陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

偏頭痛是一種常見的、周期性反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)血管性疾病，發(fā)作時(shí)伴有中重度搏動(dòng)樣頭痛，單側(cè)常見，或雙側(cè)交替發(fā)作或累及雙側(cè)，伴隨某些自主神經(jīng)癥狀，如懼聲、惡心、嘔吐、畏光等，具有發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)、病情遷延、難于治愈等特點(diǎn)?？砂l(fā)生于任何年齡，首次發(fā)病多見于青春期。發(fā)病年齡集中在25～55歲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，全世界偏頭痛的發(fā)病率為8.4%～28%，女性高于男性；美國(guó)2001年調(diào)查顯示，90%的人經(jīng)歷過(guò)至少1次的偏頭痛，目前有3600多萬(wàn)例偏頭痛患者；日本偏頭痛發(fā)病率為8.4%～12%，就診率為36%～38%，發(fā)作頻率每個(gè)月(2.1±3.1)次，每次持續(xù)時(shí)間(9.3±7.6)h。中國(guó)的患病率為985.2/10萬(wàn)，發(fā)病率為79.7/10萬(wàn)。偏頭痛對(duì)生活質(zhì)量的影響很大，WHO于2001年發(fā)布的報(bào)告，將常見疾病按健康壽命損失年(years lived with disability，YLD)排列，偏頭痛位列前20位，并將嚴(yán)重的偏頭痛定為最致殘的疾病，類同于癡呆、癱瘓和嚴(yán)重精神病。治療急性偏頭痛新藥有效成分lasmiditan，暫譯名為拉米地坦，亦譯為拉米迪坦、拉斯米坦、拉司米坦、拉司地坦和利米地坦等。代號(hào)COL-144和LY573144。英文化學(xué)名為2，4，6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridine-2-yl]benzamide，中文化學(xué)名為2，4，6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺。由美國(guó)禮來(lái)公司(Eli Lilly)于2003年3月根據(jù)美國(guó)Synaptic生物制藥公司克隆人的5-羥色胺1F 亞型(5-HT1F)受體的研究成果，最先研制成功。2005年12月禮來(lái)公司與美國(guó)CoLucid制藥公司簽署協(xié)議，授予該公司在全球獨(dú)家開發(fā)許可權(quán)。2013年10月，CoLucid公司曾與韓國(guó)伊東制藥公司(Ildong Pharmaceutical Co.)簽署協(xié)議，授予該公司在韓國(guó)和東南亞的銷售經(jīng)營(yíng)權(quán)。2015年2月，禮來(lái)公司和CoLucid制藥公司重簽修改協(xié)議，禮來(lái)公司擁有或保留對(duì)拉米地坦進(jìn)行研究的專有權(quán)，2017年3月，禮來(lái)公司完成對(duì)CoLucid制藥公司的收購(gòu)，CoLucid制藥公司成為其全資子公司。禮來(lái)公司于2018年11月14日向美國(guó)食品藥品管理局(FDA)提交新藥上市申請(qǐng)(new drug application，NDA)，2019年10月11日獲準(zhǔn)上市。半琥珀酸拉米地坦片(簡(jiǎn)稱拉米地坦片)的商品名為Reyvow?。拉米地坦是口服、中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性、選擇性、5-HT1F激動(dòng)藥，其作用機(jī)制不同于目前獲批用于治療偏頭痛的“地坦(-ditan)”類的新型藥物，不具有血管收縮效應(yīng)，對(duì)于患有心血管疾病或處于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的偏頭痛患者更為安全。也是20年來(lái)唯一獲準(zhǔn)用于成人急性偏頭痛治療藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變作用 給雄、雌TgRasH2小鼠分別喂飼拉米地坦150或250 mg·kg-1·d-1，持續(xù)26周；或給大鼠喂飼75 mg·kg-1·d-1，持續(xù)2年，按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，給大鼠喂飼最大劑量，其AUC相當(dāng)于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD) 200 mg·d-1的15倍。未觀察到與藥物相關(guān)的腫瘤生成。在器官生成期，分別給孕大鼠喂飼拉米地坦0，100，175或250 mg·kg-1·d-1，中、大劑量組觀察到骨骼變化增加，胎仔體質(zhì)量下降。大劑量與孕大鼠的毒性有關(guān)。100 mg·kg-1·d-1劑量組對(duì)孕大鼠胚胎發(fā)育無(wú)不良影響，其AUC約為MRHD的10倍。孕兔在器官形成期，分別喂飼拉米地坦0，50，75或115 mg·kg-1·d-1，最大劑量組與孕兔毒性有關(guān)，觀察到骨骼及內(nèi)臟畸形，骨骼變異和胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔體質(zhì)量下降，75 mg·kg-1·d-1劑量組無(wú)胚胎毒性，其AUC低于MRHD。大鼠在整個(gè)孕期和哺乳期分別喂飼拉米地坦0，100，150或225 mg·kg-1·d-1，最大劑量組與孕大鼠毒性有關(guān)，死胎和新生幼崽死亡率增加，分娩延遲。150 mg·kg-1·d-1劑量組不影響產(chǎn)前和產(chǎn)后幼崽發(fā)育，其AUC相當(dāng)于16倍的MRHD。拉米地坦無(wú)基因毒性，體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)菌反向突變Ames試驗(yàn)和染色體畸變?cè)囼?yàn)及體內(nèi)小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性[1-2]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 雄、雌大鼠在交配前和交配過(guò)程中，及持續(xù)至妊娠的第7天，分別喂飼拉米地坦0，100，175或200 mg·kg-1·d-1及0，100，150或200 mg·kg-1·d-1，不影響交配能力，也不影響繁殖功能。最高劑量組200 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，其血漿藥物接觸量約為26倍MRHD[1-2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 拉米地坦確切的機(jī)制尚不清楚。此前，對(duì)偏頭痛的急性治療是根據(jù)病理生理學(xué)的血管急性擴(kuò)張假說(shuō)，認(rèn)為偏頭痛發(fā)作期間，觀察到血管急性擴(kuò)張，是引起相關(guān)疼痛的原因。而神經(jīng)源性假說(shuō)則認(rèn)為腦血管舒張是偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的次要機(jī)制，主要誘因是三叉神經(jīng)通路致病性發(fā)作的增加。拉米地坦與5-HT1F受體具有高親和力。HT1F受體存在于中樞神經(jīng)元的中心和外周神經(jīng)系統(tǒng)的末端，通過(guò)5-HT1F受體的強(qiáng)效和選擇性激動(dòng)作用，有助于神經(jīng)末梢原有極化程度增強(qiáng)，靜息電位絕對(duì)值增大，興奮性降低和抑制引起偏頭痛的三叉神經(jīng)的興奮，發(fā)揮其治療功效[1-2]。

