鄒海，李慧洋，張有志，夏敬文，章鵬，熊萬峰，陳澍，陳軼堅，鹿斌，羅忠光，李圣青

(復旦大學附屬華山醫(yī)院1.呼吸與危重癥醫(yī)學科；2.心血管內(nèi)科；3.感染科；4.抗生素研究所；5.內(nèi)分泌科；6.消化內(nèi)科，上海 200040)

根據(jù)報道，新型冠狀病毒W(wǎng)HO命名為SARS-CoV-2感染者中，入住重癥監(jiān)護病房(ICU)患者相較于非入住ICU患者具有更長的凝血酶原時間和更高的血漿D-二聚體水平，表明病毒感染重癥患者的凝血功能紊亂。同時，ICU患者血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平也明顯高于非ICU患者，而所有感染患者的血漿TNF-α、白細胞介素(IL)-1β、IL-8水平均高于正常人[1]。這些炎癥因子高表達提示感染患者體內(nèi)存在顯著的炎癥反應，而重癥患者的炎癥反應更加明顯，甚至出現(xiàn)炎癥風暴現(xiàn)象。這種感染患者凝血功能障礙和高炎癥因子水平的相關性與之前的重度急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)[2-4]和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)[5-6]感染患者相一致。由于SARS-CoV-2與SARS-CoV和MERS-CoV同屬冠狀病毒，且其基因組序列與SARS-CoV相似度極高[7]，因此，推斷SARS-CoV-2感染患者的凝血功能障礙與其他冠狀病毒類似，均為炎癥因子引起凝血功能亢進導致血栓形成。筆者在本文簡要推斷SARS-CoV-2與凝血功能之間的關系，以及炎癥因子對此過程的影響，為臨床醫(yī)師對SARS-CoV-2感染患者及早進行預防性抗凝治療，減少血栓栓塞的發(fā)生風險提供了理論基礎。

1 正常凝血過程

凝血過程包括血小板血栓形成、纖維蛋白形成以及纖維蛋白溶解過程。當血管壁損傷，血管內(nèi)皮下組織與血液接觸時，凝血啟動過程。血小板膜蛋白與損傷血管處的膠原蛋白同時與血管性血友病因子(VWF)結(jié)合，借助這種橋接作用，血小板黏附于受損組織處[8]。與受損組織結(jié)合的血小板同時發(fā)生形態(tài)改變，這種變化有利于在聚集更多血小板的同時使自身更穩(wěn)定地黏附在血管損傷處[9]，最終形成血小板血栓，即白色血栓。這些結(jié)合的血小板激活凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，促進凝血系統(tǒng)的活化，最終形成纖維蛋白[10]，進一步穩(wěn)定形成的血小板血栓[11]。

創(chuàng)傷引起的外源性凝血途徑依賴于內(nèi)皮下的組織因子(tissue factor，TF)。TF通過血管損傷處進入血液，與FVIIa結(jié)合形成復合物，從而引發(fā)凝血級聯(lián)反應[11]。TF-FVIIa復合物可以活化凝血因子FX和FIX，后兩者活化后入血并結(jié)合在活化的血小板上[10]，再與各自的輔因子FVa和FVIIIa結(jié)合，分別形成凝血酶原酶復合物(prothrombinase complex)[12]和酶復合物(tenase complex)[13]。前者的作用是激活凝血酶原成為凝血酶，后者的作用則是促使更多的FX活化為FXa。纖維蛋白原在激活的凝血酶作用下形成纖維蛋白單體，進而形成穩(wěn)定的纖維蛋白交聯(lián)網(wǎng)絡，使得紅細胞固定其中，形成紅色血栓。這一穩(wěn)定過程需要FXIIIa的參與，而凝血酶對于FXIII的活化至關重要[14]。此外，凝血酶還可以活化纖溶抑制因子(TAFI)，從而阻止纖維蛋白被纖溶酶降解[15]。內(nèi)源性凝血途徑則是高分子量激肽原和激肽釋放酶活化FXII，F(xiàn)XIIa激活FXI為FXIa，后者激活FIX進而引起凝血級聯(lián)反應[16]。內(nèi)源性凝血途徑在創(chuàng)傷引起凝血過程中的重要性不如外源性，但其與炎癥狀態(tài)和血栓形成之間的關系不容忽視[17]。凝血過程受到多種抑制途徑調(diào)節(jié)，這些調(diào)節(jié)途徑在凝血全過程中均可發(fā)揮作用。TF途徑抑制因子(TFPI)可以抑制TF與FVIIa結(jié)合，從而在初始階段調(diào)節(jié)凝血過程[18]?？鼓?AT)可以與凝血酶、FIXa和FXa結(jié)合，從而在生理狀況下抑制過度的凝血過程[19]。蛋白S能夠輔助活化的蛋白C裂解FVa和FVIIIa[20]，裂解的FVa同時能夠協(xié)同蛋白S裂解FVIIIa[21]，最終導致凝血酶原酶復合物和酶復合物不能合成，進而實現(xiàn)抗凝過程。動物實驗表明，缺乏相關途徑蛋白表達的個體均出現(xiàn)了致死表型，表明這些調(diào)節(jié)途徑在凝血過程中是至關重要的。此外，由于纖溶系統(tǒng)可以獨立于凝血級聯(lián)反應而被優(yōu)先激活，進而影響纖維蛋白形成，因此有學者認為纖維蛋白溶解過程也屬于凝血過程的抑制途徑[11]。

