)。自2004年以來，我國急性心肌梗死、顱內(nèi)出血、腦梗死住院總費用年均增長速度分別為29.15%，16.88%和22.24%。2016年急性心肌梗死次均住院費用約為2.6萬元，顱內(nèi)出血約為1.8萬元，腦梗死為9387元。全世界對治療血脂異常的注意力放在積極降低LDL-C上，這導(dǎo)致他汀類藥物與其他非他汀類藥物療法的組合使用成為臨床需求的藥物。早在2004年3月前，美國Esperion制藥公司現(xiàn)任負責人就致力于研制調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)療法的工作。研制與開發(fā)一種非他汀類先導(dǎo)候選產(chǎn)品：三磷酸腺苷(ATP)-檸檬酸裂合酶(ATP-citrate lyase，ACL)抑制藥——bempedoic acid，用于降低內(nèi)源性膽固醇，并通過上調(diào)LDL受體，使低LDL-C水平升高，減少肌肉相關(guān)副作用。bempedoic acid暫譯名為貝培多酸，亦譯為本培酸、貝培二酸、貝派地酸和貝派度酸等。代號為ETC-1002或ESP-55016。英文化學(xué)名為8-hydroxy-2，2，14，14-tetramethyl- pentadecanedioic acid，中文化學(xué)名為8-羥基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸。除了作為單一療法的貝培多酸片之外，該公司還開發(fā)貝培多酸與尼曼匹克C1型類似蛋白(niemann-pick C1 like 1，NPC1L1)轉(zhuǎn)運體的膽固醇吸收抑制藥——依折麥布(ezetimibe)固定劑量組合的貝培多酸復(fù)方片(以下簡稱復(fù)方片)。可抑制小腸中膽固醇的吸收，降低肝臟細胞里膽固醇的含量，促使循環(huán)中膽固醇的吸收增加，從而降低血液中膽固醇含量。用于輔助飲食治療原發(fā)性高脂血癥，混合型高脂血癥，純合子家族性高膽固醇血癥和純合子谷甾醇血癥(植物固醇血癥)。依折麥布是美國默沙東制藥公司研制的降低LDL-C水平的抗高血脂藥，美國FDA于2002年10月25日批準上市。至今已在全世界100多個國家批準依折麥布片和多種他汀類復(fù)方片用于臨床治療使用。我國從2011年7月及2013年3月起，已分別批準默沙東新加坡分公司依折麥布片和依折麥布辛伐他汀復(fù)方片進口，有效期延續(xù)至2023年10月。Esperion公司于2019年5月5日向美國食品藥品管理局(FDA)遞交貝培多酸薄膜包衣片及其與依折麥布復(fù)方片的新藥上市申請(NDA)，美國FDA分別于2020年2月21日和26日批準貝培多酸薄膜包衣片及其與依折麥布復(fù)方片上市，商品名為Nexletol?及Nexlizet?。2019年1月14日，美國Esperion制藥公司與日本第一三共制藥歐洲分公司簽署許可協(xié)議，許可該公司包括瑞士在內(nèi)的在歐洲經(jīng)濟區(qū)對貝培多酸及其與伊折麥布的復(fù)方片劑獨家進行開發(fā)、上市、生產(chǎn)和商業(yè)化經(jīng)營權(quán)。2020年4月7日歐盟批準日本第一三共制藥歐洲分公司貝培多酸及其與伊折麥布的復(fù)方片劑可臨床使用，2020年4月24日歐洲藥品管理局(EMA)批準這2種片劑上市，商品名分別為Nilemdo?和Nustendi?[2-6]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 ①貝培多酸：無基因毒性，體外致突變Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗為陰性。小鼠和大鼠體內(nèi)微核試驗及肝臟comet試驗均為陰性。在大鼠為期2年的致癌性研究，給予Wistar大鼠分別喂飼貝培多酸3，10和30 mg·kg-1·d-1，貝培多酸30 mg·kg-1·d-1劑量組觀察到雄性大鼠肝細胞腺瘤及腺癌、甲狀腺濾泡細胞腺瘤及腺癌、胰島細胞腺瘤及腺癌的發(fā)生率增加，此劑量組按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，大鼠藥物的接觸量相當于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose,MRHD)。在小鼠為期2年的致癌性研究中，給予CD-1小鼠分別喂飼貝培多酸25，75和150 mg·kg-1·d-1，結(jié)果觀察到75和150 mg·kg-1·d-1劑量組雄性小鼠肝細胞腺瘤及腺癌的發(fā)生率增加，這2個劑量組對小鼠的藥物接觸量相當于MRHD。在嚙齒動物中，所觀察到肝臟和甲狀腺腫瘤的結(jié)果與過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)α-激動藥，如貝特類降血脂藥一致，這些腫瘤不會轉(zhuǎn)化為對人類的風(fēng)險。胰島細胞腫瘤與人類相關(guān)性尚不清楚。遺傳學(xué)毒性的正規(guī)研究尚未發(fā)現(xiàn)貝培多酸有任何致突變或致裂變的潛能。②依折麥布：對大鼠和小鼠進行一項為期104周致癌性研究，雄大鼠劑量為1500 mg·kg-1·d-1，雌大鼠劑量為500 mg·kg-1·d-1，小鼠劑量為500 mg·kg-1·d-1，按依折麥布AUC0-24h估算，分別約為人用日劑量10 mg的20和150倍的接觸量，未觀察到大鼠或小鼠腫瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義的增加。依折麥布無遺傳學(xué)毒性，體外試驗，鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌無論代謝物是否活化，微生物誘變Ames試驗為陰性：體外人外周血淋巴細胞染色體畸變實驗，無論代謝物是否活化均無細胞碎屑形成；小鼠體內(nèi)微核試驗也無基因毒性[2-6]。

