陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

廣譜靶向抗癌新藥entrectinib，暫譯名為恩曲替尼，亦譯為恩替替尼，代號(hào)NMS-E628及RXDX-101。英文化學(xué)名為N-[5-(3，5-difluorobenzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4methylpiperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)benzamide，中文化學(xué)名為N-[5-(3，5-二氟芐基)-1H-吲唑-3-基]- 4(4-甲基哌嗪-1-基)- 2 -(四氫吡喃-4-氨基)-苯甲酰胺。恩曲替尼是一種新型的、口服有效的、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性的酪氨酸受體激酶抑制藥(tyrosine receptor kinases，TRK I)，靶向治療攜帶原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase，NTRK)編碼融合蛋白(TRKA、TRKB、TRKC)或原癌基因酪氨酸蛋白激酶1(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase 1， ROS1)基因編碼融合蛋白和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)編碼蛋白基因重排的實(shí)體瘤患者。恩曲替尼由意大利Nerviano制藥研發(fā)公司首先研制。2013年10月與美國Ignyta制藥公司簽署協(xié)議，授權(quán)該公司獨(dú)家經(jīng)營權(quán)，進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化。2017年10月22日，歐洲藥品管理局(AME)憑借Ignyta制藥公司所進(jìn)行的3項(xiàng)Ⅰ期臨床及一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，對于既往曾接受過治療，但病情進(jìn)展或不能接受標(biāo)準(zhǔn)療法的攜帶NTRK基因家族成員或原癌ROS1融合蛋白基因陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的兒科患者和成人患者服恩曲替尼膠囊所獲得優(yōu)異療效，授予該產(chǎn)品優(yōu)先級藥物資格(Priority Medicine，PRIME)，這是EMA在2016年3月推出的一個(gè)快速審評項(xiàng)目，旨在加速醫(yī)藥短缺領(lǐng)域重點(diǎn)藥品的審評進(jìn)程。入圍PRIME的實(shí)驗(yàn)性藥物，將在臨床試驗(yàn)及藥品開發(fā)方面獲得EMA的大力支持，以加速真正創(chuàng)新藥物的開發(fā)及審批。2018年2月，美國Ignyta制藥公司被瑞士羅氏(Roche)制藥公司收購，成為其全資控股的子公司。2018年7月15日，羅氏公司與在日本控股的中外制藥株式會(huì)社(Chugai)簽訂許可協(xié)議，授權(quán)中外制藥在日本全權(quán)進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)和上市申請。2019年3月15日中外制藥向日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)遞交恩曲替尼膠囊上市申請，2019年6月18日恩曲替尼膠囊首次在日本獲準(zhǔn)上市，商品名為ロズリートレクカプ?。2019年5月，羅氏公司在美國的子公司基因泰克(Genentech)生物制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)提交恩曲替尼膠囊新藥上市申請(new drug application，NDA)，受理后授予恩曲替尼治療上述固體腫瘤患者突破性藥物資格(breakthrough drug，BTD)。羅氏公司在美國的子公司Genentech公司于2019年8月15日獲得美國FDA加速審批恩曲替尼膠囊上市，商品名為Rozlytrek?。恩曲替尼可通過血腦屏障，臨床試驗(yàn)證實(shí)針對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病具有療效的TRK抑制劑藥。也是美國FDA繼2014年9月4日批準(zhǔn)英國默沙東(Merck Sharp Dohme，MSD)制藥公司的帕博利珠單抗(pembrolizumab)注射液及2018年11月2日批準(zhǔn)美國Array BioPharma和Loxo Oncology公司聯(lián)合研制的拉洛替尼(lorlatinib)薄膜包衣片上市之后，批準(zhǔn)的第三種廣譜抗腫瘤藥，恩曲替尼可通過血腦屏障，針對腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，不論原發(fā)部位。適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、唾液腺腫瘤、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、唾液腺腫瘤、膽管癌、腦腫瘤、導(dǎo)管腫瘤、乳腺樣分泌腫瘤、乳腺癌、乳腺惡性黑色素瘤及其他婦科腫瘤等近20多種腫瘤。在STARTRK-2的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和STARTRK-1的Ib 期研究及ALKA-372-001的I期研究中，恩曲替尼對NTRK基因融合蛋白陽性、局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，顯示使腫瘤縮小的客觀緩解率(ORR)為57.4%，其中，腦轉(zhuǎn)移的患者，顱內(nèi)的ORR為54.5%，25%患者達(dá)到病灶全部消失的完全緩解率(CR)。對局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者，37.7%患者的ORR高達(dá)77.4%，緩解持續(xù)時(shí)間為24.6個(gè)月[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對恩曲替尼進(jìn)行致癌性研究。恩曲替尼無誘變毒性。體外細(xì)菌反向突變Ames試驗(yàn)為陰性，體外人外周血淋巴細(xì)胞試驗(yàn)顯示出異常染色體分離(非整倍體)的可能性。大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)無致裂變或細(xì)胞分裂作用，Comet試驗(yàn)不引起DNA損傷[1-2，4]。

