王立花，李 濤，雷 婷，江世智

(大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000)

金屬有機(jī)骨架材料因其結(jié)構(gòu)的特殊性在很多領(lǐng)域內(nèi)都有著廣泛的應(yīng)用，沸石咪唑酯骨架材料(Zeolitic Imidazolate Frameworks, ZIFs)是金屬有機(jī)框架材料的一個亞基[1]，不僅有金屬有機(jī)骨架的作用還具有“分子篩”的功能[2]。O.M.Yaghi 教授等[3]合成了多種 ZIFs 用于對 CO2的捕獲研究，隨著對該材料的不斷探索，國內(nèi)外大量研究顯示其在醫(yī)藥研究及環(huán)境保護(hù)等方面同樣有廣闊的應(yīng)用前景，根據(jù)對該材料的配體進(jìn)行修飾合成可不斷的對材料應(yīng)用進(jìn)行改性探索，為今后的研究提供新的方向及思路。

1 金屬有機(jī)框架 ZIFs 的功能簡介

金屬有機(jī)框架，是一種與含有潛在空穴的有機(jī)配體的配位網(wǎng)絡(luò)[4]。在金屬有機(jī)框架中，有機(jī)配體和金屬離子或團(tuán)簇的排列具有明顯的方向性，可以形成不同的框架孔隙結(jié)構(gòu)的多孔晶體材料，具有生物相容性且對于粒徑的控制有一定的精確性[5]，具有較低的密度和較高的比表面積，因此在很多領(lǐng)域都有應(yīng)用，包括氣體的吸附[6]分離[7]與儲存，可為探索將氫作為汽車清潔能源載體提供目標(biāo)[8]，對映體選擇性分離和催化[9]，微孔材料[10]，有機(jī)溶劑的分離[11]藥物傳遞[12]等，其應(yīng)用前景非常廣闊。

金屬有機(jī)框架材料的金屬中心及有機(jī)配體均具有可變性，從而導(dǎo)致了其結(jié)構(gòu)和功能的多樣性。將金屬離子和有機(jī)羧酸鹽鏈接成擴(kuò)展網(wǎng)絡(luò)的策略已經(jīng)發(fā)展到多孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計，其中孔隙大小和功能可以系統(tǒng)性地改變[13]。在此后的探索進(jìn)程中由“復(fù)雜”的二級結(jié)構(gòu)組成一級結(jié)構(gòu)-從不同的功能基團(tuán)的連接方向、數(shù)目、相對位置的比率改變結(jié)構(gòu)到后合成功能修飾，不同的官能團(tuán)組合極大的擴(kuò)展的金屬有機(jī)框架材料的應(yīng)用范圍[14]。

沸石咪唑酯骨架材料是金屬有機(jī)框架材料的一個亞基[1]，是由 2 價金屬離子及咪唑類配體之間的配位產(chǎn)生的，咪唑基團(tuán)相當(dāng)于是連接金屬中心的橋梁，是一種四面體框架結(jié)構(gòu)[3]。

納米材料是一種重要的醫(yī)學(xué)研究工具，在生物環(huán)境中能透過屏障進(jìn)行治療和診斷，有利于腫瘤靶向性和高毒性抗癌藥物的優(yōu)先遞送[15]，這為醫(yī)學(xué)研究提供了很大的保障，也是該材料作為藥物載體應(yīng)用的一大進(jìn)步。

2 金屬有機(jī)框架 ZIFs 的應(yīng)用

2.1 在生物分子方面的應(yīng)用

蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和控制細(xì)胞命運(yùn)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但由于其通透性的影響使其進(jìn)入細(xì)胞方面存在著很大的挑戰(zhàn)。YANG Xiao-tian 等[16]報道了一種復(fù)合物，能夠以 90% 以上的效率包裹蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的 ZIF-90 納米粒子中的包封不取決于蛋白質(zhì)大小和分子量，并且在生理濃度的 ATP 存在下有效釋放預(yù)載的蛋白質(zhì)。由于疾病細(xì)胞中的 ATP 水平異常，該項(xiàng)研究中所述的 ATP 響應(yīng)蛋白傳遞將為先進(jìn)的蛋白遞送和 crispr/cas9 基因組編輯用于靶向疾病治療開辟新的機(jī)會。