1.2對生殖能力的影響 ①貝培多酸：在大鼠生育能力和早期胚胎發(fā)育研究中，分別給雄、雌性大鼠喂飼貝培多酸10，30和60 mg·kg-1·d-1，雄鼠在交配前連續(xù)給藥28 d，雌性在交配前連續(xù)給藥14 d，直至妊娠第7天，在母鼠不出現(xiàn)毒性的情況下，未觀察到對雌鼠的生育能力有不利影響；對雄鼠的生育能力無影響，但在60 mg·kg-1·d-1劑量組，為9倍MRHD，觀察到雄鼠精子數(shù)量減少。②依折麥布：雄、雌性大鼠喂飼依折麥布劑量高達1000 mg·kg-1·d-1，按AUC0-24 h估算，相當于人用日劑量10 mg的7倍接觸量，對大鼠無生殖毒性[2-6]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機制 復(fù)方片含有貝培多酸和依折麥布。通過抑制肝內(nèi)膽固醇的合成和腸道吸收，降低LDL-C的升高。①貝培多酸：貝培多酸是ACL抑制藥。通過抑制肝臟膽固醇的合成，降低LDL-C。ACL是膽固醇生物合成途徑中3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的上游酶。貝培多酸及其活性代謝物ESP-15228需要輔酶A(CoA)，分別通過長鏈?；o酶A合成酶1(ACSVL1)，激活到ETC-1002-CoA和ESP15228-CoA。ACSVL1主要在肝臟表達。ETC-1002-CoA抑制ACL，導(dǎo)致肝臟膽固醇合成減少，通過上調(diào)低密度脂蛋白受體，降低血液LDL-C的濃度。②依折麥布：依折麥布通過抑制小腸對膽固醇的吸收而降低血液中膽固醇。依折麥布的分子靶點是甾醇轉(zhuǎn)運體， NPC1L1參與腸道對膽固醇和植物甾醇的吸收。依折麥布位于小腸的刷狀邊緣，抑制膽固醇的吸收，使腸道減少膽固醇輸送到肝臟。從而使肝臟膽固醇儲存減少和低密度脂蛋白受體的增加，從而清除血液中的LDL-C[2-6]。

2.2藥效學(xué) 高脂血癥患者服用復(fù)方片，聯(lián)用最大耐受劑量的他汀類藥物，無論是否加服其他脂質(zhì)修飾藥，均能降低LDL-C、非HDL-C、載脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)和總膽固醇(TC)[2-6]。

2.2.1體內(nèi)外抑制血癥異常的活性 ①貝培多酸：在體外，大鼠肝細胞在貝培多酸的作用下，能被快速吸收，并在5 min內(nèi)抑制CoA的硫代酯化反應(yīng)，重新合成膽固醇，瞬間磷酸化，增加一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、乙酰CoA的羧基化酶和HMG-CoA還原酶。用原代大鼠肝細胞的研究顯示，貝培多酸能快速減少乙酰CoA、丙二酰CoA和HMG-CoA的濃度；增加枸櫞酸和貝培多酸-CoA的濃度，且與貝培多酸的濃度呈正相關(guān)。但對巰基輔酶A(CoASH)的濃度無明顯影響。引入多個長鏈酰CoA合成酶抑制藥三氮菌素 C(triacsin C)，降低細胞內(nèi)貝培多酸-CoA的濃度和削弱藥物代謝中間體的作用及從頭合成膽固醇。用重組人ACL和AMPKα1β1γ1進行無細胞酶試驗，顯示貝培多酸-CoA競爭性地抑制ACL，而不是無貝培多酸的CoA。貝培多酸-CoA的活性形態(tài)，直接與AMPK作用，游離的CoA無活性。這些體外試驗研究表明，貝培多酸只能抑制ACL，并激活組織中AMPKβ1，催化藥物中CoA的活化。進一步的體外試驗，在McArdle細胞系用人肝微粒體和基因沉默法確定ACSVL1作為特異性的acyl-CoA合成酶亞型，通過?；咸烟侨┧岬拇x物，承擔催化CoA。貝培多酸在血漿代謝物的AUC均值下，也能可逆性轉(zhuǎn)化活性代謝物ESP15228。在重復(fù)多次給藥后，貝培多酸與代謝物ESP15228的比值為18%。②依折麥布：通過與NPC1L1結(jié)合，抑制小腸吸收膽固醇，也能抑制腸道植物甾醇和某些氧甾醇的吸收。NPC1L1運轉(zhuǎn)體在人肝臟中有高度表達，依折麥布的葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物也有減少膽汁中的膽固醇再吸收的作用。 比較依折麥布4組用藥劑量：0.25，1.0，5.0或10 mg，每天一次，10 mg劑量組使LDL-C最大降幅為18.5%，并且使血漿中三酰甘油(TG)小幅度下降和HDL-C升高。依折麥布的劑量為10 mg，每天1次，可抑制膽固醇的吸收，單藥治療，LDL-C降低約18%，若與他汀類藥物聯(lián)用，療效更高。對LDL-C的影響主要是通過增加LDL-C的分解代謝而不是減少其產(chǎn)生。依折麥布也適用于治療純合子家族性谷甾醇血癥[2]。

2.2.2心臟電生理學(xué) ①貝培多酸：給受試者口服貝培多酸片240 mg，相當于臨床推薦劑量的1.3倍，QT間期的延長無任何臨床意義。②依折麥布：尚未對依折麥布片或復(fù)方片評價對QT間期的影響[2-6]。

2.3藥動學(xué)

2.3.1吸收 ①復(fù)方片：口服生物利用度與2種片劑單服聯(lián)用的生物利用度相似。貝培多酸及其活性代謝物(ESP15228)的血漿藥物濃度峰值(Cmax)值與復(fù)方片中2種組分相似，但與單獨服藥比較，復(fù)方片中依折米貝和依折米貝葡糖醛酸苷結(jié)合物的Cmax值分別減少約22%和13%?？紤]到依折米貝和依折米貝葡糖醛酸苷結(jié)合物的接觸量總體相似，Cmax減少22%，無臨床意義。②貝培多酸：單次口服含貝培多酸180 mg和依折麥布10 mg的復(fù)方片后，貝培多酸Cmax和AUC均值與標準差(standard deviation，SD)分別為(12.6±2.80) μg·mL-1和(202±43.4)μg·h·mL-1；達到Cmax的中位時間(tmax)為3.0 h。多次口服貝培多酸180 mg·d-1后，穩(wěn)態(tài)的Cmax和AUC分別為(20.6±6.1)μg·mL-1和(289.0±96.4) μg·h·mL-1。貝培多酸的劑量在>60～220 mg的范圍內(nèi)，為推薦日劑量180 mg的33%～122%，穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)參數(shù)與劑量呈正相關(guān)。按推薦劑量多次服藥，貝培多酸的藥動學(xué)不隨時間改變。連續(xù)服藥7 d后，貝培多酸達到穩(wěn)態(tài)，蓄積比均值約2.3倍?；钚源x物ESP15228穩(wěn)態(tài)時Cmax和AUC分別為(2.8±0.9)μg·mL-1和(51.2±17.2)μg·h·mL-1。根據(jù)全身接觸量，相對效力和藥動學(xué)特性，ESP15228對貝培多酸臨床整體活性的貢獻率很小。③依折麥布：成人空腹單次服1劑復(fù)方片，依折麥布的Cmax為(3.56±1.90)ng·mL-1，中位tmax為5.0 h。代謝物葡糖醛酸苷結(jié)合物Cmax為(107±46)ng·mL-1，中位tmax為1.0 h。單藥治療，依折麥布的劑量為 5～20 mg，為推薦劑量的0.5～2倍，藥動學(xué)參數(shù)與劑量呈正相關(guān)。依折麥布實際上不溶于注射用水，絕對生物利用度無法測定。④食物的影響：健康受試者在進食高脂、高熱早餐時，服用1劑復(fù)方片，與空腹服藥比較，貝培多酸和依折麥布的AUC相似，Cmax分別減少30%和12%，tmax分別延遲2.0 h和2.5 h;依折麥布的代謝物葡糖醛酸苷結(jié)合物的AUC和Cmax分別下降12%和42%，與空腹服藥比較，食物對藥動學(xué)的影響無臨床意義[2-6]。

