陳靜，侯海龍

(梅河口市中心醫(yī)院a.放療科，b.呼吸科，吉林 梅河口 135000)

肺癌是我國(guó)患病率與死亡率均位居首位的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌是其主要類型，約占全部肺癌患者的70%[1]。肺癌早期無典型或特異性的癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，已錯(cuò)過最佳的手術(shù)治療時(shí)間[2]。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與新生血管息息相關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子直接刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體后，啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為腫瘤細(xì)胞的增殖及生長(zhǎng)創(chuàng)造條件，提供所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[3-4]?，F(xiàn)有研究指出，抗血管生成藥物表現(xiàn)出理想的抗腫瘤療效[5-6]。阿帕替尼是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)并于2014年11月被食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的一種抗血管生成類口服用藥，前期主要用于晚期胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌等惡性腫瘤疾病的治療，具有很好的抗腫瘤新生血管作用，且不良反應(yīng)少[7-8]。同時(shí)，還可用于晚期肝癌、晚期肺癌的治療，并取得理想治療效果。阿帕替尼作為一種可直接口服的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)血管生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶活性具有選擇性抑制作用，可阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體的結(jié)合，從而達(dá)到抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的目的[9-10]。目前，將阿帕替尼用于晚期肺癌治療的臨床研究越來越多?，F(xiàn)就阿帕替尼治療晚期肺癌的研究進(jìn)展予以綜述。

1 血管生成與腫瘤

血管生成是將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與氧氣運(yùn)輸至外周，并確保身體正常代謝的關(guān)鍵，一旦腫瘤發(fā)生，正常的血管生成將失去調(diào)控[11]。新生血管是決定惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)均由新生血管獲?。淮送?，新生血管還是腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要通道[12]。細(xì)胞一旦發(fā)生惡變，僅依靠周圍組織獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，將無法繼續(xù)無限制的生長(zhǎng)，但新生血管能夠加速腫瘤的生成；同時(shí)，新生血管無完整結(jié)構(gòu)，也為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)提供便利通道[13-14]。

Folkman[15]首次提出通過切斷腫瘤血供阻止腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)繁殖的方式治療惡性腫瘤。血管生成不僅受誘導(dǎo)因子的調(diào)控，還受抑制因子調(diào)控，在正常的生理狀態(tài)下，抑制因子占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。但在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中，誘導(dǎo)因子過多分泌并釋放，而抑制因子的分泌相對(duì)減少，血管生成通路啟動(dòng)后，前者在血管生成中占據(jù)主導(dǎo)地位，故加速了腫瘤的繁殖與生長(zhǎng)，導(dǎo)致惡性腫瘤疾病的發(fā)生[16-17]?，F(xiàn)已知內(nèi)源性血管生長(zhǎng)誘導(dǎo)因子類型超過20種，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其相關(guān)受體介導(dǎo)的各類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤血管形成期間發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[18]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體包含諸多種類[8]。其中，最受關(guān)注的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖中占重要地位。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，可起到調(diào)控新生血管形成和細(xì)胞有絲分裂及增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞因子表達(dá)的作用[19]。該受體被認(rèn)為與諸多惡性腫瘤的血管生成密切相關(guān)[20]，在受到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子直接激活后會(huì)發(fā)生自動(dòng)磷酸化，誘發(fā)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞的遷移、增殖及內(nèi)皮細(xì)胞的存活均產(chǎn)生影響[21]。目前，抗腫瘤血管生成類藥物的研制已獲得極大突破，常用于臨床的藥物有貝伐單抗、阿帕替尼、舒尼替尼等。

2 阿帕替尼用于晚期肺癌治療的機(jī)制

阿帕替尼即N-[4-(1-氰基氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽是一種抗腫瘤新生血管生成類口服藥物，其作用靶點(diǎn)主要為血管內(nèi)皮因子受體2，阿帕替尼主要通過抑制血管內(nèi)皮因子受體2細(xì)胞內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)磷酸化，對(duì)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生抑制與阻斷，從而發(fā)揮腫瘤血管生成抑制作用[22]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阿帕替尼能夠抑制c-Kit、Ret及c-src等酪氨酸激酶磷酸化，對(duì)人靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖及動(dòng)脈環(huán)形成產(chǎn)生抑制，還可經(jīng)線粒體途徑加速腫瘤細(xì)胞的凋亡[23]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)指出，阿帕替尼單獨(dú)使用或聯(lián)合其他化療藥物對(duì)晚期胃癌、肺癌等大鼠移植瘤的生長(zhǎng)均有理想的抑制效果[24]。