2 SARS-CoV-2感染與凝血過程的相互影響

SARS-CoV-2感染重癥患者存在凝血功能障礙的實驗室和臨床表現(xiàn)，且D-二聚體升高與患者不良預后密切相關。遺憾的是，具體分子機制目前仍不是十分清楚。但可以肯定的是，SARS-CoV-2通過復雜的病理生理過程引起血液高凝狀態(tài)，并且在凝血全過程中SARS-CoV-2均有促凝作用。

2.1VWF水平升高 SARS-CoV患者體內(nèi)VWF總水平及結(jié)合性VWF水平升高[22]，并且血液循環(huán)中的血小板水平降低[23]，提示SARS-CoV-2感染促進血小板血栓形成過程，從而激活后續(xù)的凝血級聯(lián)反應。

2.2多種炎癥細胞因子水平升高 SARS-CoV-2感染患者疾病早期即可出現(xiàn)炎癥因子風暴，患者血漿TNF-α、IL-1β、IL-8水平均顯著高于正常人群，同樣SARS-CoV和MERS-CoV患者也分別出現(xiàn)IL-1β、IL-6、IL-8[4]和TNF-α[6]水平升高。這些發(fā)現(xiàn)表明，新型冠狀病毒感染患者具有更高水平的血漿炎癥因子，而IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α已被證明可以通過多種途徑促進凝血過程[24-28]。既往研究證實，這四種炎癥因子可以直接促進組織因子生成，并降低TFPI活性，從而增加TF水平[24]。此外，它們也降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平[24-25]，這將直接抑制蛋白C的合成、活化與功能，同時增加蛋白C的消耗[26]，最終導致凝血級聯(lián)反應的活化。另外，TNF-α和IL-1β可以增加纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的形成[27]，PAI-1的降解同樣因為蛋白C受抑制而減少[28]，二者共同引起PAI-1水平升高，纖溶過程受到抑制，從而促進凝血過程甚至是微血栓形成[27]。據(jù)此，筆者可以推測，SARS-CoV-2可以通過增加機體的炎癥因子水平，調(diào)控凝血過程向促凝方向轉(zhuǎn)化，甚至導致血栓形成。因此，抑制炎癥因子風暴不僅可以改善炎癥因子帶來的多器官和多系統(tǒng)的損害，也有助于改善患者的高凝狀態(tài)。臨床常用糖皮質(zhì)激素來改善患者癥狀和抑制免疫炎癥反應，但是糖皮質(zhì)激素的應用不僅抑制炎癥因子的水平，也抑制機體對病毒感染的正常免疫反應，同時糖皮質(zhì)激素本身就可以促進機體的高凝狀態(tài)[29]，因此，新型冠狀病毒肺炎患者的炎癥風暴控制后，糖皮質(zhì)激素應盡快撤離，而預防性抗凝應伴隨糖皮質(zhì)激素的應用一直持續(xù)下去，直至患者恢復[30]。

2.3凝血亢進有助于新型冠狀病毒的免疫逃逸 如前所述，SARS-CoV-2感染早期通過一系列的病理生理與免疫機制使得機體處于高凝狀態(tài)；在感染后期，生成的纖維蛋白可包被SARS-CoV-2或感染病毒的機體細胞，使病毒和被感染的細胞同腫瘤細胞一樣[31]，有效避免特異性抗體的免疫識別，阻止免疫細胞的殺傷、吞噬作用，進而使得患者病程延長。因此，有效的預防性抗凝治療可以使得在疾病恢復期的SARS-CoV-2更好地暴露于機體的免疫系統(tǒng)，使得病毒和感染了病毒的細胞可以快速清除。

3 SARS-CoV-2感染患者的靜脈血栓(VTE)預防

對于臨床確診的SARS-CoV-2感染患者，根據(jù)其生命體征、臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)評估患者的疾病嚴重程度，分為普通型、重癥型與危重癥型三類患者。輕癥患者可通過適當增加活動量降低VTE的風險；重癥與危重癥患者在沒有出血禁忌證的條件下，均應預防VTE的發(fā)生，包括藥物預防與機械預防等措施。藥物預防首選低分子肝素，如果患者存在輕、中度腎功能不全，低分子肝素可適當減量，如果存在重度腎功能不全，則禁用低分子肝素，換用普通肝素。如果患者存在肝素誘導的血小板減少癥(HIT)，可考慮換用磺達肝葵鈉或口服利伐沙班預防性抗凝。對于有高出血風險患者可暫時采用機械預防措施，待患者出血風險下降，再啟動藥物預防。此外，還應積極糾正患者的合并癥及并發(fā)癥，以防這些癥狀加重患者的凝血功能亢進。如果患者D-二聚體水平和血漿炎癥因子水平下降，均提示患者病情好轉(zhuǎn)[32-33]。

4 結(jié)論

目前證據(jù)顯示SARS-CoV-2感染及其帶來的炎癥風暴可以通過多種機制導致機體的凝血/纖溶系統(tǒng)功能紊亂，增加血栓栓塞的風險。這就需要在新型冠狀病毒肺炎的常規(guī)治療基礎之上，尤其是重癥與危重癥患者的治療措施中，糖皮質(zhì)激素與預防性抗凝治療并舉。糖皮質(zhì)激素在炎癥風暴控制之后宜早期撤除，而預防性抗凝治療宜貫穿始終。在預防性藥物選擇方面應根據(jù)患者的肝腎功能和其他基礎疾病實行個體化決策。對于SARS-CoV-2感染導致機體高凝狀態(tài)的病理機制仍有待進行深入的基礎研究，就目前的認識來看，需要從機體對病毒感染的免疫反應與機體的凝血機制之間的相互作用著手研究。