李力，盧宏志，于營(yíng)，馮莉，張紅，馬麗

患者，男，主因消瘦2個(gè)月，發(fā)熱20 d于2019年11月25日入院。最高體溫39℃,2個(gè)月前因消瘦在秦皇島市第三醫(yī)院就診，CT提示肺部感染，結(jié)核待除外，完善相關(guān)檢查后并未明確肺部病變性質(zhì)，經(jīng)驗(yàn)性予“異煙肼、利福噴丁”抗結(jié)核治療后出院。既往“霍奇金淋巴瘤”病史5年，在外院行放化療。查體：T 38.8℃，P 109次/min。貧血貌，全身未見(jiàn)出血點(diǎn)及瘀斑；胸骨無(wú)壓痛，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，腹軟，無(wú)壓痛，脾肋下3 cm可觸及。輔助檢查： T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.589，CD3+CD4+0.399×109/L。血常規(guī)：WBC 1.99×109/L,RBC 2.9×1012/L,Hb 79 g/L,L 0.19×109/L,N 9.5%。生化全項(xiàng)：白蛋白25.6 g/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶380.7 U/L ,二氧化碳結(jié)合19.1 mmol/L。紅細(xì)胞沉降率103 mm/h；腫瘤六項(xiàng)：鐵蛋白>2 000 ng/ml；甲功七項(xiàng)：總T30.34 ng/ml。入院時(shí)胸部CT:左肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，左肺上葉空洞病變性質(zhì)待定，雙肺下葉炎性病變，雙側(cè)胸膜增厚。第一次骨穿骨髓示：三系增生，嗜血細(xì)胞可見(jiàn)。骨髓病理示：(骨髓)增生活躍骨髓像，各系造血細(xì)胞均見(jiàn)，巨核細(xì)胞2～6個(gè)/HPF。第二次骨穿骨髓示：三系增生，噬血現(xiàn)象可見(jiàn)。B型超聲：脾輕度腫大。雙側(cè)頸部超聲探及淋巴結(jié)(內(nèi)部結(jié)構(gòu)清晰)，右側(cè)鎖骨下探及淋巴結(jié)(內(nèi)部結(jié)構(gòu)不清晰)，雙側(cè)腹股溝探及淋巴結(jié)(內(nèi)部結(jié)構(gòu)不清晰)，雙側(cè)鎖骨上探及淋巴結(jié)(內(nèi)部結(jié)構(gòu)不清晰)，動(dòng)態(tài)隨診。自身免疫性抗體示：抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性(++) 32,抗核抗體-IF+胞漿顆粒1∶100,余陰性。EB病毒抗原、巨細(xì)胞病毒抗體：陰性。血培養(yǎng)(需氧+厭氧)：未見(jiàn)異常。真菌D-葡聚糖<10 pg/ml。氣管鏡檢查：氣管鏡檢查未見(jiàn)異常，肺泡灌洗液宏基因檢測(cè)示：結(jié)核分枝桿菌 3條。初步診斷：發(fā)熱待查，肺部感染，肺結(jié)核？霍奇金淋巴瘤，貧血。入院后先后給予痰熱清20 ml qd，哌拉西林他唑巴坦3.375 g q 8 h靜脈滴注，后升級(jí)為美羅培南1.0 g q 8 h，利奈唑胺600 mg q 12 h抗感染，甲強(qiáng)龍靜脈滴注抑制炎性反應(yīng)，靜注人免疫球蛋白20 g靜脈滴注4日調(diào)節(jié)免疫治療，給予輸注去白懸浮紅細(xì)胞3.5 U、單采少白血小板補(bǔ)充血小板，四聯(lián)抗癆、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療。因家屬拒絕行誘導(dǎo)治療、血漿置換等費(fèi)用高及有創(chuàng)的治療，自動(dòng)出院，后患者病情惡化、死亡。骨髓病理結(jié)果回報(bào)：骨小梁間少量造血細(xì)胞灶狀分布，可見(jiàn)由類上皮樣細(xì)胞及纖維組織增生形成的似肉芽腫性病變,診斷嗜血細(xì)胞綜合征。