1.2對生殖能力的影響 尚未專門針對恩曲替尼進(jìn)行影響生殖能力的研究。除雄犬呈劑量正相關(guān)性使前列腺體質(zhì)量下降外，在一般毒性實(shí)驗(yàn)中，大鼠和犬的接觸劑量為恩曲替尼600 mg，按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，約為人體藥物接觸量的3.2倍，不影響雄、雌動(dòng)物的生殖能力[1-2，4]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 恩曲替尼神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK)基因族(NTRK1，NTRK2，NTRK3)編碼的原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)族(TRKA、TRKB、TRKC)和原癌基因酪氨酸蛋白激酶(proto-oncogene tyrosine-protein kinase，ROS1)及間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)潛在的，選擇性的抑制藥。抑制上述3種激酶50%有效濃度(IC50)均在納克分子濃度范圍內(nèi)。對抑制酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)2和非受體酪氨酸激酶2(non receptor tyrosine kinase，TNK)2也有很強(qiáng)的抑制作用。恩曲替尼主要的代謝物M5，在體外對TRK，ROS1和ALK的融合蛋白，包括TRK，ROS1或ALK激酶的結(jié)構(gòu)域有類似的活性。這些激酶的結(jié)構(gòu)域通過下游信號(hào)通路的過度激活，驅(qū)動(dòng)致瘤潛能，使癌細(xì)胞無限制增殖。恩替替尼在體內(nèi)外試驗(yàn)，對多種含NTRK、ROS1和ALK融合基因的腫瘤癌細(xì)胞株均有抑制作用；在小鼠、大鼠和犬等多種動(dòng)物中，穩(wěn)態(tài)的腦與血漿濃度比為0.4～2.2，對小鼠體內(nèi)顱內(nèi)植入TRKA和ALK驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞系也具有抗腫瘤活性[1-2，4]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體內(nèi)外抗腫瘤的活性 尚不清楚在體內(nèi)外試驗(yàn)中，恩曲替尼用藥后，其接觸量對腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答關(guān)系及藥效學(xué)應(yīng)答的時(shí)間進(jìn)程。在攜帶NTRK基因編碼蛋白受體激酶TRK和 ROS1的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中，恩曲替尼IC50分別為≤1.7 nmol·L-1和0.2 nmol·L-1，達(dá)到抑制下游通道TRK的磷酸化，促使細(xì)胞周期停滯和凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長。在攜帶TPM3-NTRK1的結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系中，恩曲替尼有效顯示抗腫瘤細(xì)胞增殖，使下游基因失活，促使細(xì)胞周期停滯和凋亡。此外，恩曲替尼選擇性抑制依賴于ALK信號(hào)傳導(dǎo)的結(jié)腸直腸癌、肺癌、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的腫瘤細(xì)胞增殖，對體內(nèi)和(或)體外某些融合蛋白驅(qū)使的實(shí)體腫瘤和TRKb表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型有抑制作用，增強(qiáng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的體內(nèi)模型化療的療效。恩曲替尼對小鼠顱內(nèi)注射非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞系動(dòng)物模型能抑制腫瘤增長，小鼠的存活率與給藥劑量呈正相關(guān)。恩曲替尼能通過血腦屏障，滲透進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，維持在CNS的藥物濃度，使之靶向CNS轉(zhuǎn)移瘤和抑制原發(fā)病灶的腦部腫瘤。臨床前研究表明，恩曲替尼能有效地靶向抑制激酶活性，包括對其他TRK抑制藥耐藥的突變腫瘤(如F589)及癌細(xì)胞的增殖，并跨越腫瘤基因融合伙伴(fusion partners)和類型，抑制腫瘤增長；TRKA的F589腫瘤突變體是與ALK和ROS1 L1196和L2026位的腫瘤等效。在急性骨髓白血病異種移植模型中，恩曲替尼的臨床相關(guān)劑量與骨髓腫瘤消退及殘留癌細(xì)胞消除呈正相關(guān)，組織學(xué)上已證實(shí)，臨床試驗(yàn)?zāi)芤种贫喾N腫瘤基因融合伙伴。犬、大鼠和小鼠模型試驗(yàn)表明，恩曲替尼通過血腦屏障進(jìn)入CNS，這3種動(dòng)物在每天重復(fù)喂飼后，恩曲替尼的腦與血漿濃度比分別為1.4～2.2、0.6～1.0 和0.4。小鼠顱內(nèi)ALK基因融合驅(qū)動(dòng)的肺癌模型，經(jīng)喂飼恩曲替尼10 d，存活期為57 d，而對照組為34 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)[1]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，納入患者355例，11例(3.1%)每天在空腹或進(jìn)食時(shí)，服恩曲替尼膠囊100～2600 mg，其中，8例(72.7%)口服恩曲替尼膠囊600 mg，每日一次，進(jìn)行至少一次基線后心電圖評估。服藥后，QTcF間隔延長> 60 ms。有1例(0.9%)QTcF間隔> 500 ms[1-2，4]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 成人ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者、NTRK基因陽性實(shí)體腫瘤患者和健康受試者每日一次，口服恩曲替尼膠囊600 mg或連續(xù)服藥7～14 d，1周內(nèi)恩曲替尼達(dá)到穩(wěn)態(tài)，2周內(nèi)活性代謝物達(dá)到穩(wěn)態(tài)。恩曲替尼及其代謝物M5藥動(dòng)學(xué)參數(shù)呈線性關(guān)系，與劑量和時(shí)間無關(guān)。腫瘤患者及健康受試者，單次口服恩曲替尼膠囊600 mg或連續(xù)服藥7～14 d，血漿藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：服藥的第1天(n=18)，恩曲替尼達(dá)到血漿濃度峰值(Cmax)時(shí)間(tmax)的幾何均值及變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為4.00(2.00～8.00)h，代謝物M5與CV為4.00(2.00～24.0)h；恩曲替尼Cmax幾何均值與CV為2 250(57.5)nmol·L-1，代謝物為622(79.2)nmol·L-1；恩曲替尼AUC0-24幾何均值與CV為3 180(47.7)nmol·L-1·h，代謝物為10 200(81.5)nmol·L-1·h；恩曲替尼蓄積量AUC0-24幾何均值與CV為1.35(47.0)%，代謝物為2.08(81.7)%。服藥7～14 d，達(dá)到穩(wěn)態(tài)，恩曲替尼t(yī)max幾何均值與CV為4.00(2.00～6.00)h，代謝物為4.00(0.58～24.0)h；恩曲替尼的Cmax幾何均值與CV為3130(80.3)nmol·L-1，代謝物為1 250(89.6)nmol·L-1；恩曲替尼穩(wěn)態(tài)AUC ss幾何均值與CV為48 000(76.5)nmol·L-1·h，代謝物為24 000(97.4)nmol·L-1·h。恩曲替尼穩(wěn)態(tài)蓄積量AUC ss幾何均值與CV為1.55(49.1)%，代謝物為2.84(93.1)%[1-2]。

2.3.1吸收 口服恩曲替尼膠囊600 mg，4～6 h后達(dá)到血漿藥物Cmax。進(jìn)食高脂(約含總熱量的50%)、高熱餐含3 344～4 180 J，1 J=0.24 cal 時(shí)服藥，不影響恩曲替尼的接觸量[1-2]。

2.3.2分布 在體內(nèi)，恩曲替尼及其活性代謝物M5與人血漿蛋白結(jié)合率>99%，表觀分布容積(V/F)分別約為551 L和 81.1 L[1-2]。

2.3.3消除 恩曲替尼及其活性代謝物M5表觀清除率(CL/F)分別約為19.6 L·h-1和 52.4 L·h-1，消除半衰期(t1/2)約為20 h和40 h[1-2]。