2.3.2分布 ①貝培多酸：貝培多酸的表觀分布容積(V/F)為18 L，貝培多酸及其葡糖醛酸苷結(jié)合物和活性代謝物ESP15228與血漿蛋白結(jié)合率分別為99.3%，98.8%和99.2%。貝培多酸不能進入血液的細胞中。②依折麥布：依折麥布及其葡糖醛酸苷結(jié)合物與人血漿蛋白有高度的結(jié)合率>90%[2-6]。

2.3.3消除 ①貝培多酸：每天服藥1次，穩(wěn)態(tài)的清除率(CL/F)為11.2 mL·min-1，經(jīng)腎臟清除的為原型藥，總清除率<2%。貝培多酸在穩(wěn)態(tài)時，消除半衰期為(21±11)h。②依折麥布：依折麥布及其葡糖醛酸苷結(jié)合物從血漿清除的半衰期為22 h[2-6]。

2.3.4代謝 ①貝培多酸：主要代謝途徑是通過生成?；咸侨┧彳铡８鶕?jù)體外人體肝臟中觀察到的醛酮還原酶活性，也能可逆性轉(zhuǎn)化為活性代謝物(ESP15228)。多次服藥后，血漿原藥與代謝物ESP15228的AUC比率均值為18%，并保持不變。貝培多酸和ESP15228在體外被UGT2B7酶轉(zhuǎn)化為無活性的葡糖醛酸苷結(jié)合物。血漿中檢測到貝培多酸、ESP15228及其各自的葡糖醛酸苷結(jié)合物，貝培多酸占AUC0-48h的多數(shù)，為46%，其葡萄糖醛酸苷結(jié)合物次之，為30%。ESP15228及其葡糖苷酸結(jié)合物分別占血漿AUC0-48h的10%和11%。②依折麥布：主要在小腸和肝臟代謝，通過與葡糖醛酸苷結(jié)合后，從膽汁和腎臟排泄，也觀察到有小量的氧化代謝。在人體內(nèi)，依折麥布可迅速代謝為依折麥布-葡糖醛酸苷結(jié)合物。這2種化合物是在血漿中檢測到的主要物質(zhì)，分別占血漿中藥物總量的10%～20%和80%～90%[2-6]。

2.3.5排泄 ①貝培多酸：單次口服貝培多酸240 mg(約1.3倍批準推薦劑量)，從尿中回收的貝培多酸及其代謝物約占總劑量70%，主要是貝培多酸?；咸撬彳战Y(jié)合物。30%劑量從大便回收，尿和大便回收物中有5%是貝培多酸的原型藥。②依折麥布：受試者單次口服14C-依折麥布20 mg，血漿中放射性總量的93%是依折麥布及其葡糖酸苷結(jié)合物，收集10 d， 從大便和尿液回收到放射性物質(zhì)分別為78%或11%。48 h后在血漿中已檢測不到放射性物質(zhì)。大便中主要組分是依折麥布，約占放射性劑量的69%，尿中主要組分是依折麥布葡糖酸苷結(jié)合物，約占放射性劑量的9%[2-6]。

2.3.6特殊人群的藥動學(xué)

2.3.6.1腎損傷患者 ①貝培多酸：對腎功能不同程度損傷患者，單次口服貝培多酸片評價其藥動學(xué)參數(shù)，輕度(n=8)、中度(n=5)和嚴重功能損傷者(n=5)，AUC均值比腎功能正常者(n=6)分別高1.5，2.3和2.4倍。對所有臨床試驗受試者(n=2 261)的匯總分析，評價腎功能對貝培多酸片穩(wěn)態(tài)時AUC的影響。與腎功能正?；颊弑容^，輕度或中度腎功能損傷患者對貝培多酸片的接觸量均值均較高，分別為1.4倍，90%CI=(1.3，1.4)倍，不包括重度腎損傷患者[腎小球濾過率(eGFR)<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，或透析中的晚期腎病(ESRD)患者，而臨床治療時，對重度腎損傷患者，服用貝培多酸片的病例極為有限。②依折麥布：重度腎病患者(n=8)，eGFR≤30 mL·min-1·(1.73 m2)-1，單次服依折麥布片，與健康受試者(n=9)比較，總依折麥布、依折麥布葡糖酸苷結(jié)合物和依折麥布的AUC均值約增加1.5倍。臨床治療時，依折麥布的組分無需調(diào)整劑量[2-6]。

2.3.6.2肝損傷患者 ①復(fù)方片：對依折麥布增加藥物的接觸量的影響尚不清楚，暫不推薦中度或重度肝損傷患者服用復(fù)方片。②貝培多酸：肝功能正常及輕度或中度肝損傷(Child-Pugh為A級或B級)患者，各組(n=8)單次服貝培多酸片后，比較其藥動學(xué)參數(shù)，輕度中度肝損傷者與肝功能正常者比較，貝培多酸的Cmax和AUC均值分別減少11%和22%及14%和16%；代謝物ESP15228的Cmax和AUC均值分別減少13%和23%及24%和36%，這些差異并不影響療效。尚未對重度肝損傷(Child-Pugh-C級)患者評價貝培多酸的藥動學(xué)。③依折麥布：輕度肝損傷(Child-Pugh A級)患者單次服依折麥布片10 mg，總依折麥布的AUC約比健康受試者增加1.7倍。與健康受試者比較，中度肝損傷(Child-Pugh B級)患者或嚴重肝損傷(Child-Pugh C級)患者總依折麥布和依折麥布的AUC均值比較， 分別增加3～4倍和5～6倍。中度肝損傷患者，每天口服依折麥布片10 mg，連服14 d，在第1天及第14天，與健康受試者比較，總依折麥布和依折麥布的AUC均值增加4倍[2-6]。