2.2藥效學(xué) 拉米地坦起效相對(duì)較快，某些患者口服20 min內(nèi)能獲緩解，這在急性偏頭痛治療中是一項(xiàng)重要特征。拉米地坦能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，如嗜睡、頭暈等，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的駕駛障礙，建議患者在服藥后至少8 h內(nèi)不參與需要精神警覺的活動(dòng)。拉米地坦可能有潛在的依賴性，對(duì)于有濫用藥物風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該謹(jǐn)慎用藥，其受管制藥物清單在正由美國(guó)管制(特殊)藥品監(jiān)督管理局 (Drug Enforcement Admini-stration，DEA)進(jìn)行審查[1]。

2.2.1拉米地坦對(duì)5-HT1受體亞型的親和力和選擇性 拉米地坦對(duì)5-HT1F受體亞型有很高親和力和選擇性，Ki=2.21 nmol·L-1，而對(duì)5-HT1B和5-HT1D受體的親和力很弱，Ki分別為1043 nmol·L-1和1357 nmol·L-1，選擇性相差>470倍。對(duì)單胺氧化酶受體，如腎上腺素能受體、多巴胺能受體幾乎無(wú)親和力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，喂飼給藥，拉米地坦能有效抑制嚙齒動(dòng)物模型中受電刺激三叉神經(jīng)節(jié)，降低硬腦膜血漿蛋白滲出和三叉神經(jīng)尾核基因c-fos蛋白表達(dá)的偏頭痛標(biāo)記物[1]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 口服2倍MRHD的拉米地坦，QTc間期延長(zhǎng)無(wú)臨床意義[1-2]。

2.3藥動(dòng)學(xué)

2.3.1吸收 偏頭痛患者口服半琥珀酸拉米地坦片，吸收迅速，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的中位時(shí)間(tmax)為1.8 h。在偏頭痛患者發(fā)作期與發(fā)作間歇期對(duì)拉米地坦的吸收和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)差別。進(jìn)食高脂餐時(shí)服藥，拉米地坦的Cmax和AUC均值分別增加22%和19%，tmax延遲1 h，藥物接觸量的差異無(wú)臨床意義。研究臨床療效時(shí)，是否進(jìn)餐時(shí)服藥均可[1-2]。

2.3.2分布 拉米地坦與人血漿蛋白的結(jié)合率為55%～60%。血漿藥物濃度為15～500 ng·mL-1時(shí)，蛋白的結(jié)合率與濃度無(wú)關(guān)[1-2]。

2.3.3消除 拉米地坦消除半衰期(t1/2)的幾何均值約5.7 h，每天服藥，無(wú)蓄積作用。拉米地坦主要通過(guò)代謝消除，分子中酮基被還原是主要消除途徑。腎臟排泄是拉米地坦消除的次要途徑[1-2]。

2.3.4代謝 拉米地坦主要通過(guò)非CYP酶進(jìn)行肝臟和肝外代謝。單胺氧化酶(MAO)-A、MAO-B、黃素單加氧酶-3(flavin monooxygenase 3)、CYP450還原酶、黃嘌呤氧化酶、醇脫氫酶、乙醛脫氫酶、醛酮還原酶等不參與代謝。拉米地坦的哌啶環(huán)上被氧化，代謝為M7、M8和M18(M7和M8的結(jié)合物)。這些代謝物無(wú)拉米地坦母體化合物的藥理活性[1-2]。