2.3.4代謝 恩曲替尼76%被CYP3A4代謝，循環(huán)中CYP3A4代謝產(chǎn)物主要是活性代謝物M5。在體外，M5的藥理作用類似于恩曲替尼，患者在穩(wěn)態(tài)時(shí)，循環(huán)中M5的接觸量相當(dāng)于40%的恩曲替尼[1-2]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性標(biāo)記14C-恩曲替尼，從糞便排泄83%的放射性劑量，其中，36%為原形藥，22%為M5，經(jīng)尿排泄僅3%[1-2]。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 年齡(12～86歲)、性別、體質(zhì)量(32～130 kg)，輕至中度腎損傷(CLcr=30～<90 mL·min-1)和輕度肝損傷[總膽紅素≤1.5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)]，對恩曲替尼藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無臨床意義的影響。尚不清楚中度至嚴(yán)重肝損傷患者或嚴(yán)重腎損傷患者服恩曲替尼膠囊的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。兒科患者按體表面積(body surface area，BSA)預(yù)測全身恩曲替尼的接觸量，≥12歲兒童患者，BSA>1.50 m2，口服恩曲替尼膠囊600 mg、BSA=1.11～1.50 m2，服膠囊500 mg、BSA=0.91～1.10 m2，服膠囊400 mg，其全身藥物的接觸量與成人患者口服膠囊600 mg相當(dāng)[1-2]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃在日本和美國共同開展11項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中，撤銷1項(xiàng)。累計(jì)納入1268例受試者；包括Ⅰ期臨床6項(xiàng)，237例；Ⅱ期臨床3項(xiàng)，451例；Ⅱ/Ⅲ期臨床1項(xiàng)，580例。在日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(PMDA)和美國FDA批準(zhǔn)上市之際，已有9項(xiàng)臨床試驗(yàn)基本完成，個(gè)別臨床試驗(yàn)尚在數(shù)據(jù)處理中，尚有一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床納入580例受試者，正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2020年9月18日完成。日本PMDA和美國FDA根據(jù)一項(xiàng)代號(hào)為STARTRK-1的Ⅰ期臨床和一項(xiàng)代號(hào)為 STARTRK-2的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，加速批準(zhǔn)恩曲替尼膠囊上市[1-2，4-7]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，核酸類診斷檢測，該腫瘤攜帶一種分別轉(zhuǎn)化成具有功能性TRKA/B/C、ROS1或ALK激酶結(jié)構(gòu)域融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1基因或ALK基因重排，但不同時(shí)存在第二種致癌基因(如EGFR、KRAS)。②當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室分子檢測入組患者，要求提交存檔或新鮮的腫瘤組織樣品(除非存在醫(yī)學(xué)禁忌)或在該地區(qū)其他認(rèn)可的中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分子檢測。③根據(jù) “實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”第1.1版(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST，v1.1)進(jìn)行評估，確認(rèn)有可測量病灶。④無癥狀或既往接受過治療并得到控制的累及CNS(包括軟腦膜癌病)患者允許入組。⑤允許既往對于腫瘤攜帶相應(yīng)基因突變患者進(jìn)行抗癌治療，不包括已批準(zhǔn)或在研試驗(yàn)用TRK、ROS1或ALK抑制藥(后者僅限攜帶ALK基因重排的NSCLC患者)。⑥開始恩曲替尼膠囊治療時(shí)，既往的化療或小分子靶向治療用藥時(shí)間必須至少停藥2周或5個(gè)半衰期。⑦開始恩曲替尼膠囊治療時(shí)，單克隆抗體靶向治療用藥時(shí)間至少停藥4周。⑧允許既往給予化療，前提是化療結(jié)束至少14 d?；颊呓邮苣X部照射必須在開始治療前至少14 d完成全腦放療和(或)在開始治療前至少7 d完成立體定位放射外科手術(shù)。⑨患者年齡≥18歲。⑩東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)體能狀態(tài)≤2，預(yù)期壽命至少為4周。有足夠的肝功能：血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≤ 3.0倍ULN；有肝臟轉(zhuǎn)移者，允許≤5.0倍ULN；血清總膽紅素≤ 2.0倍ULN；有吉爾伯特綜合征(Gilbert syndrome)病史或間接膽紅素偶爾升高患者符合入選資格。育齡女性在篩選或隨訪時(shí)妊娠試驗(yàn)為陰性，不得在研究期間哺乳或計(jì)劃懷孕。除非采取永久性避孕措施或處于絕經(jīng)后，所有女性患者都視為有生育能力。絕經(jīng)后是指在無其他醫(yī)學(xué)原因，如抗癌治療導(dǎo)致化學(xué)停經(jīng)≥12個(gè)月。能完整吞服恩曲替尼膠囊。愿遵守既定的隨訪、治療計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他研究程序。愿在知情同意文件上簽字，開始恩曲替尼膠囊治療治療前已知曉本試驗(yàn)所有相關(guān)內(nèi)容[2，4-7]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①正在參與另一項(xiàng)治療性藥物的臨床試驗(yàn)。②攜帶TRK、ROS1或ALK基因重排的腫瘤患者，既往接受過已批準(zhǔn)或在研的試驗(yàn)用的TRK、ROS1或ALK抑制藥治療(ALK抑制藥僅限于NSCLC患者)。③既往有其他癌癥病史，可能干擾試驗(yàn)的安全性或有效性評價(jià)。④開始治療前，既往的任何手術(shù)尚未完全痊愈，可能對試驗(yàn)的安全性或有效性測定產(chǎn)生干擾。⑤篩查前3個(gè)月內(nèi)，有心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈旁路移植術(shù)、腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作、卒中、癥狀性心動(dòng)過緩或需要藥物治療。有尚未控制的心律失常，癥狀性充血性心衰病史或射血分?jǐn)?shù)≤50%，可能影響試驗(yàn)的安全性或有效性評估。⑥有非藥物誘導(dǎo)的QTc間期延長病史，間隔≥24 h心電圖(ECG)檢查，重復(fù)出現(xiàn)QTc間期>450 ms。⑦有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速風(fēng)險(xiǎn)因素的病史(如，QT間期延長綜合征家族病史)。⑧外周感覺神經(jīng)病變≥2級。⑨有活動(dòng)性感染，如：細(xì)菌、真菌或病毒感染，包括人免疫缺陷病毒陽性等，可能影響試驗(yàn)安全性或有效性的評估。⑩有影響藥物吸收的活動(dòng)性胃腸病史，如Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、短腸綜合征或其他吸收不良綜合征等。有間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性纖維化或服用酪氨酸激酶抑制藥誘發(fā)的肺炎病史。有重度急性或慢性其他內(nèi)科疾病或精神病病史，實(shí)驗(yàn)室檢測異常，可能導(dǎo)致研究用藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的增加或干擾研究結(jié)果的解讀，使研究者認(rèn)為患者不適合入選或影響研究結(jié)果的評估[2，4-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 客觀緩解率(objective response rate，ORR)，時(shí)限為約24個(gè)月，由盲法獨(dú)立中央評價(jià)組(blinded independent central review，BICR)評估，根據(jù)(RECIST)v1.1.版，經(jīng)影像掃描后，確定攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排各類實(shí)體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，評估從基線至疾病發(fā)展或任何原因死亡的病例總數(shù)?？陀^緩解率(ORR)，包括完全緩解率(complete response rate，CRR)、部分緩解率(partial response rate，PRR)和臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)的病例總數(shù)。研究者可酌情在研究方案規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行ORR評估[2，4-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response，DOR)，時(shí)限為約24個(gè)月，由BICR評估，根據(jù)RECIST v1.1.版，確定每類實(shí)體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經(jīng)影像掃描后，評估DOR，其定義為從基線至所有患者疾病發(fā)展或任何原因死亡的時(shí)間均值。②緩解時(shí)間(time to response，TOR)，時(shí)限為約24個(gè)月，由BICR評估，根據(jù)RECIST v1.1.版，確定每類實(shí)體瘤患者接受恩曲替尼膠囊治療后，經(jīng)影像掃描后，首例患者出現(xiàn)疾病發(fā)展或任何原因死亡的時(shí)間。③臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)，時(shí)限為約24個(gè)月，由BICR評估，根據(jù)RECISTv1.1.版，確定每類實(shí)體瘤患者人群接受恩曲替即尼膠囊治療后，經(jīng)影像掃描后，無疾病發(fā)展或任何原因死亡的患者數(shù)。④顱內(nèi)腫瘤應(yīng)答率(intracranial tumor response，ITR)，時(shí)限為約24個(gè)月，由BICR評估，根據(jù)RECISTv1.1.版，確定每類實(shí)體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經(jīng)影像掃描后，顱內(nèi)腫瘤緩解的病例數(shù)。⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)無疾病進(jìn)展生存期(CNS Progression-free Survival，CNS-PFS)，時(shí)限為約24個(gè)月，由BICR評估，根據(jù)RECIST v1.1.版，確定每類實(shí)體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經(jīng)影像掃描后，CNS無疾病發(fā)展或任何原因死亡的患者數(shù)。⑥無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，時(shí)限為約24個(gè)月，由BICR評估，根據(jù)RECIST v1.1.版，確定每類實(shí)體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經(jīng)影像掃描后，無疾病發(fā)展或任何原因死亡的患者數(shù)。⑦整體生存期(overall survival，OS)，時(shí)限為約30個(gè)月，用Kaplan-Meier公式計(jì)算實(shí)體瘤患者人群接受恩曲替尼膠囊治療后，經(jīng)影像掃描后，從基線至試驗(yàn)截止日期，無疾病發(fā)展或任何原因死亡的生存期均值[2，4-7]。

