朱著，梁月琴

(昆明市延安醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650051)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)又稱為硬皮病，是一種局限性或彌散性的皮膚增厚，伴有組織纖維化、自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫性疾病。根據(jù)皮膚受累程度分為：局限性-皮膚型系統(tǒng)性硬化癥(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)和彌漫性-皮膚型系統(tǒng)性硬化癥(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)[1]，lcSSc嚴(yán)重皮膚受累者可考慮采用口服糖皮質(zhì)激素治療。但糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致高血壓、類固醇糖尿病(steroid-induced diabetes mellitus，SDM)、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、電解質(zhì)紊亂等諸多不良反應(yīng)[2]。筆者在本文通過1例因硬皮病長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致SDM和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)的患者，探討和分析治療方案調(diào)整以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，避免藥物不良反應(yīng)，為臨床藥師對(duì)SDM以及GIOP患者的用藥及監(jiān)護(hù)提供參考。報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，女，66歲，身高160 cm，體質(zhì)量57 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：22.27 kg·(m2)-1。因“消瘦伴周身無力2個(gè)月，反復(fù)低血糖1個(gè)月余”入院。2018年9月測(cè)空腹血糖6.6 mmol·L-1，餐后2 h血糖13.0 mmol·L-1，無明顯口干、多飲、多尿等癥狀，外院診斷為“糖尿病”，口服瑞格列奈片1.0 g，tid。2018年10月多次出現(xiàn)心慌、冷汗等癥狀，自測(cè)空腹指尖血糖最低值2.8 mmol·L-1，停用瑞格列奈。2018年11月5日8：00再次出現(xiàn)低血糖癥狀，測(cè)指尖血糖3.4 mmol·L-1，為進(jìn)一步明確低血糖的原因，當(dāng)天下午收入內(nèi)分泌科。既往病史：硬皮病20余年，長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，現(xiàn)口服醋酸潑尼松10 mg，qd；原發(fā)性高血壓12年，服用苯磺酸氨氯地平5 mg，qd，血壓控制在約140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；8年前因骨盆骨折手術(shù)治療。

入院體檢，體溫36.7 ℃，脈搏88次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓156/75 mmHg，神志清醒，查體合作。無滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、痤瘡、紫紋。甲狀腺未觸及，無壓痛、振顫、血管雜音。胸廓無畸形，胸骨壓痛陽(yáng)性、胸廓擠壓痛陽(yáng)性。雙下肢局限性皮膚硬斑。