2.3.5排泄 尿中的原形藥回收率較低，約占服藥劑量的3%，代謝物M8約占66%服藥劑量。服藥后48 h內(nèi)，絕大部分服藥劑量已排泄完畢[1-2]。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 年齡、性別和體質(zhì)量對(duì)拉米地坦藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的Cmax和AUC無(wú)顯著影響，不需要調(diào)整服藥劑量。≥65歲老年患者與≤45歲較年輕患者比較，口服拉米地坦片后，接觸量AUC0-∞增加26%，Cmax升高21%，這些差別無(wú)臨床意義。嚴(yán)重腎損傷患者[肌酐清除率(eGFR)<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]與腎功能正常者比較，藥物接觸量AUC(0-∞)增加18%，Cmax升高13%，無(wú)需調(diào)整服藥劑量。輕至中度肝功能損傷患者(Child-Pugh A級(jí)和B級(jí))與肝功能正常者比較，藥物接觸量AUC(0-∞)分別增加11% 和35%，Cmax升高19% 和33%，這些差異無(wú)臨床意義，無(wú)需調(diào)整服藥劑量[1-2]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司擬對(duì)拉米地坦片用于治療急性偏頭痛開展27項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，共納入受試者11 682例，其中Ⅰ期臨床20項(xiàng)888例，Ⅱ期臨床3項(xiàng)1490例，Ⅲ期臨床4項(xiàng)9304例，在FDA批準(zhǔn)上市之際，已基本完成臨床試驗(yàn)，個(gè)別項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚在處理中。研發(fā)公司已公開報(bào)道一項(xiàng)拉米地坦片的Ⅱ期臨床試驗(yàn)及4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的詳細(xì)研究數(shù)據(jù)[3-6]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①能夠并愿意簽署書面知情同意書。②受試者患有符合國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)(International Headache Society，IHS)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.1或1.2.1：國(guó)際頭痛分類(International Headache Classification，ICHD)第3版的伴或不伴先兆癥狀的偏頭痛。③失能性偏頭痛病史至少1年。④偏頭痛發(fā)作年齡在50歲之前。⑤篩選前3個(gè)月，每個(gè)月偏頭痛發(fā)作3～8次(每個(gè)月頭痛天數(shù)<15 d)。⑥偏頭痛殘疾程度評(píng)估問卷(migraine disability assessment questionnaire，MIDAS)評(píng)分≥11。⑦男性或女性患者年齡≥18歲。⑧有生育潛力的女性患者必須使用或愿意使用高效的避孕方法，如：口服復(fù)方避孕藥、安置宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine-device，IUD)、禁欲或男性伴侶輸精管切除。無(wú)生育能力的女性患者可入選，包括已做絕育手術(shù)(子宮切除、雙側(cè)卵巢切除或輸卵管結(jié)扎)、先天畸形，如苗勒管發(fā)育不全綜合征(Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome，MRKH綜合征)而不育；⑨能夠并愿意完成電子日記，記錄所有使用研究藥物治療后偏頭痛發(fā)作的細(xì)節(jié)[3-6]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期或哺乳期婦女患者。②已知對(duì)半琥珀酸拉米地坦口服片及其任何輔料過(guò)敏。③有生育潛力的婦女不使用或不愿意使用高效避孕措施。④已知患有冠狀動(dòng)脈疾病，臨床上有明顯的心律失?；驘o(wú)法控制的高血壓。⑤有出血性腦卒中、癲或任何其他使受試者癲發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)加重的病史或證據(jù)。⑥有周期性頭暈和(或)眩暈病史，包括良性陣發(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病(Meniere's disease)、前庭偏頭痛和其他前庭疾病。⑦有糖尿病并發(fā)癥史；如，糖尿病視網(wǎng)膜病變，腎病或神經(jīng)病。⑧有直立性低血壓伴暈厥病史。⑨患有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染。⑩研究者認(rèn)為受試者存在嚴(yán)重的腎或肝臟損傷，或不符合腎或肝臟檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)研究者的判斷，受試者有自殺傾向，被認(rèn)為有自殺的重大風(fēng)險(xiǎn)。在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)，有慢性偏頭痛或其他形式的原發(fā)性或繼發(fā)性慢性頭痛疾病的病史；如，連續(xù)性偏頭痛、藥物濫用性偏頭痛，頭痛頻率每個(gè)月≥15 d。每月服用超過(guò)3劑阿片類藥物或巴比妥類藥物。篩查前3個(gè)月內(nèi)開始或改變聯(lián)合用藥，以減少偏頭痛發(fā)作的頻率。篩查前1年內(nèi)有藥物或乙醇濫用或依賴史。受試者目前正在參與任何其他涉及與研究產(chǎn)品有關(guān)的臨床研究?；颊呷艚趨⑴c試驗(yàn)藥物研究，在篩查前，需停止用藥超過(guò)5個(gè)半衰期或30 d或根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的要求(以時(shí)間更長(zhǎng)的為準(zhǔn))。受試者此前曾參與或退出本項(xiàng)研究或針對(duì)拉米地坦的任何其他研究。根據(jù)研究者的判斷，患者有妨礙參加本研究的急性、嚴(yán)重或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)情況，或者既往或現(xiàn)病史，包括但不限于任何自身免疫性疾病、心血管系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病或任何具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。研究者認(rèn)為受試者不適合進(jìn)行研究的任何醫(yī)療條件或臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試[3-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①偏頭痛首次發(fā)作時(shí)，在給藥后2 h內(nèi)受試者疼痛消失的百分比，時(shí)限為服藥后2 h。其定義為偏頭痛首次發(fā)作時(shí)，出現(xiàn)輕、中或重度頭痛，在服藥后2 h，疼痛消失的受試者比例。②受試者在偏頭痛發(fā)作2或3次時(shí)，服藥后2 h，至少有2次無(wú)最煩人癥狀(most bothersome symptom，MBS)的比例，時(shí)限為給藥后2 h。其定義為偏頭痛發(fā)作3次，在服藥后2 h，至少2次無(wú)MBS[3-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①偏頭痛首次發(fā)作期間，受試者在服藥后2 h內(nèi)未出現(xiàn)與偏頭痛相關(guān)MBS的百分比，時(shí)限為服藥2 h后，其定義為偏頭痛首次發(fā)作期間，服藥2 h后，受試者無(wú)MBS的百分比。②首次發(fā)作期間2 h后，受試者疼痛緩解的百分比，時(shí)限為2 h，其定義為首次發(fā)作期間2 h，受試者疼痛緩解的百分比。③首次發(fā)作期間24 h后，受試者疼痛持續(xù)緩解的百分比，時(shí)限為24 h，其定義為首次發(fā)作期間24 h后，受試者疼痛持續(xù)緩解的百分比。④首次發(fā)作期間，在治療24 h內(nèi)，受試者需要服治療偏頭痛搶救藥的百分比，時(shí)限為24 h，其定義為偏頭痛首次發(fā)作后，受試者仍需要服偏頭痛搶救藥的百分比。⑤ 在首次發(fā)作期間，服藥2 h內(nèi)，受試者無(wú)偏頭痛相關(guān)癥狀的百分比，時(shí)限為給藥2 h后，其定義為首次發(fā)作期間，服藥2 h后，受試者無(wú)偏頭痛相關(guān)癥狀的百分比。⑥偏頭痛首次發(fā)作24 h內(nèi)，復(fù)發(fā)患者的百分比，時(shí)限為24 h，其定義為首次發(fā)作24 h內(nèi)，患者疼痛無(wú)復(fù)發(fā)的百分比。⑦首次發(fā)作期間，患者無(wú)疼痛、疼痛已緩解、無(wú)MBS、無(wú)殘疾的百分比，時(shí)限為服藥后2 h，其定義為首次發(fā)作期間，患者無(wú)疼痛、疼痛已緩解、無(wú)MBS和無(wú)殘疾的百分比。⑧偏頭痛MIDAS測(cè)量的總評(píng)分與基線比較的變化值，時(shí)限為基線及第16周，其定義為用MIDAS量表測(cè)量總分與基線相比的變化。⑨以殘疾項(xiàng)目衡量，首次發(fā)作后2 h內(nèi)，患者無(wú)殘疾的百分比，時(shí)限為首次發(fā)作2 h后，其定義為首次發(fā)作2 h后，用殘疾項(xiàng)目衡量，患者無(wú)殘疾的百分比。⑩首次發(fā)作期間給藥后2 h內(nèi)，測(cè)定患者的整體印象(Patient Global Impression of Change，PGI-C)評(píng)分變化，評(píng)估患者整體印象很好或非常好的百分比，時(shí)限為服藥2 h后，其定義為首次發(fā)作期間，服藥2 h后，測(cè)量患者PGI-C評(píng)分，患者很好或非常好的百分比。首次發(fā)作期間服藥24 h后，通過(guò)偏頭痛生活質(zhì)量問卷(migraine quality of life questionnaire，MQoLQ)評(píng)分，時(shí)限為首次服藥24 h后，其定義為首次發(fā)作期間，服藥24 h后，MQoLQ評(píng)分結(jié)果。通過(guò)4個(gè)項(xiàng)目的問卷調(diào)查，衡量患者對(duì)治療滿意度的百分比，時(shí)限為第16周，其定義為4個(gè)項(xiàng)目的問卷調(diào)查，評(píng)估患者對(duì)治療滿意度的百分比。首次發(fā)作期間，服藥24 h后，用歐洲五維健康量表(EuroQol 5-dimension 5-level，EQ-5D-5L)測(cè)定基線療效的變化值，時(shí)限為基線，服藥24 h后，其定義為首次發(fā)作期間服藥24 h后，用EQ-5D-5L測(cè)定基線療效的變化值。服藥2 h后，患者在3次偏頭痛發(fā)作中至少2次疼痛緩解的百分比，時(shí)限為服藥2 h后，其定義為服藥2 h后，患者中至少有2/3疼痛緩解的比例。服藥2 h內(nèi)，患者偏頭痛4次發(fā)作中至少3次無(wú)疼痛的百分比，時(shí)限為服藥2 h后，其定義為服藥2 h后，患者中至少有3/4無(wú)疼痛感，即為輕度、中度或重度頭痛逐漸消失。偏頭痛發(fā)作2 h內(nèi)，患者服藥有效的比例，時(shí)限為12個(gè)月，其定義為每3個(gè)月評(píng)價(jià)一次，患者服藥2 h內(nèi)有效比例[3-6]。