討 論噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一類多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)，是一種罕見(jiàn)的疾病,發(fā)病率成人每年約為1/80萬(wàn)，兒童僅為(1～10)/100萬(wàn)。

HLH病情進(jìn)展迅速，病死率高,患者一般常死于彌漫性血管內(nèi)凝血、出血、感染、多器官功能衰竭[1]。獲得性嗜血細(xì)胞綜合征主要繼發(fā)于惡性腫瘤、病毒感染或細(xì)菌感染引起的自身免疫性疾病，繼發(fā)于肺結(jié)核患者的報(bào)道少見(jiàn)[2]。本例患者出現(xiàn)中度貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少，是“獲得性(繼發(fā)性)嗜血細(xì)胞綜合征”的典型表現(xiàn)。該例患者嗜血細(xì)胞綜合征的發(fā)生可能與體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁上的脂質(zhì)與血細(xì)胞膜表面的脂質(zhì)形成交叉抗原有關(guān)。大量結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入體內(nèi)，活化單核—巨噬細(xì)胞在吞噬結(jié)核分枝桿菌的同時(shí)，對(duì)被結(jié)核分枝桿菌感染的細(xì)胞膜表面含有脂質(zhì)的血細(xì)胞也進(jìn)行吞噬、破壞，釋放大量炎性因子，引起發(fā)熱。嗜血細(xì)胞大量吞噬血細(xì)胞造成外周血粒細(xì)胞減少，加重感染、貧血和血小板減少，使嗜血細(xì)胞綜合征的癥狀更加突出[3]。在獲得性HLH診斷方面，基因測(cè)序可以篩選HLH相關(guān)缺陷基因，由于宏基因組測(cè)序不依賴病原體培養(yǎng)結(jié)果，且可以不對(duì)可疑病原體的標(biāo)志核酸序列進(jìn)行靶向擴(kuò)增，使得檢測(cè)結(jié)果更具客觀性和全面性，且更迅捷，這是對(duì)傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段的有效補(bǔ)充[4]。本例患者肺泡灌洗液宏基因檢測(cè)示：結(jié)核分枝桿菌 3條，這與骨穿病理(骨髓)類上皮樣細(xì)胞及纖維組織增生形成的似肉芽腫性病變相符，證實(shí)肺結(jié)核導(dǎo)致繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征。

腫瘤誘發(fā)HLH病例大多數(shù)系血液系統(tǒng)惡性腫瘤,尤其是與某些病毒相關(guān)的淋巴瘤。PET/CT、免疫分型、病理活檢等檢查手段在成人HLH立體化排查腫瘤相關(guān)HLH中具有重要的臨床意義[5]。腫瘤相關(guān)HLH的最后確診必須以病理為依據(jù)，PET/CT對(duì)于早期診斷繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征的病因、指導(dǎo)病理取材、評(píng)估疾病對(duì)治療的反應(yīng)情況具有重要價(jià)值[6]。本例患者雖有中度貧血，但是腫瘤復(fù)發(fā)的臨床證據(jù)不足，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，發(fā)熱前后頸部、鎖骨上、腹股溝淋巴結(jié)均無(wú)變化，無(wú)可疑的淋巴結(jié)故未行活組織病理學(xué)檢查。

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一指南推薦，對(duì)于危重患者一般給予甲基強(qiáng)的松龍+免疫球蛋白沖擊療法，同時(shí)輔以抗感染、保肝、糾正貧血及血小板減少癥、補(bǔ)充凝血因子等對(duì)癥支持治療[7]。該患者雖經(jīng)病因治療,仍進(jìn)展迅速,未行誘導(dǎo)治療,出院后病情惡化、死亡。