阿帕替尼主要經(jīng)肝酶CYP2D6、CYP2C9等分解代謝。Ding等[25]使用液相氣譜分析法檢測(cè)口服阿帕替尼后藥物的排泄情況發(fā)現(xiàn)，口服750 mg阿帕替尼96 h的藥物排泄率約為80%，其中接近70%以糞便形式排出，其他則主要以尿液形式排出，提示阿帕替尼口服進(jìn)入血液循環(huán)中基本被完全利用與代謝。目前，阿帕替尼已被逐漸用于經(jīng)二線治療失敗或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者。

目前，晚期肺癌患者的靶向治療已取得極大進(jìn)展，如吉非替尼、厄洛替尼等靶向藥物的研制與應(yīng)用，有效抑制了晚期惡性腫瘤患者腫瘤的生長(zhǎng)、增殖及轉(zhuǎn)移，但肺血管結(jié)構(gòu)復(fù)雜且豐富，可以經(jīng)血循環(huán)同其他部位惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，故認(rèn)為血管生長(zhǎng)的抑制可能成為一種可行的晚期肺癌抗腫瘤治療手段。其中，內(nèi)皮抑素與貝伐單抗已被用于非小細(xì)胞肺癌的抗血管生成治療[26]。作為一種重組人源化單克隆抗體，貝伐單抗能夠結(jié)合血管內(nèi)皮因子對(duì)其與相關(guān)受體結(jié)合產(chǎn)生抑制，緩解腫瘤異常血管，同時(shí)促進(jìn)組織間隙壓力降低，聯(lián)合其他化療藥物使用能很好地到達(dá)腫瘤細(xì)胞主要部位，起抑制并阻礙腫瘤生長(zhǎng)、繁殖及轉(zhuǎn)移的作用[27]。研究證實(shí)，與單純化療相比，貝伐單抗與化療聯(lián)合治療晚期/轉(zhuǎn)移性非磷非小細(xì)胞肺癌患者的總生存時(shí)間與中位生存時(shí)間延長(zhǎng)[28-29]。

3 阿帕替尼在晚期肺癌治療中的應(yīng)用

肺癌是世界公認(rèn)的高死亡率與高發(fā)病率的惡性腫瘤，未檢出驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期肺癌患者可選擇的標(biāo)準(zhǔn)一、二線化療藥物相對(duì)較少，部分化療患者的化療失敗風(fēng)險(xiǎn)也較高，且在化療失敗后缺乏后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療。由于阿帕替尼獨(dú)有的抗血管生成特點(diǎn)，近年來，逐漸被用于一、二線甚至二線以上化療失敗晚期肺癌的治療。

Lin等[30]研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼能通過抑制RET基因的重排與RET/Src信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道相關(guān)蛋白磷酸化對(duì)肺癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。王永莎等[31]建立肺癌A549模型，使用阿帕替尼與紫杉醇聯(lián)合治療肺癌，結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼治療方案可引起更多的腫瘤細(xì)胞凋亡，且模型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2水平及CT掃描后的標(biāo)準(zhǔn)攝取值降低，表明阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療肺癌效果理想，也為阿帕替尼用于復(fù)發(fā)性/耐藥性晚期肺癌的治療提供重要臨床依據(jù)。

3.1晚期非小細(xì)胞肺癌 非小細(xì)胞肺癌在肺癌中占比較高，包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌等，與小細(xì)胞癌相比，非小細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂速度相對(duì)平緩，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移也相對(duì)較晚，但患者經(jīng)合理治療后的5年生存率仍未明顯提高。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，入組患者均為通過標(biāo)準(zhǔn)方案化療與酪氨酸激酶抑制劑治療或經(jīng)二線及以上治療失敗的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，按照2∶1比例隨機(jī)將患者分為安慰劑組和阿帕替尼組，結(jié)果顯示，阿帕替尼組與安慰劑組患者的中位生存時(shí)間分別為4.7個(gè)月、1.9個(gè)月，且阿帕替尼組患者的疾病控制率及臨床控制率均高于安慰劑組，但阿帕替尼組患者手足綜合征、高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)的發(fā)生較多，以輕中度為主，患者均可耐受，表明晚期肺癌患者使用阿帕替尼治療可獲得確切療效[32]。