3.2臨床試驗(yàn)一 研究編號(hào)302，代號(hào)SAMURAI，臨床編號(hào)NCT02439320，是一項(xiàng)多中心，安慰藥對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在美國(guó)99個(gè)臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行試驗(yàn)研究，納入偏頭痛成人患者2 231例，通過(guò)互動(dòng)式響應(yīng)技術(shù)系統(tǒng)，按1：1：1，隨機(jī)分為服拉米地坦片200 mg (n=745，簡(jiǎn)稱A1組)，拉米地坦片100 mg (n=744，簡(jiǎn)稱B1組) 或安慰藥(n=742，簡(jiǎn)稱P1組)，首次服藥后，于偏頭痛發(fā)作4 h內(nèi)，服第2次劑量。依次類推，在30 d內(nèi)，服藥次數(shù)不超過(guò)4次。每次在服藥48 h后，患者用電子日記記錄頭痛、惡心、懼聲和畏光及MBS[4]。

3.2.1患者疾病基線特征 ①可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A1組(n=609)、B1組(n=630)和P1組(n=617)。年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)分別為41.4 (12.0)歲、42.2 (11.7)歲和42.4 (12.3)歲。女性為515例(84.6%)、512例(81.3%)和525例(85.1%)。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)均值與標(biāo)準(zhǔn)差為31.0(8.2) kg·(m2)-1(n=608)、30.0(8.0) kg·(m2)-1(n=629)和30.3(7.5) kg·(m2)-1(n=615)。偏頭痛MIDAS總分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為32.0(21.7)分、30.4(21.2)分和32.2(23.7)分。偏頭痛病史持續(xù)時(shí)間均值與標(biāo)準(zhǔn)差為18.9(13.1)年、19.7(13.0)年和19.3(12.7)年。試驗(yàn)前3個(gè)月，每個(gè)月偏頭痛發(fā)作次數(shù)均值與標(biāo)準(zhǔn)差為5.3(2.3)次、5.1(1.8)次和5.1(1.8)次。有先兆期病史為195例(32.0%)、205例(32.5%)和194例(31.4%)。服用偏頭痛預(yù)防藥為111例(18.2%)、97例(15.4%)和103例(16.7%)。心血管危險(xiǎn)因素≥1為471例(77.3%)、489例(77.6%)和485例(78.6%)。心血管危險(xiǎn)因素≥2為248例(40.7%)、254例(40.3%)和257例(41.7%)[4]。

②意向修正后的治療人群：可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A1組(n=518)、B1組(n=503)和P1組(n=524)：嚴(yán)重頭痛為148例(28.6%)、132例(26.2%)和145例(27.7%)。中度頭痛為355例(68.5%)、366例(72.8%)和370例(70.6%)。輕度頭痛為15例(2.9%)、5例(1.0%)和9例(1.7%)。偏頭痛發(fā)作后開始服藥時(shí)間均值與標(biāo)準(zhǔn)差為1.1(1.9)h、1.0(2.3)h和1.0(2.2)h。偏頭痛相關(guān)癥狀：惡心232例(44.8%)、210例(41.7%)和221例(42.2%)。懼聲為322例(62.2%)、303例(60.2%)和327例(62.4%)。畏光為391例(75.5%)、386例(76.7%)和416例(79.4%)。無(wú)癥狀為37例(7.1%)、34例(6.8%)和36例(6.9%)。MBS為A1組(n=481)、B1組(n=469)和P1(n=488)，包括：惡心118例(24.5%)、115例(24.5%)和115例(23.6%)；懼聲96例(20.0%)、117例(24.9%)和104例(21.3%)；畏光267例(55.5%)、237例(50.5%)和269例(55.1%)。有癥狀者患者寧可選擇MBS的概率，惡心為118/232例(50.9%)、115/210例(54.8%)和115/221例(52.0%)。懼聲96/322例(29.8%)、117/303例(38.6%)和104/327例(31.8%)。畏光267/391例(68.3%)、237/386例(61.4%)和269/416例(64.7%)[4]。