3.2臨床試驗(yàn)一 ROS1-陽性非小細(xì)胞肺癌，此項(xiàng)臨床試驗(yàn)涵括3項(xiàng)多中心、單組、開標(biāo)臨床試驗(yàn)。即臨床代號(hào)ALKA、臨床代號(hào)STARTRK-1，試驗(yàn)編號(hào)NCT02097810及臨床代號(hào)STARTRK-2，試驗(yàn)編號(hào)NCT02568267等亞組的病例(n=51)，均為攜帶ROS1陽性-基因編碼融合蛋白突變，轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。所有病例組織學(xué)確診為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，首次治療后隨訪≥ 12個(gè)月，進(jìn)行腫瘤評估，既往未經(jīng)ROS1抑制藥治療，在當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室使用熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)或下一代測序(next-generation sequencing，NGS)進(jìn)行測試，確證腫瘤標(biāo)本中ROS1基因融合蛋白。臨床試驗(yàn)評價(jià)其接受恩曲替尼膠囊不同劑量的有效性[2，4-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 ①中位年齡53歲，范圍(27～72)歲；②女性34例(66.7%)；③吸煙史22例(43.1%)；④ECOG體能狀態(tài)評分為0或1，45例(88.2%)；⑤轉(zhuǎn)移性病變48例(94.1%)，包括CNS轉(zhuǎn)移22例(43.1%)；⑥腺癌48例(94.1%)；⑦既往因轉(zhuǎn)移性病變或復(fù)發(fā)，經(jīng)輔助或新輔助治療后6個(gè)月內(nèi)惡化接受鉑類抗癌化療藥35例(68.6%)；⑧NGS檢測ROS1陽性36例(70.6%)，CNS檢測ROS1陽性28例(54.9%)：FISH檢測ROS1陽性15例(29.4%)[2，4-7]。

3.2.2臨床試驗(yàn)一療效 ORR 40例(78.4%)，95%CI=(65，89)%，含CR 3例(5.9%)和PR 37例(72.5%)。緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)40例(78.4%)，95%CI=(1.8，36.8)個(gè)月；ORR初步分析結(jié)果后，隨訪5個(gè)月，DOR≥9個(gè)月28例(70.0%)，DOR≥12個(gè)月22例(55.0%)，DOR≥18個(gè)月12例(30.0%)[2，4-7]。

3.3臨床試驗(yàn)二 NTRK基因融合蛋白陽性實(shí)體腫瘤，此項(xiàng)臨床試驗(yàn)在3個(gè)多中心之一進(jìn)行單組、開標(biāo)的臨床試驗(yàn)。包括臨床代號(hào)ALKA、臨床代號(hào)STARTRK-1，試驗(yàn)編號(hào)NCT02097810及臨床代號(hào)STARTRK-2，試驗(yàn)編號(hào)NCT02568267，納入帶有NTRK基因融合蛋白突變陽性，不可切除或轉(zhuǎn)移性成人實(shí)體瘤患者亞組54例，所有患者曾進(jìn)行全身治療腫瘤，疾病已進(jìn)展，即使外科手術(shù)也將引起局部晚期疾病明顯發(fā)病。首次治療后隨訪≥6個(gè)月，進(jìn)行腫瘤評估，既往未經(jīng)TRK抑制藥治療。在當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室或中心實(shí)驗(yàn)室，用各種核酸檢測試劑，前瞻性鑒定患者NTRK基因融合陽性狀態(tài)。臨床試驗(yàn)評價(jià)其接受恩曲替尼膠囊不同劑量的有效性[2，4-7]。

3.3.1患者疾病基線特征 ①中位年齡：57歲，范圍21～83歲；②女性32例(59.3%)；③ECOG體能狀態(tài)評分：0為23例(42.6%)，1為25例(46.3%)；④腫瘤轉(zhuǎn)移52例(96.3%)，包括CNS轉(zhuǎn)移12例(22.2%)，腫瘤局部晚期，不能切除2例(3.7%)；⑤既往治療史：外科手術(shù)43例(79.6%)，放療36例(66.7%)或全身治療48例(88.9%)；接受一組治療方案34例(63.0%)，≥3組治療方案9例(16.7%)。⑥最常見的癌癥為肉瘤13例(24.1%)、肺癌10例(18.5%)、唾液腺腫瘤7例(13.0%)、乳腺癌6例(11.1%)、甲狀腺癌5例(9%)和結(jié)腸直腸癌4例(7.4%)。⑦NGS檢測為帶NTRK基因融合蛋白52例(96.3%)，2例(3.7%)用其他核酸檢測為帶NTRK基因融合蛋白，中央實(shí)驗(yàn)室用NGS檢測確認(rèn)為NTRK基因融合蛋白45例(83.3%)；⑧基線CNS轉(zhuǎn)移，不能接受腦部放療4例(7.4%)[2，4-7]。

3.3.2臨床試驗(yàn)二療效 ORR 31例(57.4%)，95%CI=(43，71)%，含CR 4例(7.4%)，PR 27例(50.0%)。DOR 31例(57.4%)，95%CI=(2.8，26.0)個(gè)月；隨訪5個(gè)月，DOR≥ 6個(gè)月 37例(68.5%)，DOR≥9個(gè)月 22例(40.7%)，DOR≥12個(gè)月 12例(22.2%)；4例CNS轉(zhuǎn)移經(jīng)2個(gè)月治療后，有3例(75%)腦疾病已緩解[2，4-7]。

3.3.3實(shí)體腫瘤類型總病例數(shù)54例的有效率 肉瘤(n=13)，ORR為6例(46.2%)，95%CI=(19，75)%，DOR的95%CI=(2.8，15.1)個(gè)月；小細(xì)胞肺癌(n=10)，ORR 7例(70.0%)，95%CI=(19， 75)%，DOR的95%CI=(1.9，20.1)個(gè)月；唾液腺腫瘤(n=7)，ORR 6例(85.7%)，95%CI=(42，100)%，DOR的95%CI=(2.8，16.5)個(gè)月；乳腺癌(n=6)，ORR 5例(83.3%)，95%CI=(36，100)%，DOR的 95%CI=(4.2，14.8)個(gè)月；甲狀腺癌(n=5)，ORR 1例(20.0%)，95%CI=不適用(not applicable，NA)，DOR為7.9個(gè)月；結(jié)腸直腸癌(n=4)，ORR 1例(25.0%)，95%CI=NA，DOR為4.8個(gè)月；神經(jīng)內(nèi)分泌癌(n=3)，部分緩解(PR)，95%CI=NA，DOR為5.7個(gè)月；胰腺癌(n=3)，部分緩解(PR)，95%CI=NA，DOR范圍為(7.1～12.9)個(gè)月；婦科癌(n=2)，部分緩解(PR)，95%CI=NA，DOR為20.3個(gè)月；膽管癌(n=1)，部分緩解(PR)，95%CI=NA，DOR為9.3個(gè)月[2，4-7]。