目前，對(duì)于少部分間變性淋巴瘤激酶融合基因或其他無表皮生長(zhǎng)因子突變的非小細(xì)胞肺癌患者，給予靶向治療尚不能獲得理想治療效果[33]。而阿帕替尼具有多個(gè)靶點(diǎn)，其在諸多驅(qū)動(dòng)基因檢查結(jié)果為陰性且多次經(jīng)多線治療失敗的患者中應(yīng)用，能幫助患者獲益更大。李磊等[34]對(duì)22例野生型晚期肺腺癌患者每天給予425 mg阿帕替尼口服治療，連續(xù)口服4周后評(píng)價(jià)并觀察其治療效果。結(jié)果顯示，全部患者中獲得部分緩解、穩(wěn)定的患者分別為5例、13例，疾病客觀緩解率與臨床控制率分別為23.8%、85.7%?？梢?，將阿帕替尼用于晚期肺癌的治療可獲得理想效果，可考慮與其他化療藥物同時(shí)使用，以增強(qiáng)化療效果，改善患者預(yù)后。

3.2晚期小細(xì)胞肺癌 晚期小細(xì)胞肺癌在晚期肺癌患者中并不多見，與非小細(xì)胞肺癌相比，具有極強(qiáng)的侵襲性，且易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移[35]。目前，同步放化療仍是局限期小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，治療初期小細(xì)胞肺癌患者對(duì)放化療的敏感性較高，但大部分患者在短時(shí)間內(nèi)極易出現(xiàn)耐藥，故存在預(yù)后差、死亡率高、生存時(shí)間短等特點(diǎn)[36-37]。有研究分析晚期小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)抗腫瘤血管生成劑治療的效果，并對(duì)貝伐單抗、安慰劑分別聯(lián)合一線化療藥物治療廣泛期小細(xì)胞肺癌進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，經(jīng)貝伐單抗、安慰劑治療后的中位生存時(shí)間分別為5.5個(gè)月、4.4個(gè)月，總生存時(shí)間分別為9.4個(gè)月、10.9個(gè)月，提示貝伐單抗聯(lián)合一線化療藥物治療晚期廣泛期小細(xì)胞肺癌能在一定程度上延長(zhǎng)少部分患者的中位生存時(shí)間，但患者總生存時(shí)間無明顯變化[38]。表明抗血管生成藥物聯(lián)合一線化療對(duì)晚期小細(xì)胞肺癌具有一定的應(yīng)用價(jià)值。故可以考慮在一線化療的基礎(chǔ)上給予晚期小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)用阿帕替尼。一項(xiàng)將阿帕替尼用于化療失敗的小細(xì)胞肺癌的研究中，患者口服阿帕替尼每日500 mg，并持續(xù)用藥治療至疾病進(jìn)展，結(jié)果顯示患者的中位生存時(shí)間為2.8個(gè)月，疾病控制率超過80%，治療期間主要不良反應(yīng)僅有輕微的口腔黏膜炎、手足皮膚反應(yīng)、繼發(fā)性高血壓[39]。故推測(cè)阿帕替尼可能成為晚期小細(xì)胞肺癌的治療方案。

4 阿帕替尼的不良反應(yīng)

與其他抗血管生成藥物相同，阿帕替尼在使用后仍會(huì)出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、手足綜合征等不良反應(yīng)，Li等[40]不同劑量阿帕替尼(250、500、750、850、1 000 mg/d)治療56例惡性腫瘤患者，治療期間高血壓、蛋白尿、手足綜合征不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為69.3%、47.8%、45.6%，提示阿帕替尼安全性可能存在局限；同時(shí)，在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后及時(shí)給予合理控制干預(yù)，可以很好地控制不良反應(yīng)發(fā)生，減輕相關(guān)癥狀。針對(duì)阿帕替尼帶來的不良反應(yīng)，有文獻(xiàn)提出，若患者在使用阿帕替尼后發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)給予合理的對(duì)癥治療，并適當(dāng)減少藥物使用劑量，這對(duì)減輕不良反應(yīng)有一定作用，針對(duì)部分給予處理但無明顯效果者需停止用藥[41]。

5 小 結(jié)

阿帕替尼可用于經(jīng)二線或二線以上方案治療失敗晚期肺癌的治療，但仍缺乏大型臨床研究的數(shù)據(jù)支持。目前，研究主要集中于阿帕替尼單獨(dú)用于實(shí)體惡性腫瘤的治療，與化療、放療、手術(shù)、內(nèi)分泌治療等聯(lián)合使用的報(bào)道較少，需進(jìn)一步探索。此外，藥物用于不同病理類型晚期肺癌的治療用藥劑量尚未統(tǒng)一，仍需進(jìn)一步規(guī)范統(tǒng)一。目前，許多與阿帕替尼在晚期肺癌中應(yīng)用價(jià)值相關(guān)的研究正在開展，將為阿帕替尼在晚期肺癌治療中的應(yīng)用提供更全面的科學(xué)依據(jù)。