3.2.2臨床主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 意向治療人群，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A1組(n=518)、B1組(n=503)和P1組(n=524)：①頭痛，服藥2 h 緩解率分別為167例(32.2%)、142例(28.2%)和80例(15.3%)。A1組與P1組比較，比值比(odds ratio，OR)=2.6，95%CI=(2.0，3.6)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.2，95%CI=(1.6，3.0)，P<0.001。②MBS已緩解，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A1組(n=481)、B1組(n=469)和P1組(n=488)：服藥2 h 緩解率分別為196例(40.7%)、192例(40.7%)和144例(29.5%)。A1組與P1組比較，OR=1.6，95%CI=(1.3，2.1)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001。③持續(xù)疼痛緩解可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A1組(n=555)、B1組(n=562)和P1組(n=554)：服藥24 h后，緩解率分別為103例(18.6%)、83例(14.8%)和42例(7.6%)。A1組與P1組比較，OR=2.8，95%CI=(1.9，4.1)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.1，95%CI=(1.4，3.1)，P<0.001。服藥48 h后，緩解率分別為91例(16.4%)，84例(14.9%)，42例(7.6%)。A1組與P1組比較，OR=2.4，95%CI=(1.6，3.5)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.1，95%CI=(1.5，3.2)，P<0.001[4]。

3.2.3臨床次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 意向治療人群服藥后2 h，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A1組(n=518)、B1組(n=503)和P1組(n=524)。①頭疼緩解分別為330例(59.5%)、334例(59.4%)和234例(42.2%)。 A1組與P1組比較，OR=2.5，95%CI=(1.9，3.3)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.4，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001。②惡心緩解449例(80.9%)、448例(79.7%)和427例(77.1%)。A1組與P1組比較，OR=1.2，95%CI=(0.9，1.7)P=0.153；B1組與P1組比較，OR=1.2，95%CI=(0.9，1.6)，P=0.276。③懼聲緩解419例(75.5%)、426例(75.8%)和374例(67.5%)。A1組與P1組比較，OR=1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P=0.005；B1組與P1組比較，OR=1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P=0.002。④畏光緩解379例(68.3%)、388例(69.0%)和294例(53.1%)。A1組與P1組比較，OR=2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.1，95%CI=(1.7，2.8)，P<0.001。⑤嘔吐緩解546例(98.4%)、549例(97.7%)和546例(98.6%)。A1組與P1組比較，OR=0.9，95%CI=(0.3，2.3)，P=0.773；B1組與P1組比較，OR=0.6，95%CI=(0.3，1.5)，P=0.286[4]。

3.2.4意向人群服藥后2 h整體變化的印象及殘疾程度改善 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A1組(n=555)、B1組(n=562)和P1組(n=554)。①整體變化的印象：非常好57例(10.3%)、54例(9.6%)和34例(6.1%)；好多了153例(27.6%)、155例(27.6%)和87例(15.7%)；好一點(diǎn)143例(25.8%)、153(例27.2%)和159例(28.7%)；未變化 60例(10.8%)、83例(14.8%)和146例(26.4%)；有點(diǎn)糟31例(5.6%)、16例(2.8%)和28例(5.1%)；更差13例(2.3%)、8例(1.4%)和14例(2.5%)；更厲害5例(0.9%)、8例(1.4%)和3例(0.5%)。A1組與P1組比較，P<0.001；B1組與P1組比較，P<0.001。②殘疾程度：不影響180例(32.4%)、181例(32.2%)和119例(21.5%)；輕微干擾115例(20.7%)、137例(24.4%)和156例(28.2%)；明顯干擾92例(16.6%)、95例(16.9%)和122例(22.0%)；需臥床休息為75例(13.5%)、64例(11.4%)和74例(13.4%)。A1組與P1組比較，P<0.001；B1組與P1組比較，P<0.001[4]。

3.3臨床試驗(yàn)二 研究編號(hào)301，代號(hào)SPARTAN，臨床編號(hào)NCT02605174，是一項(xiàng)多中心、安慰藥對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入偏頭痛成人患者3005例，在美、英和德國(guó)125個(gè)臨床試驗(yàn)中心，通過(guò)互動(dòng)式響應(yīng)技術(shù)系統(tǒng)，按1：1：1：1比例隨機(jī)分為服用拉米地坦片200 mg(n=750，簡(jiǎn)稱A2組)、服拉米地坦片100 mg (n=754，簡(jiǎn)稱B2組、服拉米地坦片50 mg (n=750，簡(jiǎn)稱C2組)或安慰藥片(n=751，簡(jiǎn)稱P2組)。首次服藥后，于偏頭痛發(fā)作4 h內(nèi)，服第2次劑量。依次類推，在30 d內(nèi)，服藥次數(shù)不超過(guò)4次。每次在服藥48 h后，患者用電子 日記記錄頭痛、惡心、懼聲和畏光及MBS[5]。

3.3.1患者疾病基線特征 ①可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A2組(n=649)，B2組(n=635 )，C2組(n=654)或P2組(n=645)。年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為41.8(12.4)歲、43.4(12.6)歲、42.8(13.2)歲和42.6(12.9)歲。女性為536例(82.6%)、539例(84.9%)、554例(84.7%)和545例(84.5%)。BMI均值與標(biāo)準(zhǔn)差為30.1(8.2) kg·(m2)-1、30.1(8.3)kg·(m2)-1、29.7(7.6) kg·(m2)-1和30.4(11.1) kg·(m2)-1。偏頭痛MIDAS總分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為32.9 (23.5)分、31.3 (20.7) 分、33.2 (25.2)分和31.5 (23.1)分。偏頭痛病史持續(xù)時(shí)間均值與標(biāo)準(zhǔn)差為17.6(12.6)年、19.2(13.6)年、18.6(12.9)年和17.9(12.8)年。試驗(yàn)前3個(gè)月，每個(gè)月偏頭痛發(fā)作次數(shù)均值與標(biāo)準(zhǔn)差為5.3(1.9)次、5.3(1.9)次、5.2(2.0)和5.5(2.4)次。有先兆病史為229例(35.3%)、238例(37.5%)、226例(34.6%)和244例(37.8%)。無(wú)先兆期病史為416例(64.1%)、397例(62.5%)、424例(64.8%)和399例(61.9%)。服偏頭痛預(yù)防藥為121例(18.6%)、122例(19.2%)、125例(19.1%)和126例(19.5%)。心血管危險(xiǎn)因素≥1為528例(81.4%)、510例(80.3%)、508例(77.7%)和517例(80.2%)。曾發(fā)生≥1次心臟病事件史為33例(5.1%)、40例(6.3%)、36例(5.5%)和46例(7.1%)[5]。