2.3.6.3其他 ①貝培多酸：受試者的年齡、性別或體質(zhì)量不影響貝培多酸藥動學(xué)參數(shù)。②依折麥布：在一項依折麥布多劑量研究中，≥65歲老年患者，每天服依折麥布片10 mg，持續(xù)10 d，與健康受試者比較，血漿中總依折麥布的濃度增加2倍，女性比男性略高20%[2-6]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃開展貝培多酸片及其與依折麥布復(fù)方片治療高膽固醇血癥的21項臨床試驗研究，共納入受試者19 548例，其中貝培多酸單方片16項，納入受試者18 243例，Ⅰ期臨床3項，83例；Ⅱ期臨床8項，754例；Ⅲ期臨床5項，17 406例。復(fù)方片5項，1305例，其中，Ⅱ期臨床3項，654例；Ⅲ期臨床2項，651例。研發(fā)公司也計劃在歐洲臨床試驗網(wǎng)站登記開展5項貝培多酸片及1項復(fù)方片臨床試驗，均屬美國國際多中心的臨床試驗項目，故不重復(fù)列舉。在美國FDA和歐洲EMA批準貝培多酸片及其與依折麥布復(fù)方片上市之際，尚有10批臨床試驗接近完成，正在進行數(shù)據(jù)處理的收尾工作。至今研發(fā)公司除向FDA和EMA提供新藥上市申請的詳細試驗報告外，也在公司的信息公告和刊物上刊載3份臨床試驗研究詳細數(shù)據(jù)[2，7-10]。

3.1.1臨床實驗入選標準

3.1.1.1貝培多酸片 ①患者年齡18～85歲。②有CVD，包括冠狀動脈疾病、有癥狀的外周動脈疾病、腦血管粥樣硬化疾病或心血管事件的高風(fēng)險病史。③患者有他汀類藥物耐受不良病史(不耐受≥2種他汀類藥物，其中一種為小劑量)。④男性患者和非妊娠期、非哺乳期女性患者。⑤篩查時空腹LDL-C≥1000 mg·L-1(2.6 mmol·L-1)[2，7-10]。

3.1.1.2復(fù)方片 ①心血管疾病一級或二級，需要進行調(diào)血脂預(yù)防性治療。②空腹LDL-C≥1300 mg·L-1，用于一級預(yù)防或有雜合型家族性高膽固醇血癥(HeFH) 和(或)動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)病史，LDL-C≥1000 mg·L-1，用于二級預(yù)防。③篩查前≥4周，用他汀類藥物最大耐受穩(wěn)定劑量進行治療[2，7-10]。

3.1.2臨床實驗排除標準

3.1.2.1貝培多酸片 ①篩查時空腹血中三酰甘油≥5 000 mg·L-1(5.6 mmol·L-1)。②篩查后90 d內(nèi)發(fā)生主要心腦血管事件、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或不穩(wěn)定及癥狀性心律失常的病史。③有嚴重心力衰竭病史。④有不受控制的高血壓或糖尿病。⑤體質(zhì)量指數(shù)(BMI) ≥50 kg·(m2)-1[2，7-10]。

3.1.2.2復(fù)方片 除貝培多酸片排除標準①～⑤外，另加標準⑥，有腎功能不全、腎病綜合征或腎炎病史。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 從基線至第12周的 LDL-C變化值的百分比。時限為基線及第12周。按預(yù)先指定的間隔抽取血樣，分析LDL-C?；€被定義為給藥前1d(第0周前)的數(shù)值。采用協(xié)方差分析(ANCOVA)法，以治療組和隨機化分層為因子，以基線LDL-C為協(xié)變量，分析LDL-C與基線變化的百分比。計算方法為：第12周LDL-C值減去基線值，除以基線值，再乘以100。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，hsCRP)從基線至第12周的百分比變化值。時限為基線及第12周。檢測方法：至少禁食10 h后(允許飲水)，按預(yù)先指定的間隔抽取血樣，分析hsCRP?；€被定義為給藥前1天(第0周前)的數(shù)值。采用非參數(shù)分析法，計算hsCRP與基線變化的百分比。②非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C)從基線至第12周百分比的變化值。時限為基線和第12周。檢測方法：至少禁食10 h后(允許飲水)，按預(yù)先指定的間隔抽取血樣，并分析非HDL-C。基線定義為第2周和第1天(第0周前)非HDL-C值的平均值。以ANCOVA和治療組隨機分層為因子，基線非HDL-C為協(xié)變量，分析非HDL-C與基線的百分比變化。③總膽固醇(TC)從基線至第12周的百分比變化值。時限為基線及第12周。檢測方法：至少禁食10 h后(允許飲水)，按預(yù)先指定的間隔抽取血樣，并進行TC分析?；€被定義為第2周和第1天(第0周前)的TC值的均值。以治療組和隨機分層為因素，以基線TC為協(xié)變量，采用ANCOVA分析TC與基線的百分比變化。④載脂蛋白B (Apo B)從基線至第12周的百分比變化值，時限為基線和第12周。檢測方法：至少禁食10 h后(允許飲水)，在預(yù)先指定的時間間隔抽取血樣，并進行分析?；€定義為給藥前第1天(第0周前)。以治療組和隨機分層為因子，基線Apo B為協(xié)變量，采用ANCOVA分析Apo B與基線的百分比為變化。⑤HDL-C從基線至第12周的百分比變化值，時限為基線和第12周。在預(yù)先指定的時間間隔至少禁食10 h后(允許飲水)，抽取血樣。收集樣品進行HDL-C進行分析?；€定義為第2周和第1天(第0周前)的HDL-C值的平均值。⑥三酰甘油 (TG)從基線至第12周的百分比變化值，時限為基線和第12周。在預(yù)先指定的時間間隔至少禁食10 h后(允許飲水)，抽取血樣。收集樣品進行TG分析。基線定義為第2周和第1天(第0周前)的TG值的平均值。