DENG Jing-jing 等[17]報告使用納米 ZIFs 的例子(即 ZIF-90)，由 Zn2+和咪唑-2-羧基醛自組裝，作用于活細(xì)胞的亞細(xì)胞線粒體和線粒體 ATP 的圖像動力學(xué)。熒光羅丹明 B(Rhodamine B, RhB)包埋在 ZIF-90 中抑制了 RhB 的釋放，而 ATP 與 ZIF-90 金屬節(jié)點(diǎn)的競爭性配位破壞了 ZIF，導(dǎo)致 RhB 釋放用于 ATP 傳感。通過調(diào)控 ZIF-90 納米晶體中 RhB 的包封和釋放，開發(fā)了一種用于活體細(xì)胞線粒體 ATP 傳感和成像的熒光探針，能夠監(jiān)測多種細(xì)胞過程中的 ATP 水平波動，如細(xì)胞糖酵解和凋亡。利用細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)貨物釋放的 ZIFs 的策略，可以進(jìn)一步擴(kuò)展到調(diào)整活細(xì)胞內(nèi)的納米 ZIFs，以便有針對性地將治療藥物輸送到亞細(xì)胞器，用于高級生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

F.K.SHIEH 等[18]發(fā)展了一個新的概念，利用從頭開始的方法將過氧化氫酶(catalase , CAT)分子嵌入均勻尺寸的 ZIF-90 晶體中來賦予生物催化劑新的功能(選擇孔徑為約1 nm的 ZIF-90，包裹尺寸為約 10 nm 的過氧化氫酶分子，并形成嵌入 ZIF-90 復(fù)合物中的 CAT@ZIF-90，保留了CAT的活性。不僅防止了浸出，而且極大地擴(kuò)展了酶和多糖的選擇。該研究為固定化和賦予蛋白質(zhì)、DNA 和 RNA 等生物分子新的功能提供了一種新的工具。這一概念的證明可應(yīng)用于生物分子傳遞、選擇性酶催化、工業(yè)廢水處理等領(lǐng)域。

F.S.LIAO 等[19]利用從頭開始的方法將過氧化氫酶嵌入到咪唑酸鹽骨架(ZIF-90和ZIF-8)中，在更廣泛的條件下保持其生物功能。這種增強(qiáng)的穩(wěn)定性是由于酶分子被限制在金屬有機(jī)框架的介孔中，從而降低了酶分子的結(jié)構(gòu)遷移率。

LIANG Wei-bin 等[20]采用熒光素標(biāo)記的過氧化氫酶來確定基于 ZIF 生物復(fù)合物中的空間分布和酶負(fù)荷，在進(jìn)行一系列的試驗(yàn)后得到的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)將酶封裝在預(yù)載的 ZIF-8 晶體中時不起作用，之后研究了親水性更強(qiáng)的一些 ZIF，ZIF-90和偶氮金屬骨架-7(metal azolate framework-7, MAF-7)均為方鈉石拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的鋅基 ZIF，其數(shù)據(jù)表明 MAF-7 包埋的酶具有顯著的酶活性。該種材料對酶的保護(hù)從目前研究采用的方法中利用從頭合成的方法比直接包封在 MOFs 材料中更有應(yīng)用前景，該材料有望在生物分子保護(hù)領(lǐng)域得到進(jìn)一步的探索。

酶因具有高選擇性的催化反應(yīng)能力而廣泛應(yīng)用于工業(yè)和制藥領(lǐng)域，為了延長提高他們的穩(wěn)定性，將延緩變性以免受侵略，近年來的研究方向已經(jīng)從多種酶包含在一個納米粒或基質(zhì)中逐步到單酶納米粒包裹單個酶的領(lǐng)域，SENS 的優(yōu)勢在于其獨(dú)特的能力，可以圍繞每種酶定制材料環(huán)境的設(shè)計，不僅提供高活性和良好的穩(wěn)定性，而且還提供可調(diào)和可轉(zhuǎn)換的活性[21]。

2.2 在醫(yī)療方面的應(yīng)用

GUAN Qun 等[22]通過簡單的一鍋原位自組裝方法合成一種新型的 ZIF-90 型光動力療法試劑，它是由咪唑-2-羧基醛(IcaH)、Zn(NO3)2和重原子碘附硼二吡咯原位組裝而成。獲得的 2I-BodipyPhNO2@ZIF-90(1)宿主-客體光敏系統(tǒng)具有低細(xì)胞毒性，良好的生物相容性，pH驅(qū)動的選擇性癌細(xì)胞攝取和釋放，線粒體靶向以及高效的 pH 觸發(fā) O2產(chǎn)生的特點(diǎn)。因此，它可以作為一種高效的光動力療法藥物選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。