②修正后的意向治療人群：可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A2組(n=528)、B2組(n=532)、C2組(n=556)或P2組(n=540)。嚴(yán)重頭痛為147例(27.8%)、159例(29.9%)、152例(27.3%)和165例(30.6%)；中度頭痛為374例(70.8%)、364例(68.4%)、392例(70.5%)和369例(68.3%)；輕度頭痛為7例(1.3%)、9例(1.7%)、12例(2.2%)和5例(0.9%)?；€癥狀：懼聲326例(61.7%)、345例(64.8%)、330例(59.4%)和353例(65.4%)；畏光397例(75.2%)、406例(76.3%)、427例(76.8%)和419例(77.6%)；惡心219例(41.5%)、235例(44.2%)、245例(44.1%)和249例(46.1%)；無(wú)癥狀45例(8.5%)、32例(6.0%)、44例(7.9%)和26例(4.8%)。MBS時(shí)A2組(n=483)、B2組(n=500)、C2組(n=512)和P2組(n=514)。懼聲110例(20.8%)、110例(20.7%)、108例(19.4%)和119例(22.0%)；畏光269例(50.9%)、276例(51.9%)、277例(49.8%)和268例(49.6%)；惡心104例(19.7%)、114例(21.4%)、127例(22.8%)和127例(23.5%)。偏頭痛發(fā)作后開始服藥時(shí)間均值與SD為1.2(1.1)h、1.2(1.1)h、1.1(1.0)h和1.2(1.1)h。有癥狀者患者寧可選擇MBS的概率，懼聲110/326例(33.7%)、110/345例(31.9%)、108/330例(32.7%)和119/353例(33.7%)；畏光269/397例(67.8%)、276/406例(68.0%)、 277/427例(64.9%)和268/419例(64.0)；惡心104/219例(47.5%)、114/235例(48.5%)、127/245例(51.8%)和127/249例(51.0%)[5]。

3.3.2治療組單次給藥后臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo) ①主要療效終點(diǎn)：可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A2組(n=528)、B2組(n=532)、C2組(n=556)及P2組(n=540)。服藥2 h內(nèi)無(wú)頭痛205例(38.8%)、167例(31.4%)、159例(28.6%)和115例(21.3%)；A2組與P2組比較，OR為2.3，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001；B2組與P2組比較，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P=0.003。MBS為235例(48.7%)、221例(44.2%)、209例(40.8%)和172例(33.5%)；A2組與P2組比較，OR為1.9，95%CI=(1.4，2.4)；B2組與P2組比較，OR為1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P=0.009[5]。

②次要療效終點(diǎn)：可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)，A2組(n=565)、B2組(n=571)、C2組(n=598)及P2組(n=576)。服藥24 h患者持續(xù)無(wú)頭痛128例(22.7%)、102例(17.9%)、103例(17.2%)和77例(13.4%)；A2組與P2組比較，OR為1.9，95%CI=(1.4，2.6)，P<0.01；B2組與P2組比較，OR為1.4，95%CI=(1.0，1.9)，P=0.02；C2組與P2組比較，OR為1.3，95%CI=(1.0，1.9)，P=0.036。服藥48 h患者持續(xù)無(wú)頭痛為111例(19.6%)、86例(15.1%)、89例(14.9%)和68例(11.8%)；A2組與P2組比較，OR為1.8，95%CI=(1.3，2.5)；B2組與P2組比較，OR為1.3，95%CI=(0.9，1.9)，P=0.058；C2組與P2組比較，OR為1.3，95%CI=(0.9，1.8)，P=0.065。服藥后2 h頭痛緩解367例(65.0%)、370例(64.8%)、353例(59.0%)和274例(47.7%)；A2組與P2組比較，OR為2.4，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001；B2組與P2組比較，OR為2.3，95%CI=(1.7，2.9)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001。無(wú)懼聲431例(76.3%)、428例(75.0%)、428例(71.6%)和368例(63.9%)；A2組與P2組比較，OR為1.8，95%CI=(1.4，2.4)，P<0.001；B2組與P2組比較，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.4，95%CI=(1.1，1.9)，P<0.001。無(wú)畏光391例(69.2%)、380例(66.5%)、368例(61.5%)和309例(53.6%)；A2組與P2組比較，OR為2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B2組與P2組比較，OR為1.8，95%CI=(1.4，2.3)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P=0.005。無(wú)惡心460例(81.4%)、468例(82.0%)，473例(79.1%)和465例(80.7%)；A2組與P2組比較，OR為1.0，95%CI=(0.8，1.4)，P=0.834；B2組與P2組比較，OR為1.1，95%CI=(0.8，1.5)，P=0.629；C2組與P2組比較，OR為0.9，95%CI=(0.7，1.2)，P=0.443。無(wú)嘔吐為557例(98.6%)、567例(99.3%)、588例(98.3%)和571例(99.1)；A2組與P2組比較，OR為0.6，95%CI=(0.2，1.8)，P=0.373；B2組與P2組比較，OR為1.2，95%CI=(0.3，4.6)，P=0.749；C2組與P2組比較%較，OR為0.5，95%CI=(0.2，1.5)，P=0.229[5]。

3.3.3意向人群服藥后2 h整體變化的印象及殘疾程度改善 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A2組(n=565)、B2組(n=571)、C2組(n=598)及P2組(n=576)[5]。

