陳濤，饒志威，姜瓊，汪震

1 病史摘要

1.1病例信息 患者，女，26歲，孕24周。于2017年6月14日因“轉(zhuǎn)移性右下腹疼痛5 d，加重1 d”入院，患者5 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)劍突下疼痛，呈持續(xù)性隱痛，無(wú)陣發(fā)加重，疼痛不向肩背部放射，伴惡心嘔吐，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為急性闌尾炎，給予頭孢曲松抗感染治療4 d，自覺(jué)癥狀無(wú)明顯緩解，疼痛較前有所加重，為求進(jìn)一步診治入住我院?；颊呒韧w健，無(wú)特殊病史及藥物過(guò)敏史。

1.2治療經(jīng)過(guò) 患者入院當(dāng)天，體溫38.7 ℃，門(mén)診檢查血常規(guī)WBC 19.68×109·L-1，NE%85.7%，CRP 99.4 mg·L-1，PCT 1.03 ng·mL-1，血生化示總膽紅素21.53 μmol·L-1，ALT30 U·L-1，AST26 U·L-1，ALP 94 U·L-1，GGT94 U·L-1，總膽汁酸4.9 μmol·L-1?？紤]闌尾有化膿可能，即在持續(xù)硬膜外阻滯麻醉下行“闌尾切除術(shù)”，術(shù)中可見(jiàn)闌尾上段穿孔，出血量約20 mL，診斷急性壞疽性闌尾炎并穿孔，術(shù)后給予注射用硫酸頭孢噻利(商品名：豐迪，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：170410GA)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治療、注射用奧美拉唑40 mg ivgtt qd 護(hù)胃、注射用維生素B60.2 g，ivgtt，qd及維生素C注射液2.0 g，ivgtt，qd營(yíng)養(yǎng)支持。2017年6月17日患者因出現(xiàn)頻繁宮縮轉(zhuǎn)產(chǎn)科，膿液培養(yǎng)顯示致病菌為大腸埃希菌(氨芐西林耐藥，余均敏感)，產(chǎn)科繼續(xù)目前的抗感染、護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)支持治療，加用鹽酸利托君注射液(100 mg，ivgtt，qd)保胎治療。2017年6月18日，患者仍有發(fā)熱，宮縮較前好轉(zhuǎn)，未訴其他不適，無(wú)陰道流血、流水；復(fù)查血常規(guī) WBC 12.10×109·L-1，NE%81.10%，CRP59.2 mg·L-1，PCT 0.46 ng·mL-1，血生化示總膽紅素20.91 μmol·L-1，ALT159 U·L-1，AST136 U·L-1，ALP113 U·L-1，GGT108 U·L-1，總膽汁酸5.3 μmol·L-1；肝膽脾門(mén)靜脈彩超未見(jiàn)明顯異常。2017年6月19日，血生化示總膽紅素21.75 μmol·L-1，ALT239 U·L-1，AST 206 U·L-1，ALP113 U·L-1，GGT104 U·L-1，總膽汁酸5.2 μmol·L-1；凝血功能五項(xiàng)示INR1.05；HAV、HBV、HCV、HEV檢查及自免肝全套均陰性。臨床藥師會(huì)診考慮患者肝損傷為頭孢噻利引起，建議停用頭孢噻利，結(jié)合藥敏結(jié)果更換抗菌藥物為頭孢西丁1.0 g，ivgtt，q8h，臨床醫(yī)生采納，余治療不變。2017年6月21日，患者未再發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī) WBC7.39×109·L-1，NE% 80.4%，CRP 40.4 mg·L-1，PCT 0.24 ng·mL-1，血生化示總膽紅素22.05 μmol·L-1，ALT158 U·L-1，AST 99 U·L-1，ALP107 U·L-1，GGT65 U·L-1，總膽汁酸3.7 μmol·L-1。2017.06.23，患者無(wú)發(fā)熱，血常規(guī)正常，CRP38.4 mg·L-1，PCT0.13 ng·mL-1，血生化示ALT 79 U·L-1，AST60 U·L-1，ALP99 U·L-1；繼續(xù)之前治療。2017年6月25日患者好轉(zhuǎn)出院，未及明顯宮縮。

2 討論

2.1引起患者肝損傷的原因分析 妊娠期肝功能異常的可能病因有：①妊娠期特發(fā)肝病，包括妊娠劇吐、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、先兆子、HELLP綜合征以及妊娠期急性脂肪肝等；②妊娠期合并肝臟疾病，包括膽石癥、急性肝炎等；③妊娠期前存在的慢性肝臟疾病，包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及原發(fā)性肝硬化膽管炎等?；颊邽?6歲年輕女性，門(mén)診檢查血生化示ALT、AST、總膽汁酸正常，且并未合并瘙癢、高血壓、水腫、肝區(qū)壓痛等不適，入院后行HAV、HBV、HCV、HEV檢查及自免肝全套均陰性，基本可排除以上肝功能異常的原因。