3.2臨床試驗一 試驗代號1002-040，臨床編號NCT02666664是一項多中心、隨機雙盲、安慰藥對照，為期52周評價貝培多酸片治療HeFH和(或)ASCVD患者的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗，納入患者2230例，按2：1隨機分為治療組(n=1488)和對照組(n=742)，治療組口服貝培多酸片180 mg，對照組口服安慰藥，每天1次。所有患者LDL-C≥1.8 mmol·L-1，并接受過最大耐受量的他汀類藥物治療，加或不加藥降脂治療。研究者確定最大耐受他汀類藥物治療的定義為：患者在接受最高強度他汀類藥物后能維持治療方案[2-8]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價的病例數(shù)，治療組(n=1488)，對照組(n=742)。①心血管危險因素：ASCVD分別為1449例(97.4%)和727例(98.0%)；HeFH為56例(3.8%)和23例(3.1%)；糖尿病為425例(28.6%)和212例(28.6%)；高血壓為1174例(78.9%)和594例(80.1%)。②基線脂質(zhì)測量值：TC為(4.65±0.91)和(4.63±0.92) mmol·L-1；LDL-C為(2.68±0.75)和(2.65.±30.0) mmol·L-1；非-HDL-C為(3.39±0.87)和(3.35±0.88) mmol·L-1；HDL-C為(1.26±0.31)和(1.28±0.30) mmol·L-1； Apo B為(0.885±0.216)和(0.868±0.218) g·L-1；③TG中位數(shù)為1.42和1.39 mmol·L-1； IQR為(1.11～1.88)和(1.08～1.92)mmol·L-1。④hsCRP中位數(shù)為1.49 和1.51 mg·L-1；IQR為(0.74～3.28)和(0.79～3.33)mg·L-1。⑤聯(lián)用脂質(zhì)修飾治療：他汀類口服制劑為1485例(99.8%)和742例(100%)；依折麥布口服制劑為116例(7.8%)和56例(7.5%)；貝特類口服制劑為54例(3.6%)和26例(3.5%)；不聯(lián)用為 2例(0.1%)和0%。⑥基線用他汀類藥物治療的強度：低度為100例(6.7%)和48例(6.5%)；中度為646例(43.4%)和324例(43.7%)；過度為742例(49.9%)和370例(49.9%)[2-8]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 從基線至第12周，可評價的病例數(shù)，治療組(n=1488)，對照組(n=742)。LDL-C：治療組均值為2.19 mmol·L-1，用最小二乘法(least squares，LS)計算，下降16.5%，對照組均值為2.65 mmol·L-1，升高1.5%，兩組差異為18.0%，95%CI=(-20%，-16%)，P<0.001[2-8]。

3.2.3臨床療效評價次要他觀察指標 從基線至第12周，可評價的病例數(shù)，治療組(n=1488)，對照組(n=742)。脂質(zhì)測量值：①非HDL-C：治療組均值為2.93 mmol·L-1，下降11.9%，對照組均值為3.36 mmol·L-1，升高1.5%，兩組差異用LS計算(下同)為13.4%，95%CI=(-15%，-12%) ，P<0.001)；②TC：治療組均值為4.12 mmol·L-1，下降10.3%，對照組均值為4.63 mmol·L-1，升高0.8%，兩組差異為11.1%，95%CI=(-13%，-10%) ，P<0.001)；③Apo B：治療組均值為0.788 g·L-1，下降8.6%，對照組均值為0.885 g·L-1，升高3.3%，兩組差異為11.9%，95%CI=(-14%，-10%) ，P<0.001。④hsCRP：治療組均值為1.15 g·L-1，下降22.4%，對照組均值為0.154 g·L-1，升高2.6%，兩組差異為25.0%，P<0.001[2-8]。

3.3臨床試驗二 試驗代號1002-047，臨床編號NCT02991118是一項多中心、隨機雙盲、安慰藥對照，為期52周評價貝培多酸片治療HeFH和(或)ASCVD患者的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗。招募受試者2300例，經(jīng)篩查，770例患者符合試驗條件，按2：1隨機分為治療組(n=522)，口服貝培多酸片180 mg，每天1次和對照組(n=257)，口服安慰藥，每天1次。所有患者LDL-C ≥1.8 mmol·L-1，并接受過最大耐受量的他汀類藥物治療，加或不加降藥脂治療。于第12周評價貝培多酸片的療效。服用過辛伐他汀≥40 mg·d-1的患者被排除在試驗之外[2-7，9]。

3.3.1患者疾病基線特征 可評價的病例數(shù)，治療組(n=522)，對照組(n=257)。①心腦血管危險因素：僅為ASCVD分別為495例(94.8%)和241例(93.8%)；含或不含ASCVD的HeFH為27例(5.2%)和16例(6.2%)。②病史：高血壓為438例(83.9%)和224例(87.2%)；冠心病為432例(82.8%)和205例(79.8%)；糖尿病為155例(29.7%)和81例(31.5%)；空腹血糖受損為9例(1.7%)和5例(1.9%)。③eGFR：≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1為107例(20.5%)和56例(21.8%)； 60～<90 mL·min-1·(1.73 m2)-1為338例(64.8%)和164例(63.8%)；<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1為77例(14.8%)和37例(14.4%)。④既往的降脂治療：只用他汀類，不用其他非他汀類藥物為416例(79.7%)和196例(76.3%)；用他汀類，也用其他非他汀類藥物為54例(10.3%)和32例(12.5%)；單用非他汀類藥物 22例(4.2%)和15例(5.8%)；未經(jīng)治療為30例(5.7%)，聯(lián)合14例(5.4%)。⑤用他汀類藥物治療的強度：低度或不用為78例(14.9%)和40例(15.6%)；中度為166例(31.8%)和82例(31.9%)；重度為278例(53.3%)和135例(52.5%)。⑥接受依折麥布片為38例(7.3%)和24例(9.3%)。⑦脂質(zhì)指標：TC為(5.23±1.11)和(5.30±1.19) mmol·L-1；HDL-C為(1.33±0.33)和(1.32±0.34) mmol·L-1；非HDL-C為(3.90±1.24)和(3.98±1.15) mmol·L-1；LDL-C為(3.09±0.99) mmol·L-1。LDL-C分類：<3.37 mmol·L-1為365例(69.9%)和173例(67.3%)； 3.37～<4.14 mmol·L-1為89例(17.0%)和45例(17.5%)； ≥4.14 mmol·L-1為 68例(13.0%)和39例(15.2%)。⑧TG均值與IQR為1.57(1.16～2.15)mmol·L-1和1.62(1.20～2.14)mmol·L-1。⑨Apo B為 (1.162±0.296)和(1.186±0.305) g·L-1。⑩hsCRP均值與IQR分別為1.61(0.87～3.46)和1.88(0.92～3.79) mg·L-1 [2-7，9]。

3.3.2臨床療效評價主要觀察指標 從基線至第12周，可評價的病例數(shù)，治療組(n=522)，對照組(n=257)。LDL-C：治療組用LS計算，下降16.0%，對照組升高2.4%，兩組差異為-18.4%，95%CI=(-21.9%，-14.9%)，P<0.001[2-7，9]。

3.3.3臨床療效評價次要觀察指標 從基線至第12周。①非HDL-C：治療組(n=498)，對照組(n=253)，與基線變化均值及標準誤差(standard error，SE)，分別為-10.8% (1.0%)和2.3% (1.4%)，用LS計算兩組差異為-13.0%，95%CI=(-16.3%，-9.8%)，P<0.001。②TC：治療組(n=499)，對照組(n=253)，均值變化與SE為-9.9% (0.7%)和1.3% (1.0%)，兩組差異為-11.2%，95%CI=(-13.6%，-8.8%)，P<0.001。 ③Apo B：治療組(n=479)，對照組(n=253)，與基線變化均值及SE為-9.3% (0.9%)和3.7% (1.3%)，兩組差異為-13.0%，95%CI=(-16.1%，-9.9%)，P<0.001。④hsCRP：治療組(n=467)，與基線變化均值及范圍為-18.7%(-46.1%～23.9%)和-8.7%(-17.2%～-0.4%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)[2-7，9]。