① 整體印象變化：非常好為82例(14.5%)、74例(13.0%)、66例(11.0%)和46例(8.0%)；好多了為158例(28.0%)、161例(28.2%)、153例(25.6%)和115例(20.0%)；好一點(diǎn)為155例(27.4%)、163例(28.5%)、175例(29.3%)和162例(28.1%)；未變化為70例(12.4%)、75例(13.1%)、98例(16.4%)和152例(26.4)%；有點(diǎn)糟為20例(3.5%)、27例(4.7%)、29例(4.8%)和25例(4.3%)；更差為13例(2.3%)、10例(1.8%)、11例(1.8%)和15例(2.6%)；更厲害為5例(0.9%)、3例(0.5%)、4例(0.7%)和1例(0.2%)。A2組與P2組比較，P<0.001；B2組與P2組比較，P<0.001；C2組與P2組比較，P<0.001[5]。

② 殘疾程度：不影響為209例(37.0%)、193例(33.8%)、187例(31.3%)和143例(24.8%)；輕微干擾為145例(25.7%)、177例(31.0%)、165例(27.6%)和161例(28.0%)；明顯干擾為92例(16.3%)、91例(15.9%)、108例(18.1%)和139例(24.1%)；需臥床休息為57例(10.1%)、52例(9.1%)、76例(12.7%)和73例(12.7%)。A2組與P2組比較，P<0.001；B2組與P2組比較，P<0.001；C2組與P2組比較，P<0.001[5]。

3.4臨床試驗(yàn)的結(jié)論 2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入偏頭痛受試者5236例，隨機(jī)分為服拉米地坦片200 mg(n=1495，A組)、100 mg(n=1498，B組)、50 mg(n=750，C組)和安慰藥(n=1493，P組)，在每次偏頭痛發(fā)作30 min～2.0 h服藥，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A組(n=1046)、B組(n=1035)、C組(n=556) 和P組(n=1064)[6]。

①偏頭痛緩解率。2 h緩解：A組為329例(31.5%)、B組為280例(27.1%)、C組為144例(25.9%)。P組為178例(16.7%)；A組與P組比較，差距14.8%，OR為2.3，95%CI=(1.9，2.8)，P<0.001；B組與P組比較，差距10.4%，OR為1.9，95%CI=(1.5，2.3)，P<0.001；C組與P組比較，差距為9.2%，OR為1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001。24 h持續(xù)緩解：A組為278例(18.6%)、B組為155例(15.0%)、C組為88例(15.8%)和P組為101例(9.5%)；A組與P組比較，差距為9.1%，OR為2.1，95%CI=(1.7，2.8)，P<0.001；B組與P組比較，差距為5.5%，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C組與P組比較，差距為6.3%，OR為1.5，95%CI=(1.1，2.1)，P<0.01。48 h持續(xù)緩解：A組為166例(15.9%)、B組為142例(13.7%)、C組為75例(13.5%)和P組為90例(8.6%)；A組與P組比較，差距為7.3%，OR為2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B組與P組比較，差距為5.1%，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)；C組與P組比較，差距為4.9%，OR為1.5，95%CI=(1.1，2.1)，P<0.01[6]。

②殘疾緩解率。2 h緩解：A組為364例(34.8%)、B組為343例(33.1%)、C組為177例(31.8%)和P組為247例(23.2%)；A組與P組比較，差距11.6%，OR為1.8，95%CI=(1.5，2.1)，P<0.001；B組與P組比較，差距9.9%，OR為1.6，95%CI=(1.4，2.0)，P<0.001；C組與P組比較，差距為8.6%，OR為1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P<0.01。24 h持續(xù)緩解：A組為208例(19.9%)、B組為173例(16.7%)、C組為105例(18.9%)，P組為123例(11.6%)；A組與P組比較，差距8.3%，OR為1.9，95%CI=(1.5，2.4)，P<0.001；B組與P組比較，差距5.1%，OR為1.5，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001；C組與P組比較，差距為7.3%，OR為1.6，95%CI=(1.2，2.1)，P<0.01。48 h持續(xù)緩解：A組為180例(17.2%)、B組為149例(14.4%)、C組為88例(15.8%)，P組為109例(10.2%)；A組與P組比較，差距7.0%，OR為1.8，95%CI=(1.4，2.4)，P<0.001；B組與P組比較，差距4.2%，OR為1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P<0.001；C組與P組比較，差距為5.6%，OR為1.5，95%CI=(1.1，2.0)，P<0.01[6]。

4 不良事件概況

拉米地坦片可評(píng)價(jià)的不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)數(shù)據(jù)包含2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，累計(jì)納入受試者5 236例，其中A組口服拉米地坦片200 mg(n=1 495)，B組服拉米地坦片100 mg(n=1 498)，C組服拉米地坦片50 mg(n=750)和P組服安慰藥片(n=1 493)，因服藥劑量不同，受試者病情各異，臨床試驗(yàn)發(fā)生的不良事件也各不相同，只能按試驗(yàn)批號(hào)分別列舉所發(fā)生的不良事件[4-5]。

4.1臨床試驗(yàn)一 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A1組(n=609)、B1組(n=630)和P1組(n=617)。

①首次劑量后48 h內(nèi)受試者至少發(fā)生一次不良事件(TEAE)：260例(42.7%)、229例(36.3%)和101例(16.4%)；至少發(fā)生一次與試驗(yàn)研究藥物有關(guān)的TEAE為237例(38.9%)、205例(32.5%)和78例(12.6%)；至少發(fā)生一項(xiàng)嚴(yán)重TEAE為2例(0.3%)、0%和1例(0.2%)；任何≥2%的TEAE：眩暈為99例(16.3%)、79例(12.5%)和21例(3.4%)；感覺異常為48例(7.9%)、36例(5.7%)和13例(2.1%)；嗜睡為33例(5.4%)、36例(5.7%)和14例(2.3%)；惡心為32例(5.3%)、19例(3.0%)和12例(1.9%)；疲乏為19例(3.1%)、26例(4.1%)和2例(0.3%)；昏睡為15例(2.5%)、12例(1.9%)和2例(0.3%)[4]。