而結(jié)合該患者目前的病情，導(dǎo)致肝損傷的原因還有：①感染所致；②手術(shù)所引起的肝損傷；③藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)。

患者入院時(shí)，體溫38.7 ℃，血常規(guī) WBC 19.68×109·L-1，NE%85.7%，CRP99.4 mg·L-1，PCT 1.03 ng·mL-1，感染癥狀重，此時(shí)患者肝功能檢查結(jié)果正常；術(shù)后患者感染癥狀較之前減輕，血生化示肝損傷。而感染所致的肝損傷，通常隨著感染癥狀的減輕而恢復(fù)，該患者感染所致的肝損傷，可能性不大。

患者術(shù)后發(fā)生肝功能異常，不排除手術(shù)創(chuàng)傷所致。依據(jù)韓曉霜等[1]，腹部手術(shù)后出現(xiàn)的肝損傷以高膽紅素血癥居多。常見(jiàn)的原因是術(shù)中缺血性肝損傷所致，術(shù)中出血較多時(shí)，肝臟多處于缺血缺氧狀態(tài)下，此時(shí)所產(chǎn)生的自由基可迅速造成肝細(xì)胞的損傷[2]?；颊咝g(shù)中出血量約20 mL，手術(shù)前后總膽紅素變化不大，手術(shù)所致的肝損傷基本可以排除。

患者合并妊娠是DILI的危險(xiǎn)因素[3]，且肝損傷發(fā)生時(shí)存在藥物暴露，因此臨床藥師認(rèn)為患者DILI的可能性大。

2.2引起患者DILI的可能藥物分析 DILI是指各類(lèi)處方或非處方藥物及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷?；颊叩母螕p傷發(fā)生在頭孢噻利、奧美拉唑、維生素B6、維生素C、利托君等藥物使用期間，對(duì)于多重用藥，需甄別出最可疑的藥物。臨床藥師查閱HepaTox網(wǎng)站(http：//www.hepatox.org)[4]和LiverTox網(wǎng)站(http：//www.livertox.nih.gov)[5]，分別記錄了頭孢菌素類(lèi)和奧美拉唑的肝損傷信息，但未記錄維生素B6、維生素C、利托君等三個(gè)藥物。同時(shí)查閱國(guó)內(nèi)外期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，未見(jiàn)該三種藥物相關(guān)的肝損傷報(bào)道，故認(rèn)為導(dǎo)致該患者DILI的可能藥物為頭孢噻利和奧美拉唑。

在國(guó)內(nèi)引起肝損傷的藥物品種較多，報(bào)道的相關(guān)藥物涉及傳統(tǒng)中藥(23.0%)、抗感染藥物(17.6%)、抗腫瘤藥(15.0%)、激素類(lèi)藥(14.0%)、心血管藥(10.0%)、NSAIDs(8.7%)、免疫抑制劑(4.7%)、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物(2.6%)等[6]?？梢?jiàn)抗感染藥物DILI的發(fā)生率明顯高于質(zhì)子泵抑制劑，而依據(jù)周媛等[7]頭孢菌素類(lèi)藥物肝損傷的發(fā)生率約占抗感染藥物引起DILI總數(shù)的1.8%，是否頭孢噻利DILI發(fā)生率高于奧美拉唑，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

藥物性肝損傷診治指南[3]指出，妊娠期DILI的常見(jiàn)可疑藥物有甲基多巴、肼苯噠嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等，不包括質(zhì)子泵抑制劑。因此，該患者DILI的最可疑藥物為頭孢噻利。

2.3頭孢噻利致藥物性肝損傷的判斷依據(jù) 目前，DILI的診斷仍屬排他性診斷，對(duì)于疑似病例，藥物性肝損傷診治指南[3]建議采用因果關(guān)系評(píng)分表(RUCAM)量化評(píng)分。依據(jù)RUCAM因果關(guān)系評(píng)估，R(R=[ALT/ULN]÷[ALP/ULN])可用于判斷肝損傷類(lèi)型，R≥5為肝細(xì)胞型，R≤2為膽汁淤積型，2.0