實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)檢查：血紅蛋白108 g·L-1、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.35×1012·L-1、紅細(xì)胞壓積0.306、白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.57×109·L-1、中性粒細(xì)胞百分比59.9%、血小板計(jì)數(shù)147×109·L-1。電解質(zhì)：無機(jī)磷0.96 mmol·L-1、鉀2.42 mmol·L-1、血鈣1.15 mmol·L-1。肝、腎功能以及甲狀腺功能正常。血清促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)(8：00)4.48 pmol·L-1、血清皮質(zhì)醇(8：00)428.55 nmol·L-1。血清胰島素2.64 mU·L-1、血清C-肽4.77 ng·mL-1。血清生長(zhǎng)激素2.89 μg·L-1。全血糖化血紅蛋白(HbAlc)5.2%。骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)：骨鈣素9.81 ng·mL-1、25-羥基維生素D19.9 ng·mL-1、β-膠原降解產(chǎn)物測(cè)定0.450 ng·mL-1。骨密度檢查示T值評(píng)分-2.8，為骨質(zhì)疏松，骨折危險(xiǎn)性高。診斷：①低血糖；②SDM；③高血壓??；④GIOP；⑤硬皮病。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后予醋酸潑尼松片10 mg，口服，每天1次，治療硬皮病，靜脈滴注10%葡萄糖注射液糾正低血糖，口服10%氯化鉀注射液(20 mL，tid)補(bǔ)鉀、苯磺酸氨氯地平(5 mg，qd)降壓等治療，監(jiān)測(cè)血糖、血壓、電解質(zhì)等，囑患者自我監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)胃腸道不適。第2天低血糖糾正，但食欲欠佳，少量進(jìn)食，繼續(xù)靜脈滴注10%葡萄糖注射液，血糖波動(dòng)在5.2～12.8 mmol·L-1。患者自覺胸部疼痛，不排除繼發(fā)性骨折，請(qǐng)胸外科會(huì)診。第3天患者仍訴胸骨痛明顯，未見明顯肋骨骨折征象，予皮下注射鮭降鈣素(50 U，qd)緩解疼痛。復(fù)查電解質(zhì)，血鉀3.84 mmol·L-1，減少補(bǔ)鉀劑量，10%氯化鉀注射液調(diào)整為10 mL，tid?；颊呷赃M(jìn)食少，暫時(shí)不予降糖藥物，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖，血糖控制不佳時(shí)可考慮給予口服降糖藥。同時(shí)，臨床藥師建議醋酸潑尼松片減至7.5 mg，qd，并擬逐漸停藥，醫(yī)師采納建議。第6天骨痛緩解，停用鮭魚降鈣素，臨床藥師建議靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，同時(shí)補(bǔ)充碳酸鈣D3片600 mg，qd，骨化三醇膠丸0.25 μg，qd，醫(yī)師采納建議。治療過程中重點(diǎn)監(jiān)護(hù)唑來膦酸相關(guān)一過性發(fā)熱等不良反應(yīng)以及血鈣、血磷以及肌酐水平。第8天患者病情穩(wěn)定出院，1年后再評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)BMD及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)。住院期間雙下肢皮膚硬斑無擴(kuò)大，血糖波動(dòng)在4.9～12.8 mmol·L-1，血壓波動(dòng)在(110～130)/(70～90) mmHg，血鉀由2.42 mmol·L-1升至3.86 mmol·L-1，無藥物不良反應(yīng)。

3 討論

3.1硬皮病的治療 根據(jù)《糖皮質(zhì)激素治療免疫相關(guān)性皮膚病專家共識(shí)》(2018年)[3]，lcSSc嚴(yán)重皮膚受累的患者可考慮采用口服糖皮質(zhì)激素。成人應(yīng)用甲潑尼龍0.5～1 mg·kg-1·d-1，服用2～4周后逐漸減量，而dcSSc不推薦糖皮質(zhì)激素治療。患者診斷為lcSSc，應(yīng)用醋酸潑尼松片治療是合理的，但是20余年未進(jìn)行劑量調(diào)整，并出現(xiàn)血糖及血壓升高、骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂等諸多不良反應(yīng)，所以臨床藥師建議調(diào)整治療方案，減少醋酸潑尼松劑量，并擬逐漸停藥，同時(shí)針對(duì)不良反應(yīng)采取控制血糖、血壓、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等對(duì)癥治療。

3.2SDM的治療 SDM 是一種體內(nèi)糖皮質(zhì)激素過多引起的糖代謝障礙，主要機(jī)制包括β細(xì)胞功能受損以及胰島素抵抗。國(guó)外研究顯示每天服用單劑量糖皮質(zhì)激素，高血糖一般從早上持續(xù)到晚上，夜間和清晨有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[4]。國(guó)內(nèi)對(duì)SDM患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)以午餐后至睡前血糖升高為主，易出現(xiàn)空腹低血糖[5]。同時(shí)根據(jù)指南，對(duì)于SDM患者，血糖控制目標(biāo)為：餐前血糖<7.0 mmol·L-1，餐后血糖<10 mmol·L-1，HbA1c<7%，允許患者血糖在4～12 mmol·L-1波動(dòng)[4，6]?；颊哐乔闆r與文獻(xiàn)報(bào)道相符合，住院期間空腹血糖4.9～6.2 mmol·L-1，餐后血糖8.8～12.8 mmol·L-1，基本達(dá)標(biāo)。