3.3.4NTRK基因亞型總病例數(shù)54例的療效 ETV6-NTRK3(n=25)，ORR 17例(68.0%)，95%CI=(47，85)%，DOR范圍為(2.8～20.3)月；TPM3-NTRK1(n=4)，ORR 2例(50.0%)，95%CI=(7，93)%，DOR范圍為(2.8～15.1)個(gè)月；TPR-NTRK1(n=4)，ORR 4例(100.0%)，95%CI=(40，100)%，DOR范圍為(2.6～12.9)個(gè)月；LMNA-NTRK1(n=2)，ORR分別為部分緩解(PR)及疾病進(jìn)展(PD，95%CI=NA，(DOR)4.2個(gè)月；SQSTM1-NTRK1(n=2)，ORR分別為PR及PR，95%CI=NA，DOR范圍為(3.7，18.8)個(gè)月；PEAR1-NTRK1(n=2)，ORR分別為疾病穩(wěn)定(SD)及未評估(NE)，95%CI=NA，DOR范圍為不適用(not applicable，NA)；EML4-NTRK3(n=2)，ORR分別SD及NE，95%CI=NA，DOR范圍為NA；EML4-NTRK3(n=2)，ORR分別SD及NE，95%CI=NA，DOR范圍為NA；CD74-NTRK1(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為10.4個(gè)月；PLEKHA6-NTRK1(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為9.3個(gè)月；CDC42BPA-NTRK1(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為6.8個(gè)月；EPS15L1-NTRK1(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為1.9個(gè)月；RBPMS-NTRK3(n=1)，ORR為PR，95%CI=NA，DOR為4.6個(gè)月；ERC1-NTRK1(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，DOR為NA；PDIA3-NTRK1(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，DOR為NA；TRIM33-NTRK1(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，DOR為NA；AKAP13-NTRK3(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，DOR為NA；KIF7-NTRK3(n=1)，ORR為SD，95%CI=NA，(DOR)為NA[2，4-7]。

4 不良反應(yīng)概況

總數(shù)355例患者參與恩曲替尼膠囊臨床試驗(yàn)，172例(48.5%)服藥≥6個(gè)月，84例(23.服藥≥1年。臨床試驗(yàn)代號(hào)ALKA成人患者57例(21.4%)，試驗(yàn)代號(hào)STARTRK成人患者76例(21.4%)，試驗(yàn)代號(hào)STARTRK-NG兒科和成人患者16例(4.5%)，試驗(yàn)代號(hào)STARTRK-2成人患者206例(58.0%)，所有患者均接受單一劑量治療。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率138例(38.9%)，≥ 2%常見嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎14例(3.9%)，呼吸困難13例(3.7%)，胸腔積液12例(3.4%)，膿毒癥9例(2.5%)，肺栓塞8例(2.3%)，呼吸衰竭7例(2.0%)和發(fā)熱7例(2.0%)。3或4級不良反應(yīng)發(fā)生率213例(60.0%)，≥2%常見不良反應(yīng)為肺部感染18例(5.1%)，體質(zhì)量增加25例(7.0%)，呼吸困難21例(6%)，疲乏與乏力18例(5.1%)，認(rèn)知障礙16例(4.5%)、暈厥9例(2.5%)、肺栓塞12例(3.4%)、缺氧12例(3.4%)、胸腔積液例11(3.1%)、低血壓10例(2.8%)、腹瀉7例(2.0%)和尿路感染9例(2.5%)。致命性事件，包括呼吸困難2例(0.6%)，肺炎2例(0.6%)、敗血癥2例(0.6%)、自殺死亡1例(0.3%)、大腸穿孔1例(0.3%)和腫瘤溶解綜合征1例(0.3%)。1例患者服一劑恩曲替尼膠囊后出現(xiàn)4級心肌炎，停藥后服大劑量糖皮質(zhì)激素得到緩解。因不良反應(yīng)永久終止服藥32例(9.0%)，引起永久終止服藥最常見<1.1%不良反應(yīng)為肺炎、心肺呼吸停止、呼吸困難和疲勞。因不良反應(yīng)暫停服藥163例(46%)，引起暫停服藥最常見≥2.0%不良反應(yīng)為血肌酐升高14例(3.9%)、疲乏13例(3.7%)、貧血11例(3.1%)、腹瀉10例(2.8%)、發(fā)熱10例(2.8%)、眩暈9例(2.5%)、呼吸困難8例(2.3%)、惡心8例(2.3%)、肺炎8例(2.3%)、認(rèn)知障礙7例(2.0%)和嗜中性白血球減少癥7例(2.0%)。因不良反應(yīng)減少劑量103例(29.0%)，引起減少劑量最常見≥1.1%的不良反應(yīng)為眩暈14例(3.9%)、血肌酐升高8例(3.1%)、疲乏8例(2.3%)、貧血6例(1.7%)和體質(zhì)量增加5例(1.4%)。最常見≥71例(20%)不良反應(yīng)為疲勞、便秘、食欲不振、水腫、頭暈、腹瀉、惡心、感覺障礙、呼吸困難、肌痛、認(rèn)知障礙、體重增加、咳嗽、嘔吐、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和視力障礙[2，4-7]。

4.1臨床試驗(yàn)不良反應(yīng) 總病例數(shù)355例，發(fā)生≥ 10%不良反應(yīng)按照疾病、所有級別和≥ 3級順次列舉如下：疲乏170例(47.9%)和38例(5%)；水腫140例(39.4%)和4例(1.1%)；發(fā)熱75例(21.1%)和3例(0.8%)；便秘163例(45.9%)和2例(0.6%)；腹瀉124例(34.9%)和7例(2.0%)；惡心121例(33.8%)和1例(0.3%)；嘔吐85例(23.9%)和3例(0.8%)；腹痛57例(16.1%)和2例(0.6%)；味覺障礙156例(43.9%)和1例(0.3%)；眩暈135例(38.0%)和3例(0.8%)；感覺遲鈍121例(33.8%)和1例(0.3%)；認(rèn)知障礙96例(27.0%)和16例(4.5%)；周圍感覺神經(jīng)病變64例(18.0%)和4例(1.1%)；頭疼64例(18.0%)和1例(0.3%)；共濟(jì)失調(diào)60例(16.9%)和3例(0.8%)；困倦50例(14.1%)和2例(0.6%)；情緒障礙36例(10.4%)和2例(0.6%)；呼吸困難107例(30.1%)和2例(6%)；咳嗽85例(23.9 %)和1例(0.3%)；肌痛99例(27.9%)和4例(1.1%)；關(guān)節(jié)痛75例(21.1%)和2例(0.6%)；肌肉無力43例(12.1%)和3例(0.8%)；背痛43例(12.1%)和4例(1.1%)；四肢疼痛39例(11.0%)和1例(0.3%)；體質(zhì)量增加89例(25.1%)和25例(7.0%)；食欲下降46例(13.0%)和1例(0.3%)；脫水36例(10.1%)和4例(1.1%)；視力障礙75例(21.1%)和3例(0.8%)；尿路感染46例(13.0%)和8例(2.3%)；肺部感染36例(10.1%)和21例(5.9%)；低血壓64例(18.0%)和10例(2.8%)；皮疹39例(11.0%)和3例(0.8%)[2，4-7]。

5 適應(yīng)證

以下適應(yīng)證是根據(jù)初步臨床試驗(yàn)結(jié)果所顯示腫瘤緩解率及緩解的持久性，獲得加速審批而批準(zhǔn)的，此適應(yīng)證繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于進(jìn)一步開展驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)得到驗(yàn)證結(jié)果和對臨床益處的闡述[2-4]。

5.1ROS1陽性NSCLC患者 恩曲替尼膠囊適用于治療成人帶有ROS1基因編碼融合蛋白陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[2-4]。

5.2NTRK基因編碼融合蛋白陽性實(shí)體腫瘤患者 恩曲替尼膠囊適用于治療成人及≥12歲兒科實(shí)體腫瘤患者；患者攜帶NTRK基因編碼融合蛋白，但無已知耐藥基因突變或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或經(jīng)手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥及經(jīng)治療后疾病已進(jìn)展或無滿意替代療法的患者[2-4]。