3.4臨床試驗三 臨床編號NCT03337308是一項多中心、隨機雙盲、安慰藥和陽性藥對照，為期12周評價復(fù)方片治療HeFH和(或)ASCVD患者的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗。招募受試者821例，經(jīng)篩查及論證，301例患者符合試驗條件，按2：2：2：1隨機分為A組(n=86)，口服復(fù)方片；B組(n=88)口服貝培多酸片180 mg;C組(n=86)口服依折麥布片； D組(n=41)，口服安慰藥片，各組均每天口服1次。作為最大耐受他汀類藥物治療的補充。根據(jù)心腦血管風(fēng)險和基線他汀類藥物濃度，對患者進行分層。每天服用辛伐他汀 ≥40 mg的患者和接受非他汀類降脂治療的患者(包括貝特類、煙酸、膽酸螯合藥、依折麥布片和PCSK9抑制藥均不在試驗范圍內(nèi)[2-7，10]。

3.4.1患者疾病基線特征 可評價的病例數(shù)，A組(n=86)，B組(n=88)，C組(n=86)，D組(n=41)。①心血管疾病類型：ASCVD和(或)HeFH分別為 53例(61.6%)、55例(62.5%)、54例(62.8%)和26例(63.4%)；多重心血管危險因素為33例(38.4%)、33例(37.5%)、32例(37.2%)和15例(36.6%) 。②糖尿病病史為35例(40.7%)、45例(51.1%)、43例(50.0%)和17例(41.5%)。③高血壓病史為74例(86.0%)、77例(87.5%)、71例(82.6%)和35例(85.4%)。④eGFR：≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1為30例(34.9%)、27例(30.7%)、29例(33.7%)和19例(46.3%)；60～<90 mL·min-1·(1.73 m2)-1為 40 例(46.5%)、 41例(46.6%)、43例(50.0%)和14例(34.1%)；<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1為16例(18.6%)、20例(22.7%)、 14例(16.3%) 和8例(19.5%)。⑤基線他汀類藥物強度：高強度為31例(36.0%)，29例(33.0%)， 28例(32.6%)和16例(39.0%)；其他強度為22例(25.6%)、32例(36.4%)、26例(30.2%)和11例(26.8%)；不用他汀類為33例(38.4%)、27例(30.7%)、32例(37.2%)和14例(34.1%)。⑥脂質(zhì)指標：TC為(6.14±1.26)、(5.83±1.12)、(5.98±1.31)和 (5.98±1.30)mmol·L-1；非HDL-C為(4.87±1.210)、(4.54±1.05)、(4.66±1.22)和(4.68±1.29)mmol·L-1；LDL-C為(3.98±1.05)、(3.75±0.99)、(3.85±1.08)和( 3.95±1.21)mmol·L-1；HDL-C為(1.27±0.38)、(1.29±0.32)、(1.33±0.41)和(1.30±0.36)mmol·L-1。⑦LDL-C類型：<3.4 mmol·L-1為30例(34.9%)、40例(45.5%)、31例(36.0%)和13例(31.7%)； 3.4～<4.1 mmol·L-1為24例(27.9%)、23例(26.1%)、30例(34.9%)和10例(24.4%)；≥4.1 mmol·L-1為32例(37.2%)、25例(28.4%)、25例(29.1%)和18例(43.9%)。⑧TG均值與IQR為1.77(1.20～2.36)、1.59(1.22～2.15)、1.62(1.24～2.40)和1.57(1.18～1.90) mmol·L-1。⑨Apo B為(0.121 1±0.031)、(0.113 4±0.026)、(0.115 5±0.031)和(0.115 1±0.033) g·L-1。⑩hsCRP均值與IQR分別為3.1(1.7～6.2)、2.9(1.4～5.0)、2.8(1.3～5.9)和 3.0(1.3～5.5) mg·L-1 [2-7，10]。

3.4.2臨床療效評價主要觀察指標 從基線至第12周，可評價的病例數(shù)，A組(n=86)、B組(n=88)、C組(n=86)和D組(n=41)。LDL-C：各組用LS計算，A組下降36.2%、B組下降17.2%、C組下降23.2%和D組升高1.8%，A組與D組比較，差異為-38.0%，95%CI=(-47%，-30%) ，P<0.001； A組與B組比較，差異為-19.0%，95%CI=(-26.1%，-11.9%)，P<0.001；A組與C組比較，差異為-13.1%，95%CI=(-19.7%，-6.5%)，P<0.001[2-7，10]。

3.4.3臨床療效評價次要觀察指標 從基線至第12周。①非HDL-C：A組(n=86) ，D組(n=41)。從基線至第12周基線變化均值及SE，分別為-31.9%(±2.2%)和1.8%(±3.3%)，采用LS計算兩組差異為-33.7%，95%CI=(-43.9%，-23.4%)，P<0.001。②TC：A組(n=86) ，D組(n=41)。從基線至第12周基線變化均值及SE，分別為-26.4%(±1.9%)和0.7%(±2.5%)，采用LS計算兩組差異為-27.1%，95%CI=(-35.1%，-19.1%) ，P<0.001。③Apo B：A組(n=82)，D組(n=38)。從基線至第12周基線變化均值及SE，分別為-24.6%(±2.4%)和5.5%(±3.0%)，用LS計算兩組差異為-30.1%，95%CI=(-39.9%，-20.3%) ，P<0.001[2-7，10]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司公開報道3份臨床試驗所出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，因患者所患疾病的基線特征和試驗用藥有很大差異，故只能按各批試驗分別列舉所發(fā)生的不良反應(yīng)事件[2，7-10]。