根據(jù)英國(guó)《高血糖癥和類固醇(糖皮質(zhì)激素)治療指南》(2014年)[4]，每日服用單次糖皮質(zhì)激素的患者，推薦選用格列齊特，吡格列酮等口服藥物，或者胰島素治療。目前尚無證據(jù)支持二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑用于SDM的治療。《中國(guó)2型糖尿病防治指南》(2017年)[6]認(rèn)為既往無糖尿病史且服用小劑量糖皮質(zhì)激素的患者，或空腹血糖<11.1 mmol·L-1，可考慮使用口服降糖藥物，空腹血糖≥11.1 mmol·L-1患者應(yīng)首選胰島素治療?；颊吣壳懊刻旆脝蝿┝刻瞧べ|(zhì)激素，且空腹血糖<11.1 mmol·L-1，所以建議必要時(shí)選擇口服降糖藥物治療。

SDM的發(fā)病率不斷上升，且與糖皮質(zhì)激素使用的劑量和時(shí)間呈明顯正相關(guān)性[7]。其以午餐后至睡前血糖升高為主，監(jiān)測(cè)空腹血糖容易出現(xiàn)漏診，所以在使用糖皮質(zhì)激素過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)空腹和餐后血糖，出現(xiàn)異常時(shí)及時(shí)干預(yù)，尤其需要警惕凌晨低血糖，特別是低血糖昏迷。

3.3GIOP的治療 GIOP的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性骨質(zhì)疏松基本相同，早期無明顯癥狀，骨折后經(jīng)X線或骨密度檢查才發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松。根據(jù)《2017年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥防治指南》[8]，服用糖皮質(zhì)激素治療的患者，應(yīng)進(jìn)行10年骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。40歲以上成年人，同時(shí)伴有中至高骨折風(fēng)險(xiǎn)，指南建議在補(bǔ)充鈣劑和維生素D外，口服雙膦酸鹽治療。不宜口服雙膦酸鹽者，可優(yōu)先次序選擇靜脈滴注雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗等藥物治療。鈣劑和維生素D推薦每天攝入量800～1000 mg和600～800 U。維生素D有普通維生素D、活性維生素D，后者更適合老年人，且具有免疫調(diào)節(jié)和抗跌倒作用?；钚跃S生素D包括骨化三醇和α-骨化醇，其中骨化三醇不需經(jīng)肝臟和腎臟代謝即有活性[9]。雙膦酸鹽是治療GIOP的一線用藥，對(duì)于中、高骨折風(fēng)險(xiǎn)的人群，可顯著提高患者腰椎和股骨近端的骨量，降低椎體骨折發(fā)生率[10]。

患者為老年女性(已絕經(jīng))，既往有OP性骨折，同時(shí)伴有髖或脊椎BMD T值≤-2.5，屬于高骨折風(fēng)險(xiǎn)人群。故在患者胸骨痛緩解后，臨床藥師建議停用鮭魚降鈣素，給予碳酸鈣D3片、骨化三醇膠丸及雙磷酸鹽?；颊呔芙^口服雙磷酸鹽，而選擇靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，每年1次，連續(xù)3年。治療過程中需監(jiān)護(hù)患者是否出現(xiàn)一過性發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等流感樣癥狀，這些癥狀一般3 d內(nèi)可自行緩解，必要時(shí)可用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥處理。此外，有研究表明雙膦酸鹽可能會(huì)引起下頜骨壞死，患者暫無使用禁忌，如需進(jìn)行復(fù)雜侵入性口腔手術(shù)，建議在停用雙膦酸鹽治療3～6個(gè)月后;術(shù)后3個(gè)月如無口腔特殊情況，可恢復(fù)使用雙膦酸鹽。

糖皮質(zhì)激素沒有安全閾值，骨折風(fēng)險(xiǎn)與糖皮質(zhì)激素的劑量和時(shí)間相關(guān)。應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素者，骨量丟失更顯著，初始3個(gè)月內(nèi)骨密度下降迅速，6個(gè)月達(dá)高峰[10]。研究顯示我國(guó)上海和浙江地區(qū)在風(fēng)濕免疫病人群中，GIOP患病率達(dá)39.0%[11]。故所有持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的患者，均有必要進(jìn)行10年骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，給予鈣劑、維生素D等的防治。