5.3選擇患者說明 恩曲替尼膠囊治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者需具有ROS1基因編碼融合蛋白的腫瘤樣本，目前尚無經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)檢測NSCLC患者中ROS1基因編碼融合蛋白的檢測方法，用于選擇接受恩曲替尼膠囊治療的實(shí)體瘤患者，也無FDA批準(zhǔn)的檢測實(shí)體瘤中NTRK基因編碼融合蛋白測試方法[2-4]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 恩曲替尼只有一種劑型：硬殼羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)速釋膠囊劑，有2種規(guī)格：每粒含恩曲替尼100或200 mg[2-4]。

6.2推薦劑量與用法[2-3]

6.2.1ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者 口服速釋膠囊600 mg，每天一次，是否與食物同服均可，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性反應(yīng)[2-4]。

6.2.2NTRK基因編碼融合蛋白陽性實(shí)體腫瘤患者 ①成人患者推薦劑量。口服恩曲替尼速釋膠囊600 mg，每天一次，是否與食物同服均可，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性反應(yīng)。②美國對≥12歲兒科青少年患者推薦劑量，按患者體表面積(BSA)推薦口服恩曲替尼速釋膠囊劑量，每天一次，是否與食物同服均可，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性反應(yīng)：BSA>1.50 m2，服恩曲替尼膠囊600 mg；BSA=1.11～1.50 m2，膠囊500 mg；BSA為0.91～1.10 m2，膠囊400 mg[2]。③日本對≥12歲兒科青少年患者的推薦：BSA≥1.51 m2服恩曲替尼膠囊600 mg；BSA=1.11～1.50 m2，服膠囊400 mg；BSA=0.81～1.10 m2，服膠囊300 mg；BSA=0.51～0.80 m2，服200 mg；BSA=0.43～0.50，服200 mg[3-4]。

6.2.3因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①美國減少劑量：第一次，成人及≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.50 m2，服恩曲替尼膠囊400 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為1.11～1.50 m2，服恩曲替尼膠囊400 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為0.91～1.10 m2，服膠囊300 mg，每天一次。第二次，成人及≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.50 m2，服膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為1.11～1.50 m2，服膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為0.91～1.10 m2，每天一次。若第二次減少劑量后，仍無法耐受恩物替尼膠囊毒性反應(yīng)的患者，將永久終止服藥[2]。②日本減少劑量：第一次，成人及≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.51 m2，服恩曲替尼膠囊400 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.11～1.50 m2，服膠囊300 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為0.51～1.10 m2，服膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA=0.43～0.50 m2，服膠囊100 mg，每天一次。第二次，成人及≥12歲兒科青少年患者，BSA≥1.51 m2，服恩曲替尼膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為1.11～1.50 m2，服膠囊200 mg，每天一次；≥12歲兒科青少年患者，BSA為0.43～1.10 m2，服膠囊100 mg，每天一次。若第二次減少劑量后，仍無法耐受恩物替尼膠囊毒性反應(yīng)的患者，將永久終止服藥[3-4]。

6.2.4美國FDA對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整及處置辦法 ①充血性心力衰竭：不良反應(yīng)2級或3級，暫停服藥，直至恢復(fù)≤1級，下調(diào)一級劑量繼續(xù)服藥；4級不良反應(yīng)，永久終止服藥。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：不能耐受2級不良反應(yīng)，暫停服藥，直至恢復(fù)至1級或基線，視臨床適應(yīng)性，在同級或下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療；3級不良反應(yīng)，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療；4級不良反應(yīng)，永久終止服藥。③肝臟毒性：3級不良反應(yīng)，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，若在4周內(nèi)緩解，可在同級劑量恢復(fù)治療，4周內(nèi)不能緩解，永久終止服藥；3級不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，在4周內(nèi)緩解，下調(diào)一級劑量繼續(xù)治療。4級不良反應(yīng)，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，若在4周內(nèi)緩解，下調(diào)一級劑量繼續(xù)治療；4周內(nèi)不能緩解，永久終止服藥。4級不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，永久終止服藥。無膽汁淤積或溶血癥，ALT或AST>3倍ULN及總膽紅素>1.5倍ULN，永久終止服藥。④高尿酸血癥：有臨床癥狀或不良反應(yīng)4級，服降尿酸藥物，暫停服恩曲替尼膠囊，直至癥狀或體征改善，在同級或下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療。⑤QT間期延長：QT間期延長>500 ms，暫停服藥，直至恢復(fù)至基線，若引起QT延長的因素已確定并糾正，在同級劑量恢復(fù)治療；引起QT延長的其他因素不能確定，下調(diào)一級劑量繼續(xù)治療；出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過速、多形性室性心動(dòng)過速及嚴(yán)重心律失常的體征與癥狀，永久終止服藥。⑥視力障礙：≥2級不良反應(yīng)，暫停服藥，直至病情改善或穩(wěn)定，視臨床適應(yīng)情況，在同級或下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療。⑦貧血或嗜中性白血球減少癥：3級或4級，暫停服藥，直至恢復(fù)≤2級，視臨床適應(yīng)情況，在同級或下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療。⑧其他臨床相關(guān)不良反應(yīng)：暫停服藥，直至不良反應(yīng)恢復(fù)或改善至1級或基線，不良反應(yīng)在4周內(nèi)緩解，在同級或下調(diào)一級劑量繼續(xù)治療；若不能在4周內(nèi)緩解，永久終止服藥。4級不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，永久終止服藥[2]。

6.2.5日本PMDA對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整及處置辦法 ①除QT間隔延長外的心臟不良反應(yīng)：任何級別，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療。②QT間隔延長：2級，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，在同級劑量恢復(fù)治療；3級，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，若在7 d內(nèi)恢復(fù)，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療；7 d內(nèi)不能恢復(fù)，永久終止服藥。4級，永久終止服藥。③認(rèn)知障礙及共濟(jì)失調(diào)：≥2級，初次出現(xiàn)，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療；復(fù)發(fā)病例，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療或永久終止服藥。④暈倒：任何級別，初次出現(xiàn)，暫停服藥，直至恢復(fù)至基線，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療；復(fù)發(fā)病例，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療或永久終止服藥。⑤貧血或嗜中性白血球減少癥：3級，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤2級或基線，在同級或下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療；4級，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤2級或基線，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療。⑥間質(zhì)性肺炎：1級或2級，初次出現(xiàn)，暫停服藥，直至恢復(fù)至基線，在同級劑量恢復(fù)治療；復(fù)發(fā)病例，永久終止服藥。3級或4級，永久終止服藥。⑦其他非血液毒性：3級或4級，暫停服藥，直至恢復(fù)至≤1級或基線，下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療[3-4]。

6.2.6與中至強(qiáng)度CYP3A抑制藥共服調(diào)整劑量 成年或BSA>1.50 m2青少年及老年患者在服用恩曲替尼膠囊時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)服中至強(qiáng)度CYP3A抑制藥，若與中度CYP3A抑制藥共服，恩曲替尼膠囊劑量為200 mg，每天一次；與強(qiáng)度CYP3A抑制藥共服，劑量為100 mg，每天一次。中至強(qiáng)度CYP3A抑制藥停服3～5個(gè)消除半衰期后，可恢復(fù)共服CYP3A抑制藥前的劑量[2-4]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1充血性心力衰竭(chromic heart failure,CHF) 參與恩曲替尼膠囊臨床試驗(yàn)355例患者，12例(3.4%)出現(xiàn)CHF不良反應(yīng)，其中，8例(2.3%)為3級。12例CHF患者，在試驗(yàn)的3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)。CHF中位發(fā)病時(shí)間為2個(gè)月(1～12個(gè)月)。6例患者暫停服藥，2例終止服藥，6例CHF患者在暫?；蚪K止服藥，經(jīng)適當(dāng)醫(yī)療處置，得到緩解。此外，有1例(0.3%)患者在無CHF癥狀情況下發(fā)生心肌炎。臨床試驗(yàn)過程中，若除心電圖(ECG)外，應(yīng)監(jiān)測基線和常規(guī)心功能，不能忽略患者CHF癥狀。若患者有CHF癥狀或危險(xiǎn)因素，服前應(yīng)評估左室射血分?jǐn)?shù)，監(jiān)測CHF臨床體征和癥狀，包括氣短和水腫。對心肌炎患者，無論是否有射血分?jǐn)?shù)降低，需要磁共振(MRI)診斷或心臟活檢。新發(fā)或已惡化的CHF患者，暫停服藥，給予適當(dāng)醫(yī)療處置，重新評估LVEF。根據(jù)CHF或LVEF惡化的嚴(yán)重程度，若恢復(fù)到基線，可減少劑量恢復(fù)治療或永久停藥[2-4]。