4.1臨床試驗一 試驗代號1002-040，臨床編號NCT02666664是一項多中心、隨機雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗，可評價的病例數(shù)，貝培多酸片治療組(n=1487)，安慰藥對照組(n=742)。任何不良事件分別為1167例(78.5%)和584例(78.7%)；嚴重不良事件為216例(14.5%)和104例(14.0%)；因不良事件終止用藥為162例(10.9%)和53例(7.1%)；死亡為13例(0.9%)和2例(0.3%)；重大心臟不良事件為68例(4.6%)和42例(5.7%)；因心血管疾病死亡為6例(0.4%)和1例(0.1%)；非致死性心肌梗死為19例(1.3%)和13例(1.8%)；非致命性腦卒中為5例(0.3%)和2例(0.3%)；冠狀動脈重建術(shù)為38例(2.6%)和24例(3.2%)；不穩(wěn)定心絞痛住院為14例(0.9%)和11例(1.5%)；非心血管原因死亡為2例(0.1%)和1例(0.1%)；非冠狀動脈血運重建為4例(0.3%)和6例(0.8%)；心力衰竭住院為9例(0.6%)和1例(0.1%)；肌肉疾病為195例(13.1%)和75例(10.1%)；肌肉紊亂致停藥為31例(2.1%)和14例(1.9%)；肌痛為89例(6.0%)和 45例(6.1%)；肌肉痙攣為62例(4.2%)和20例(2.7%)；肢體疼痛為50例(3.4%)和16例(2.2%)；肌肉無力為9例(0.6%)和4例(0.5%)；糖尿病新發(fā)或惡化為49例(3.3%)和40例(5.4%)；痛風(fēng)為18例(1.2%)和2例(0.3%)；血肌酐升高為12例(0.8%)和3例(0.4%)；eGFR下降為8例(0.5%)和0%；神經(jīng)認知障礙為11例(0.7%)和7例(0.9%)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平升高為7例(0.5%)和1例(0.1%)；肌酸激酶水平升高為7例(0.5%)和1例(0.1%)；肌酐水平升高為2例(0.1%)和0%；eGFR估算值升高為14例(0.9%) 和3例(0.4%)[2-7，8]。

4.2臨床試驗二 試驗代號1002-047，臨床編號NCT02991118是一項多中心、隨機雙盲、安慰藥對照，為期52周評價貝培多酸片治療HeFH和(或)ASCVD患者有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗?？稍u價不良反應(yīng)的病例數(shù)：治療組(n=522)，對照組(n=257)。任何不良反應(yīng)為366例(70.1%)和182例(70.8%)；嚴重不良反應(yīng)為106例(20.3%)和48例(18.7%)；與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為91例(17.4%)和32例(12.5%)；因不良反應(yīng)停藥為 57例(10.9%)和22例(8.6%)；致命性不良反應(yīng)需急診治療為6例(1.1%)和2例(0.8%)；鼻咽炎為27例(5.2%)和13例(5.1%)；尿路感染為26例(5.0%)和5例(1.9%)；高尿酸血癥為22例(4.2%)和5例(1.9%)；上呼吸道感染為19例(3.6%)和9例(3.5%)；關(guān)節(jié)痛為18例(3.4%)和8例(3.1%)；腹瀉為16例(3.1%)和7例(2.7%)；心絞痛為16例(3.1%)和5例(1.9%)；骨關(guān)節(jié)炎為16例(3.1%)和5例(1.9%)；眩暈為8例(1.5%)和9例(3.5%)；下呼吸道感染為8例(1.5%)和8例(3.1%)；疲乏為6例(1.1%)和9例(3.5%)；肌痛為15例(2.9%)和8例(3.1%)；肌肉痙攣為11例(2.1%)和3例(1.2%)；四肢疼痛為11例(2.1%)和1例(0.4%)；肌無力為2例(0.4%)和1例(0.4%)；糖尿病新發(fā)或惡化為36例(6.9%)和19例(7.4%)；血尿酸升高為14例(2.7%)和1例(0.4%)；痛風(fēng)為11例(2.1%)和2例(0.8%)；血肌酐升高為4例(0.8%)和1例(0.4%)；eGFR降低為4例(0.8%)和1例(0.4%)；神經(jīng)認知障礙為3例(0.6%)和1例(0.4%)；ALT 或AST升高為6例(1.1%)和2例(0.8%)；肌酸激酶升高為0例和1例(0.4%)[2-7，9]。

4.3臨床試驗三 臨床編號NCT03337308是一項多中心、隨機雙盲、安慰藥和陽性藥對照，為期12周評價復(fù)方片治療HeFH和(或)ASCVD患者的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗?？稍u價不良反應(yīng)的病例數(shù)：A組(n=85)，B組(n=88)，C組(n=86)和 D組(n=41)。①不良反應(yīng)概述：治療發(fā)生的任何不良反應(yīng)為53例(62.4%)、58例(65.9%)、47例(54.7%)和18例(43.9%)；嚴重不良反應(yīng)為8例(9.4%)、7例(8.0%)、9例(10.5%)和1例(2.4%)；與治療藥物有關(guān)不良反應(yīng)為13例(15.3%)、12例(13.6%)、9例(10.5%)和4例(9.8%)；因不良反應(yīng)停藥為7例(8.2%)、9例(10.2%)、10例(11.6%)和2例(4.9%)；②常見不良反應(yīng)：肌肉痙攣無力及肌痛等為6例(7.1%)、7例(8.0%)、7例(8.1%) 和3例(7.3%)；尿路感染為5例(5.9%)、3例(3.4%)、2例(2.3%)和1例(2.4%)；鼻咽炎為4例(4.7%)、6例(6.8%)、4例(4.7%)和0%；便秘為4例(4.7%)、0%、2例(2.3%)和0%；背部疼痛為3例(3.5%)、3例(3.4%)、2例(2.3%)和2例(4.9%)；疲乏為3例(3.5%)、2例(2.3%)、1例(1.2%)和0%；上呼吸道感染為3例(3.5%)、1例(1.1%)、0%和0%；血肌酐升高為3例(3.5%)、1例(1.1%)、0%和0%；血尿酸升高為3例(3.5%)、1例(1.1%)、0%和0%；支氣管炎為3例(3.5%)、0%、3例(3.5%)和0%；頭痛為2例(2.4%)、3例(3.4%)、1例(1.2%)和1例(2.4%)；關(guān)節(jié)痛為1例(1.2%)、4例(4.5%)、3例(3.5%)和1例(2.4%)；高血壓為1例(1.2%)、3例(3.4%)、2例(2.3%)和0%；急性心肌梗死為1例(1.2%)、2例(2.3%)、3例(3.5%)和0%；呼吸困難為0%、0%、1例(1.2%)和2例(4.9%)；ALT 或AST升高 1例(1.2%)、0%、0%和0%[2-7，10]。

5 適應(yīng)證

貝培多酸薄膜包衣片及其復(fù)方片是一種飲食輔助治療藥物，對成人雜合性家族性HeFH的治療，在最大限度地耐受他汀類藥物治療或已發(fā)展為ASCVD時，需要額外降低LDL-C。貝培多酸片及其復(fù)方片對心血管疾病發(fā)病率和病死率的影響尚未確定[2-6]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 ①貝培多酸片：薄膜包衣片，只有一種規(guī)格，每片含貝培多酸180 mg。②復(fù)方片：薄膜包衣片，只有一種規(guī)格，每片含貝培多酸180 mg和依折麥布10 mg。

6.2推薦劑量與用法 ①貝培多酸片：口服1片，每天1次，與最大限度耐受他汀類治療藥物聯(lián)用。②復(fù)方片：口服1片，每天1次，與最大限度耐受他汀類治療藥物聯(lián)用。貝培多酸片及其復(fù)方片都必須整片吞服。是否與食物同服均可。開始服藥后8～12周內(nèi)必須分析脂質(zhì)水平。與膽酸片同服，必須在服膽酸片后，間隔2～4 h，再服貝培多酸片或復(fù)方片[2-6]。