頭孢噻利RUCAM評(píng)分為6分(很可能)的依據(jù)如下：①用藥至發(fā)病的時(shí)間：頭孢噻利與肝損傷的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系；患者使用頭孢噻利前轉(zhuǎn)氨酶正常，使用5 d之后，出現(xiàn)肝損傷，從用藥到出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間上，提示存在DILI(2分)；②病程：患者停用頭孢噻利，更換頭孢西丁后，4 d后ALT下降66.9%，高度提示存在DILI(3分)；③危險(xiǎn)因素：妊娠是DILI的危險(xiǎn)因素(1分)；④伴隨用藥：合并使用的奧美拉唑藥物說(shuō)明書(shū)中，明確提到其有導(dǎo)致ALT、AST、膽紅素升高的不良反應(yīng)，且發(fā)病時(shí)間提示存在DILI(-2分)；⑤除外其他肝損傷原因：患者出現(xiàn)肝功能異常后行HAV、HBV、HCV、HEV檢查均顯示陰性，腹部彩超排除了膽道梗阻可能，也無(wú)酒精中毒和低血壓、休克、肝臟缺血史(1分)；⑥藥物既往肝損傷信息：頭孢噻利藥品說(shuō)明書(shū)中并未標(biāo)注其可導(dǎo)致肝損傷，而袁瑾懿等[8]對(duì)于頭孢噻利的安全性研究中，在1072例患者中，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率ALT為6.4%、AST為4.0%(1分)；⑦再次用藥：患者無(wú)再次用藥信息(0分)。而奧美拉唑評(píng)分為4分的區(qū)別主要在“病程”“伴隨用藥”和“藥物既往肝損傷信息”等三項(xiàng)，其余項(xiàng)評(píng)分與頭孢噻利一致。奧美拉唑不存在停藥，故“病程”項(xiàng)評(píng)分為0分；奧美拉唑藥物說(shuō)明書(shū)中，明確提到其有導(dǎo)致ALT、AST、膽紅素升高的不良反應(yīng)，故“藥物既往肝損傷信息”評(píng)分為2分；綜合，奧美拉唑的RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量化評(píng)分為4分。因此，臨床藥師認(rèn)為導(dǎo)致DILI的藥物很可能為頭孢噻利。

目前國(guó)際上將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)，2015年的藥物性肝損傷診治指南[3]結(jié)合我國(guó)肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修改。根據(jù)分級(jí)，患者的血清ALT呈可恢復(fù)性升高(停藥4 d后ALT下降66.9%)；總膽紅素為21.75 μmol·L-1，不超過(guò)42.75 μmol·L-1；患者的INR為1.05，小于1.5；且患者在出現(xiàn)肝損傷時(shí)，并無(wú)乏力、惡心、黃疸、瘙癢、皮疹等癥狀，故頭孢噻利導(dǎo)致的肝損傷程度為1級(jí)(輕度肝損傷)。

2.4頭孢噻利引起肝損傷的機(jī)制分析 DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今未充分闡明。通常可分為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴(lài)性，通?？深A(yù)測(cè)；而特異性肝毒性則與機(jī)體的基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點(diǎn)相關(guān)，這些可增加宿主對(duì) DILI的易感性，通常可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。

正常妊娠期血漿容積可增加約50%，體質(zhì)量平均增加10%～20%，血漿蛋白量減少，在常用劑量下，孕婦血藥濃度較正常人為低，水溶性抗菌藥物尤為明顯。而由于生理性血漿蛋白低下，同時(shí)藥物結(jié)合蛋白能力下降，導(dǎo)致蛋白結(jié)合率高的抗菌藥物的游離血藥濃度增高[9]。硫酸頭孢噻利為水溶性頭孢菌素類(lèi)，該患者的給藥方案為1.5 g，q12h，屬正常給藥劑量，且頭孢噻利在各類(lèi)動(dòng)物中與蛋白的結(jié)合率均低(波動(dòng)范圍為8.8%～17.6%)[10]，體內(nèi)血藥濃度增高的可能性不大，故認(rèn)為直接肝毒性的可能性較小。該患者的DILI更可能是特異質(zhì)性肝毒性作用，且近年來(lái)也有文獻(xiàn)提到頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物引起肝損傷的機(jī)制主要由免疫反應(yīng)所致[11]。

2.5頭孢噻利導(dǎo)致肝損傷后的處理 及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物仍是DILI治療的重要措施，但是否需要護(hù)肝治療仍是難點(diǎn)。雖然我國(guó)CFDA已批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI[8]。但異甘草酸鎂目前尚不推薦用于孕婦。臨床藥師查閱相關(guān)資料，依據(jù)袁瑾懿等[8]頭孢噻利導(dǎo)致的肝損傷大多輕微，停藥后短期內(nèi)可恢復(fù)正常。故建議直接停用頭孢噻利，調(diào)整方案為頭孢西丁1.0 g，靜脈滴注，q8h，4 d后ALT下降66.9%。

總結(jié)患者肝損傷的原因，頭孢噻利引起的可能性極大，但同時(shí)使用的奧美拉唑也可導(dǎo)致肝損傷，不排除兩藥相互作用的結(jié)果。通過(guò)本病例的治療，為妊娠合并闌尾炎患者肝損傷的判斷，提供借鑒。