7.2影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 355例患者接受恩曲替尼膠囊治療發(fā)生廣泛CNS藥品不良反應(yīng)，包括認(rèn)知障礙、情緒障礙、頭暈和睡眠障礙等。其中，96例(27.0%)認(rèn)知障礙，不良反應(yīng)3級16例(4.5%)，74例(77.1%)在服藥3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀。認(rèn)知障礙包括認(rèn)知紊亂28例(7.9%)、精神錯(cuò)亂25例(7.0 %)、注意力障礙17例(4.8%)、記憶障礙13例(3.7%)、健忘癥9例(2.5%)、失語癥8例(2.3%)、精神狀態(tài)改變7例(2%)、幻覺4例(1.1%)和譫妄3例(0.8%)。12例(12.5%)認(rèn)知障礙癥狀患者需減少劑量，17例(17.7%)暫停服藥及1例(1.0%)永久終止用藥。36例(10%)情緒障礙不良反應(yīng)，2例(0.6%)為3級，1例(0.3%)患者在治療結(jié)束11 d后自殺身亡。出現(xiàn)情緒障礙中位時(shí)間為1個(gè)月內(nèi)(1 d～9個(gè)月)，包括焦慮17例(4.8%)、抑郁癥10例(2.8%)和焦慮不安7例(2.0%)。其中，21例(5.9%)需減少劑量，21例(5.9%)暫停服藥，無一例永久終止用藥。眩暈136例(38.3%)，3級為8例(2.3%)。36例(10.1%)需減少劑量，25例(7.0%)暫停服藥，2例(0.6%)永久終止用藥。睡眠障礙有51例(14.4%)，3級為2例(0.6%)。包括失眠25例(7.0%)、嗜眠癥25例(7.0%)、過度睡眠4例(1.1%)。其中，21例(5.9%)需減少劑量，無一例永久終止用藥。腫瘤是否轉(zhuǎn)移至CNS，其CNS不良反應(yīng)發(fā)生率相似：如眩暈分別為135例(38%)和10例(31.0%)；頭疼為75例(21.1%)和46例(13.0%)；感覺異常為71例(20.0%)和21例(5.9%)；平衡失調(diào)為46例(13.0%)和14例(3.9%)和精神混亂為39例(11.0%)和7例(2.0%)。腫瘤轉(zhuǎn)移至CNS，既往放療的患者(n=90)，不良反應(yīng)高于未經(jīng)治療者(n=48)。有CNS不良反應(yīng)的患者不宜駕駛或操作危險(xiǎn)的機(jī)器[2-4]。

7.3骨折 恩曲替尼膠囊能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，338例成人和30例兒科患者接受恩曲替尼膠囊的臨床試驗(yàn)，有17例(5.0%)成人和7例(23.3%)兒科患者發(fā)生骨折。成人患者骨折是在跌倒或遭受其他創(chuàng)傷時(shí)出現(xiàn)，而兒童患者骨折均在創(chuàng)傷小或無創(chuàng)傷時(shí)發(fā)生。骨折部位的腫瘤對骨質(zhì)的影響評估不足，腫瘤的放療可能影響骨質(zhì)異常。成人和兒童患者的骨折，多數(shù)發(fā)生在髖骨或下肢的股骨及脛骨的部位，少數(shù)患者發(fā)生雙側(cè)股骨頸骨折。成人骨折中位時(shí)間為3.8個(gè)月(范圍0.3～18.5個(gè)月)，兒童骨折中位時(shí)間為4.0個(gè)月(范圍1.8～7.4個(gè)月)。7例成人和3例兒科患者因骨折而暫停服藥，無一例患者永久終止治療。治療過程中應(yīng)及時(shí)評估患者骨折的體征或癥狀(如疼痛、活動(dòng)能力改變或畸形)。目前尚無關(guān)于恩曲替尼膠囊對骨折愈合及今后發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的數(shù)據(jù)[2-4]。

7.4肝毒性 355例患者接受恩曲替尼膠囊治療，149例(42.0%)出現(xiàn)AST任何級別升高，128例(36.1%)ALT有任何級別升高。AST或ALT 3～4級分別為9例(2.5%)和10例(2.8%)。有16例(4.5%)患者在治療后未接受肝功能檢查，肝毒性的發(fā)病率可能被低估。AST和ALT升高的中位時(shí)間分別為2周(1 d～29.5個(gè)月)和2周(1 d～9.2個(gè)月)。AST和ALT升高各有3例(0.8%)暫停服藥或減少劑量，AST和ALT升高各有3例(0.8%)永久終止治療。開始治療的第一個(gè)月，每2周監(jiān)測一次肝臟的ALT和AST，其后，每月監(jiān)測一次，根據(jù)檢測結(jié)果，可暫停服藥，下調(diào)服藥劑量。

7.5高尿酸血癥 參與接受恩曲替尼膠囊臨床試驗(yàn)的355例患者，有32例(9.0%)出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸水平升高的不良反應(yīng)，6例(1.7%)為4級，其中，1例因腫瘤溶解綜合征死亡。在32例有高尿酸血癥的患者中，11例(34.4%)需服降尿酸藥，2例(6.3%)減少恩曲替尼膠囊服藥劑量，2例(6.3%)暫停服藥，23例(71.9%)加服降尿酸藥后，高尿酸血癥已緩解。無一例因高尿酸血癥永久終止治療。開始服恩曲替尼膠囊前，應(yīng)檢測血漿尿酸水平，治療過程定期檢測。監(jiān)控患者高尿酸血癥的癥狀和體征，一旦出現(xiàn)癥狀和體征，暫停服藥，并服降尿酸藥，直至癥狀改善，在同一劑量或下調(diào)一級劑量恢復(fù)治療[2-4]。

7.6QT間期延長 所有參與恩曲替尼膠囊臨床試驗(yàn)的355例患者，10例(3.1%)在開始服恩曲替尼膠囊后，至少一次心電圖評估出現(xiàn)基線后QT間期延長> 60 ms，2例(0.6%)患者QTcF間期> 500 ms。應(yīng)監(jiān)控有QTc間期延長病史或明顯有QTc間期延長風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括患者聯(lián)用臨床上有明顯引起心律失常，嚴(yán)重或無法控制的心力衰竭及使QTc間期延長的其他藥物。在基線和治療期間定期評估QT間期和電解質(zhì)，根據(jù)充血性心衰、電解質(zhì)異?；蚵?lián)用能延長QTc間期的藥物等危險(xiǎn)因素調(diào)整恩曲替尼膠囊的用藥，可暫停、減少劑量或終止服藥[2-4]。