YAN Li 等人[23]利用不同分子量的聚丙烯酸鈉生產(chǎn)具有尺寸可控性和所需表面改性的納米金屬有機(jī)框架的方法，使用去離子水-異丙醇法合成了聚丙烯酸鈉納米球，制備了 ZIF-8 聚丙烯酸鈉納米復(fù)合材料，經(jīng)過一系列的研究分析表明，該種納米復(fù)合材料具有載藥量高(高達(dá)385%)、pH響應(yīng)性好、抑瘤效果好、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。同樣重要的是，可以用功能分子方便地修飾這些納米復(fù)合材料，這些納米復(fù)合材料被聚乙二醇官能化，并被用作載體以阿霉素(adriamycin, DOX)的形式用于癌癥治療，可大大提高藥物的治療效果。

CHEN Xue-rui 等[24]利用甲醇制備 3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)儲備溶液，用封裝的 3-MA 一鍋法合成 ZIF-8NPs，實(shí)現(xiàn)了有效的自噬抑制和精確的腫瘤靶標(biāo)，防止其在到達(dá)靶點(diǎn)前大量消散，異種移植瘤的細(xì)胞攝取結(jié)果表明，3-MA@ZIF-8 核蛋白可以增加腫瘤內(nèi)藥物的蓄積，為靶向腫瘤治療提供依據(jù)。因此，ZIF-8 是一種有效的抗腫瘤藥物載體，尤其是在抑制腫瘤細(xì)胞自噬方面。這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了 ZIF-8 框架在藥物控制釋放方面有效，并且通過封裝自噬抑制劑在控制自噬方面具有巨大潛力。

XIE Zhong-xi 等[25]制備了一種具有增強(qiáng)化學(xué)光動力治療效果的氧負(fù)載 pH 響應(yīng)多功能納米藥物載體 UC@mSiO2-RB@ZIF-O2-DOX-PEGFA(URODF)，ZIF-90 的有機(jī)配體咪唑-2-羧醛，含有游離醛基，可與化療藥物阿霉素和腫瘤靶向分子NH2-聚乙二醇修飾的葉酸(PEGFA)通過席夫堿反應(yīng)共價結(jié)合，實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了所制備的納米藥物載體具有顯著的抑瘤作用。將轉(zhuǎn)換的納米顆粒與MOFs結(jié)合起來的方法有望為提高腫瘤治療效果開辟一條新的途徑。

LV Ying 等[26]通過水熱反應(yīng)，隨后進(jìn)行退火處理，制備了名義組成為3ZnO-2Ga2O3-1GeO2-0.02Cr2O3的 ZGGO 納米顆粒。采用表面誘導(dǎo)成核結(jié)晶的方法，構(gòu)建了一種新型的核殼結(jié)構(gòu) ZGGO@ZIF-8 多功能納米平臺。ZGGO@ZIF-8 納米顆粒具有良好的紅外光譜性能，有望在活體生物成像中得到應(yīng)用。該種納米粒還具有 93.2% 的超高載藥量和 pH 響應(yīng)藥物釋放特性。利用 ZGGO@ZIF-8 納米顆粒作為多功能納米平臺，實(shí)現(xiàn)了無自體熒光的長時間活體 PersL 成像以及 pH 響應(yīng)藥物釋放對腫瘤的有效抑制。開發(fā)的 ZGGO@ZIF-8 納米顆粒，為設(shè)計多功能集成和多功能化的復(fù)合納米平臺開辟了一條新的途徑，用于腫瘤理論、化學(xué)傳感和光信息儲存。多柔比星在 ZGGO@ZIF-8 中的載藥量較高，在腫瘤細(xì)胞等酸性微環(huán)境中，多柔比星在 ZGGO@ZIF-8 中的釋放速度加快。

頭孢他啶是一種重要的抗菌劑，在國外有研究提出了一個基于 MOFs 的系統(tǒng)作為治療細(xì)胞內(nèi)感染的有效緩釋治療載體的綜合評價，該項(xiàng)研究利用包封策略將頭孢他啶裝入 ZIF-8 中，頭孢他啶 ZIF-8 對大腸桿菌培養(yǎng)物的細(xì)菌敏感性，表明該構(gòu)建體是通用的納米顆粒平臺，可以適應(yīng)用于體外抗生素遞送和細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌殺滅[5]。