7 用藥注意事項與警示

7.1高尿酸血癥 貝培多酸及其復(fù)方片含有抑制腎小管有機陰離子運轉(zhuǎn)體2(organic anion transporter 2，OAT2)的成分，能增加血尿酸濃度。臨床試驗表明，經(jīng)貝培多酸治療，1.5%患者出現(xiàn)痛風(fēng)，安慰藥組僅為0.4%。有痛風(fēng)病史患者發(fā)生痛風(fēng)不良事件為11.2%，安慰劑組為1.7%。無痛風(fēng)病史的患者發(fā)生痛風(fēng)不良事件為1.0%，安慰劑組為0.3%。經(jīng)復(fù)方片治療的患者， 26%患者出現(xiàn)過≥1次高尿酸血癥， 3.5%患者確診為高尿酸血癥，而安慰藥分別為9.5%和1.1%。臨床顯著高尿酸血癥出現(xiàn)痛風(fēng)不良反應(yīng)為11.2%，安慰劑組為1.7%。臨床試驗應(yīng)評估血清尿酸，監(jiān)測患者高尿酸血癥的體征和癥狀，并酌情開始服用降尿酸藥物進行治療[2-6]。

7.2肌腱斷裂 貝培多酸是貝培多酸片及復(fù)方片的重要成分，與肌腱斷裂或損傷的風(fēng)險增加有關(guān)。在臨床試驗中，貝培多酸片及復(fù)方片治療組有0.5%患者發(fā)生肌腱斷裂，并累及肩袖、二頭肌腱或跟腱。肌腱斷裂發(fā)生在開始服藥數(shù)周至數(shù)月內(nèi)?！?0歲、服用皮質(zhì)類固醇或氟喹諾酮類藥物、腎衰竭和此前有肌腱疾病史的患者更容易發(fā)生肌腱斷裂。而安慰藥對照組患者無此不良反應(yīng)。若患者出現(xiàn)肌腱斷裂，應(yīng)立即停服貝培多酸片及復(fù)方片。患者如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹或炎癥，考慮停服貝培多酸片及復(fù)方片。建議患者在出現(xiàn)肌腱炎或肌腱斷裂的第一個癥狀時休息，如果出現(xiàn)肌腱炎或肌腱斷裂癥狀，可考慮對有肌腱疾病或肌腱斷裂病史的患者進行替代治療[2-6]。

7.3妊娠婦女用藥 除非確認治療的益處大于對胎兒的潛在風(fēng)險，否則在懷孕時應(yīng)停止服用貝培多酸片及復(fù)方片。目前尚無妊娠婦女服用貝培多酸片及復(fù)方片的數(shù)據(jù)來評估藥物引起重大出生缺陷、流產(chǎn)或?qū)δ笅胗胁涣硷L(fēng)險的數(shù)據(jù)。孕婦服用依折麥布片的數(shù)據(jù)不足，無法評估與藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或?qū)δ笅胗胁涣硷L(fēng)險的結(jié)局。在動物繁殖研究中，根據(jù)AUC，分別給孕大鼠和孕兔喂飼最大臨床劑量11倍及12倍，無致畸。在器官形成期，分別給孕大鼠和孕兔喂飼高達人類暴露10倍和150倍貝培多酸的接觸量，不顯示孕母體的毒性或胚胎-胎兒致畸或毒理學(xué)效應(yīng)。貝培多酸片及復(fù)方片可減少膽固醇合成，并可能減少膽固醇衍生的其他生物活性物質(zhì)的合成；給孕婦服藥，可能會對胎兒造成傷害[2-6]。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無人奶或動物奶中存在貝培多酸的依據(jù)及對母乳喂養(yǎng)嬰兒影響或影響產(chǎn)奶量的信息。也無依折麥布存在于母乳中的信息，但在大鼠的乳汁中存在依折麥布。當一種藥物存在于動物的乳汁中，很可能也會存在于人的乳汁中。目前尚無依折麥布對母乳喂養(yǎng)嬰兒或?qū)Ξa(chǎn)奶量影響的信息。貝培多酸片及其復(fù)方片可降低膽固醇及其他生物活性物質(zhì)的合成，并可能對母乳喂養(yǎng)的嬰兒造成傷害。母乳喂養(yǎng)嬰兒可能出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，建議患者在治療期間不推薦母乳喂養(yǎng)嬰兒[2-6]。

7.5老年患者用藥 在貝培多酸片3009例患者的臨床試驗中， ≥65歲有1753例(58.3%)，≥75歲有478例(15.9%)，在給予復(fù)方片的301例患者臨床試驗中，≥65歲149 例(49.5%)，≥75歲49例(16.3%)。與較年輕的患者比較，其安全性和有效性并無總體差別，但也不排除某些老年人具有更高的敏感性[2-6]。

7.6腎損傷患者用藥 輕度或中度腎損傷患者服用貝培多酸片及其復(fù)方片無需調(diào)整劑量。尚未對嚴重腎損傷患者[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]及接受透析的終末期腎病(ESRD)患者進行評估[2-6]。

7.7肝損傷患者用藥 ①貝培多酸片：輕度或中度肝損傷(Child-Pugh A級或B級)患者口服貝培多酸片無需調(diào)整劑量。尚未對嚴重肝損傷患者進行評估。②復(fù)方片：輕度肝損傷(Child-Pugh A級)患者口服復(fù)方片無需調(diào)整劑量。中度或嚴重肝損傷患者尚不清楚對依折麥布接觸量之間的影響[2-6]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

①貝培多酸片：美國FDA給予貝培多酸片排他性保護期至2025年2月21日期滿；研發(fā)公司申請5份美國專利：US7335799、US8497301、US9000041、US9624152和US10118881，保護貝培多酸品種及適應(yīng)證專利，專利期至2023年12月23日期滿，筆者尚未檢索到該公司申請相應(yīng)的中國專利。

②復(fù)方片：美國FDA給予復(fù)方片排他性保護期至2025年2月26日期滿；研發(fā)公司申請復(fù)方片的品種和適應(yīng)證專利已包含在貝培多酸片的專利要求范圍內(nèi)。

③ 依折麥布：美國研發(fā)公司申請2份美國專利US7030106和US7612058，保護組合物及適應(yīng)證，專利期至2022年1月25日期滿，相應(yīng)的中國專利CN1646165和CN1915429也已授權(quán)，專利期同日期滿。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國家藥品監(jiān)督管理局申請貝培多酸片及其復(fù)方片進口注冊證的信息。