7.7視力障礙 所有參與恩曲替尼膠囊臨床試驗(yàn)的355例患者，有75例(21.1%)發(fā)生視力改變，其中，一級不良反應(yīng)62例(82.7%)、2級11例(14.7%)和3級3例(4.0%)。視力障礙≥4級(1.1%)。眼部疾病為視力模糊31例(8.7%)、畏光18例(5.1%)、復(fù)視11例(3.1%)、視力損害7例(2.0%)、閃光幻覺5例(1.4%)、白內(nèi)障4例(1.1%)和玻璃飛蚊癥4例(1.1%)。若有新的視覺變化或干擾患者日常生活活動(dòng)的變化，暫停服恩曲替尼膠囊，直至改善或病情穩(wěn)定，根據(jù)臨床需要進(jìn)行眼科檢查，病情改善或穩(wěn)定后，以相同或減少劑量恢復(fù)治療[2-4]。

7.8胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 人體若有TRK通道蛋白先天性突變，可降低TRK介導(dǎo)與肥胖相關(guān)信號(hào)通道的改變，引起發(fā)育遲緩，認(rèn)知障礙，對疼痛不敏感和無汗癥；根據(jù)恩曲替尼的作用機(jī)制，妊娠婦女服恩曲替尼膠囊可致胎兒損傷。孕大鼠在器官形成期，喂飼恩曲替尼200 mg·kg-1，按AUC估算，相當(dāng)于人體接觸量的2.7倍，可致母鼠毒性，胎仔畸形，包括身體閉合缺陷，如臍膨出與腹裂和椎骨、肋骨和小肢畸形、指肢畸形等四肢畸形，但未見胚胎畸形。應(yīng)告知妊娠婦女，恩曲替尼膠囊對胎兒有潛在的危險(xiǎn)，建議女性患者在治療期間及服末次劑量5周后及有生育潛力的女性患者，在治療期間及服末次劑量后3個(gè)月內(nèi)，其男性伴侶應(yīng)使用有效的避孕方法[2-4]。

7.9哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明，恩曲替尼及代謝物存在于人乳汁中或影響乳汁的分泌和喂養(yǎng)嬰兒。因恩曲替尼膠囊有潛在不良反應(yīng)，建議在治療期間及服末次劑量后7 d停止喂養(yǎng)嬰兒[2-4]。

7.10兒科用藥 ≥12歲兒科攜帶NTRK基因融合蛋白實(shí)體腫瘤患者服恩曲替尼膠囊的安全性和有效性已評估。青少年患者服恩曲替尼膠囊有效性是從3項(xiàng)(ALKA、STARTRK-1和STARTRK-2)臨床試驗(yàn)，對NTRK基因融合蛋白實(shí)體腫瘤成人患者進(jìn)行開標(biāo)，單組試驗(yàn)的結(jié)果，并用外推法評估，另從青少年患者在STARTRK-NG臨床試驗(yàn)中，按體表面積計(jì)算≥12歲兒科患者服恩曲替尼膠囊的藥動(dòng)學(xué)，與成人接受600 mg作比較得出的結(jié)果。兒科患者服用恩曲替尼膠囊的安全性，僅有少數(shù)有限的臨床試驗(yàn)，根據(jù)成人的數(shù)據(jù)外推及30例兒科患者進(jìn)行STARTRK-NG臨床試驗(yàn)得出的結(jié)果；其中，<2歲2例(6.7%)，<12歲23例(76.7%)，12～<18歲5例(16.7%)。轉(zhuǎn)移性病變17例(56.7%)，局部晚期疾病13例(43.3%)。所有患者曾接受癌癥治療：包括手術(shù)、放療和全身化療。最常見的癌癥是神經(jīng)母細(xì)胞瘤14例(46.7%)，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤10例(33.3%)和肉瘤3例(10.0%)。所有患者治療的中位時(shí)間為4.2個(gè)月(0.2～22.7個(gè)月)。因恩曲替尼膠囊的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)僅有少數(shù)兒科和成人患者參與，單組無對照，兒科與成人患者感染敏感性差異受混雜因素的影響，不能準(zhǔn)確觀察到不良反應(yīng)發(fā)生率的差異是否與患者的年齡或其他因素有關(guān)。包括338例成人和30例兒科患者服用恩曲替尼膠囊的擴(kuò)大安全數(shù)據(jù)表明，3或4級不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢測異?！?%，兒科患者(n=30)比成人患者(n=338)的發(fā)生率更高：嗜中性白血球減少癥為8例(26.7%)和7例(2.1%)；骨折為7例(23.3%)和17例(5.0%)；體質(zhì)量增加為6例(20.0%)和24例(7.1%)；血小板減少癥為3例(10.0%)和1例(0.3%)；淋巴細(xì)胞減少為2例(6.7%)和3例(0.9%)；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高為2例(6.7%)和0%和腫瘤相關(guān)部位感染為2例(6.7%)和1例(0.3%)。3例(10.0%)兒科患者因肺水腫4級，呼吸困難3級和胰腺炎4級不良反應(yīng)而終止治療。帶有NTRK基因融合蛋白實(shí)體腫瘤>12歲患者和帶有ROS1陽性NSCLC的兒科患者尚未對服用恩曲替尼膠囊的安全性和有效性進(jìn)行評估[2-4]。

7.10老年患者用藥 參與恩曲替尼膠囊臨床試驗(yàn)的355例患者，年齡≥65歲89例(25.1%)，≥75歲18例(5.1%)，恩曲替尼膠囊的臨床試驗(yàn)尚無包括足夠數(shù)量的老年患者，足以確定其緩解率是否與較年輕患者的差異[2-4]。

7.11腎功能損傷患者用藥 輕度或中度腎功能損傷的患者，按Cockcroft-Gault方程式計(jì)算，CLcr=30～< 90 mL·min-1，無需調(diào)整服藥劑量，尚未對嚴(yán)重腎功能損傷的患者(CLcr < 30 mL·min-1)進(jìn)行研究[2-4]。

7.12肝功能損傷患者用藥 輕度肝損傷患者，總膽紅素≤1.5倍ULN，無需調(diào)整服恩曲替尼膠囊劑量，尚未對中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3倍ULN和嚴(yán)重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN，進(jìn)行研究[2-4]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

美國FDA給予研發(fā)公司恩曲替尼膠囊排他性保護(hù)期至2024年8月15日期滿。研發(fā)公司申請6份品種美國US8299057、US8673893、US9029356、US9085558、US9255087和US9616059，均已授權(quán)，專利期于2028年7月8日期滿，相應(yīng)中國專利CN101754956和CN103923072已授權(quán)，專利期同期滿。研發(fā)公司申請2份制備工藝美國專利US9085565和US9649306已授權(quán)，專利期2033年5月22日期滿，相應(yīng)中國專利CN104395308已授權(quán)，專利期同期滿，分案專利CN106167485在實(shí)審中。研發(fā)公司申請一份治療ROS1突變型癌細(xì)胞的美國專利US9085565已授權(quán)，相應(yīng)中國專利CN106029073在實(shí)審中。研發(fā)公司還申請一份劑型專利US10398693，已授權(quán)，專利至2038年7月18日期滿。筆者尚未查閱到在中國申請相應(yīng)專利。羅氏(中國)投資有限公司于2018年12月14日已向國家藥品監(jiān)督管理局提出進(jìn)口注冊申請，2019年9月21日獲準(zhǔn)開展臨床驗(yàn)證，2019年10月16日已在我國 “藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)” 網(wǎng)站公示。登記號(hào)為CTR20191623是一項(xiàng)國際多中心、單組、非隨機(jī)化、開標(biāo)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，招募國外400例攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，中國患者50例，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。