②心臟病不良事件(TEAE)發(fā)生率：心悸為4例(0.7%)，2例(0.3%) 和0%；竇性心動(dòng)過(guò)緩為1例(0.2%)、0%和0%；心動(dòng)過(guò)緩為0%、1例(0.2%)和1例(0.2%)；心動(dòng)過(guò)速為0%、1例(0.2%)和0%；左心室肥大為0%、0%和1例(0.2%)[4]。

4.2臨床試驗(yàn)二 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)A2組(n=649)、B2組(n=635)、C2組(n=654)及P2組(n=645)

①首次劑量后48 h內(nèi)受試者至少發(fā)生一次不良事件(TEAE)：分別為253例(39.0%)、229例(36.1%)、166例(25.4%)和75例(11.6%)；眩暈為117例(18.0%)、115例(18.1%)、56例(8.6%)和16例(2.5%)；嗜睡為42例(6.5%)、29例(4.6%)、35例(5.4%)和13例(2.0%)；感覺異常為43例(6.6%)、37例(5.8%)、16例(2.4%)和6例(0.9%)；疲乏為31例(4.8%)、26例(4.1%)、18例(2.8%)和6例(0.9%)；惡心為17例(2.6%)、21例(3.3%)、18例(2.8%)和8例(1.2%)；昏睡為14例(2.2%)、8例(1.3%)、8例(1.2%)和1例(0.2%)[5]。

②心臟病TEAEs發(fā)?。盒募聻?例(0.3%)、2例(0.3%)、2例(0.3%)和1例(0.2%)；心動(dòng)過(guò)速為2例(0.3%)、2例(0.3%)、1例(0.2%)和0%[5]。

5 適應(yīng)證

半琥珀酸拉米地坦片適用于有或無(wú)先兆癥狀的成人偏頭痛患者的急性治療。不能用于偏頭痛的預(yù)防性治療[1-2]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 半琥珀酸拉米地坦片為速釋片，有2種規(guī)格，每片含有效成分拉米地坦50 mg 和100 mg，其穩(wěn)定成分半琥珀酸拉米地坦分別為57.824 mg和115.65 mg[1-2]。

6.2推薦劑量與用法 根據(jù)需要，分別口服拉米地坦片50，100或200 mg，每天一次，在24 h內(nèi)服藥不超過(guò)一劑。除非患者能等至少8 h，否則在服用拉米地坦片時(shí)，不能駕駛車輛或操作機(jī)器。在偏頭痛發(fā)作時(shí)，加服第2次劑量尚未被證明是否有效。在30 d內(nèi)，偏頭痛發(fā)作平均≥4次，治療的安全性尚未被評(píng)估。是否在進(jìn)餐時(shí)服藥均可[1-2]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1駕駛障礙 拉米地坦片可導(dǎo)致嚴(yán)重駕駛障礙。受試者單次服拉米地坦片50，100或200 mg，能明顯使受試者的駕駛能力受損。此外，據(jù)報(bào)道，單次服拉米地坦片后8 h，嗜睡發(fā)生率比安慰藥更嚴(yán)重。建議患者在每次服用拉米地坦片后至少8 h內(nèi)，不能從事需要完全精神警戒的、有潛在危險(xiǎn)的活動(dòng)，如駕駛機(jī)動(dòng)車或操作機(jī)器。不能遵循這一建議的患者，不應(yīng)該服用拉米地坦片。醫(yī)生和患者應(yīng)該意識(shí)到，患者可能無(wú)法評(píng)估自己的駕駛能力和拉米地坦片所造成的損傷程度[1-2]。

7.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁癥 拉米地坦片可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)憂郁癥，包括眩暈和鎮(zhèn)靜。因拉米地坦片可能導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、其他認(rèn)知和(或)神經(jīng)精神方面的不良反應(yīng)及駕駛障礙。若拉米地坦片與乙醇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥聯(lián)用時(shí)，更應(yīng)慎用。服用拉米地坦片后至少8 h內(nèi)，應(yīng)忠告患者不駕駛車輛或從事其他需要完全精神警戒的活動(dòng)[1-2]。

7.35-羥色胺綜合征 臨床試驗(yàn)中，接受拉米地坦片治療的患者曾報(bào)告出現(xiàn)與5-羥色胺綜合征一致的反應(yīng)，這些患者并未服用與5-羥色胺綜合征相關(guān)的藥物。拉米地坦片與5-羥色胺類藥物聯(lián)合用藥也可能發(fā)生5-羥色胺綜合征，如，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制藥(serotonin and noradrenline reuptacke inhibitors，SNRIS)、三環(huán)抗抑郁藥(tricyclic antidepressive agents，TCAS)和單胺氧化酶(MAO)抑制藥聯(lián)用。5-羥色胺綜合征癥狀包括精神狀態(tài)改變(如激動(dòng)、幻覺、昏迷)，自主神經(jīng)不穩(wěn)定(如心動(dòng)過(guò)速、血壓不穩(wěn)定、高熱)，神經(jīng)肌肉癥狀(如過(guò)度反射不協(xié)調(diào))和(或)胃腸道癥狀(如惡心、嘔吐、腹瀉等)。在接受新的或更大劑量的5-羥色胺能藥物后，癥狀通常在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。如果懷疑有5-羥色胺綜合征，應(yīng)停止服用拉米地坦片[1-2]

7.4藥物濫用性頭痛 每個(gè)月發(fā)生時(shí)間≥10 d，濫用急性偏頭痛藥，如麥角胺、曲坦類藥物、阿片類藥物或聯(lián)用這些藥物可能導(dǎo)致頭痛加劇(即藥物濫用頭痛)。藥物濫用引起的頭痛可表現(xiàn)為類似偏頭痛的日常頭痛或使偏頭痛發(fā)作頻率明顯增加。有必要對(duì)患者進(jìn)行解毒，包括停服濫用藥物和治療戒斷癥狀，如頭痛短暫惡化等[1-2]。

7.5妊娠婦女用藥 目前尚無(wú)足夠的數(shù)據(jù)證明孕婦