由此可見 ZIFs 材料在對生物分子的保護(hù)及承載傳遞藥物方面存在著巨大的潛力，為腫瘤等疾病的治療提供參考價值及研究方向。

2.3 在環(huán)境治理方面的應(yīng)用

目前，海水淡化能力主要是依靠反滲透技術(shù)，K.M.GUPTA 等[27]通過五種具有相同流變拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)但功能組不同的 ZIFs 膜(ZIF-25、-71、-93、-96、-97)對水進(jìn)行脫鹽的分子模擬研究，結(jié)果表明 ZIF-25 可能是一種反滲透膜用于海水淡化。該研究提供了對水的結(jié)構(gòu)和動態(tài)特性的重要分子水平的理解。在各種ZIF中，揭示了功能基團(tuán)的重要作用，有助于從自下而上到高性能水淡化的新型多孔材料的合理設(shè)計。

WANG Jing 等[28]基于合理的設(shè)計思想，合成了新型抗菌劑 ZIF-8/氧化石墨烯，并將其作為一種新型高效的殺菌劑，通過界面聚合制備了抗菌薄膜納米復(fù)合材料膜。ZIF-8/氧化石墨烯薄膜納米復(fù)合材料膜具有典型的透水性，可有效去除二價鹽(Na2SO4和MgSO4)。ZIF-8/氧化石墨烯功能化膜具有很高的抗菌活性和保鹽性，在海水淡化中具有巨大的應(yīng)用潛力。

M.MALIK 等[29]通過在 ZIF-8 中原位包封不同量的 CdSNPs(150、300、500 μL CdSNPs 在甲醇中的懸浮液)，合成了多功能新型核殼復(fù)合物 CdSNPs@ZIF-8。通過各種生物物理實(shí)驗(yàn)證明 CdSNPs@ZIF-8 已顯示出在多種細(xì)菌菌株(如革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌和表達(dá)革蘭氏陰性綠色熒光蛋白的大腸桿菌)在水性培養(yǎng)基中用作抗菌劑的潛力，此外，該復(fù)合材料已被用作有效的光催化劑，用于在水性介質(zhì)中降解亞甲基藍(lán)染料等有機(jī)污染物，ZIF-8 中 CdSNP 的原位包封為純化廢水提供了一種簡便的可行措施，以有效光催化降解有機(jī)污染物，以及去除陽光下的細(xì)菌污染。

乳狀液分離材料可實(shí)現(xiàn)對污水的處理，多壁碳納米管具有更大的直徑和更高的穩(wěn)定性，YE Han-chen 等[30]用 ZIF-8 修飾納米管薄膜的表面，然后通過浸涂添加共聚二甲基硅氧烷層，通過對其改性使得該膜具有優(yōu)異的潤濕性，且在空氣中具有超疏水性和超親油性。油包水型乳化液的分離效率達(dá)到 99.9% 以上，對腐蝕性乳液具有優(yōu)異的分離能力。而且，該膜具有優(yōu)異的自修復(fù)能力，在損傷后可以在常溫下迅速修復(fù)。這使得該膜更適合于實(shí)際的含油廢水處理。

S.MOLLICK 等[31]通過孔封裝的溶劑導(dǎo)向策略，在取向良好的 MOF 腔內(nèi)控制鈣鈦礦納米晶體的均勻生長合成了一系列的溴化鈣鈦礦@MOF 復(fù)合材料，可作為直接降解水中有毒有機(jī)污染物的多相光催化劑。

3 展望

綜上所述，金屬有機(jī)框架的應(yīng)用越來越廣泛，對于納米復(fù)合材料的探索制備也越來越多，在生物醫(yī)療、環(huán)境及其他領(lǐng)域中發(fā)揮著越來越重要的作用，這是一種向好的趨勢。但在有些領(lǐng)域內(nèi)并沒有進(jìn)行大量應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)，這就限制了其發(fā)展的規(guī)模性，這或許與材料的性質(zhì)及其他可能性相關(guān)，未來會有更多的技術(shù)及方法來不斷擴(kuò)大完善該材料并擴(kuò)大它的發(fā)展應(yīng)用。