周敏，熊欣，王烜，程奇珍

江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫(yī)療器械質量工程技術研究中心，南昌 330029

復方氨基酸注射液（18AA）是含有多種氨基酸的腸外營養(yǎng)制劑，屬于營養(yǎng)用氨基酸注射液［1］，包含8種必須和10種非必須氨基酸，2012年被列為國家基本藥物。該品種臨床上應用廣泛，常用于創(chuàng)傷、燒傷、術后患者蛋白質及營養(yǎng)缺乏，改善腸道功能失調引起的蛋白質消化和吸收障礙，蛋白質合成紊亂，治療肝昏迷，提供慢性、消耗性疾病、惡性腫瘤及體質虛弱不能正常進食或超高代謝、病情危重患者的靜脈營養(yǎng)。

該品種最早由廣州僑光制藥廠于20世紀90年代初研制，采用日本進口氨基酸原料，以異亮氨酸等18種氨基酸與山梨醇配制而成的滅菌水溶液，目前該品種在我國均采用國內生產(chǎn)的氨基酸原料生產(chǎn)該制劑。在市售復方氨基酸注射液類中，獲得國家藥監(jiān)局批準文號共計121個，共有62家生產(chǎn)企業(yè)。包裝有玻璃瓶與非PVC軟袋包裝，共三個規(guī)格：250 mL∶30 g（總氨基酸）、250 mL∶12.5 g（總氨基酸）、500 mL∶25 g（總氨基酸）。

本次研究共涉及市售的6家生產(chǎn)企業(yè)，29批次樣品，兩個規(guī)格：250 mL∶12.5 g（總氨基酸）28批次、500 mL∶25 g（總氨基酸）1批次。

1 現(xiàn)行標準檢驗

復方氨基酸注射液（18AA）標準收載于中國藥典2015年版二部，國外無收載。標準包括主要性狀、檢查項與含量測定，根據(jù)現(xiàn)有標準對樣品進行檢驗，均符合藥典標準規(guī)定，但結果差異較大（詳見表1）。結果提示可能存在以下的問題需進一步分析與研究。

1.1 顏色不同批次間注射液顏色差異較明顯，現(xiàn)行標準中規(guī)定為無色至微黃色，而不同生產(chǎn)廠家不同批次注射液顏色呈現(xiàn)不同程度的黃色。標準規(guī)定為無色至微黃色，顏色差異雖然可以直接反映游離氨基酸氧化程度，但主觀判定顏色差異極大。變色原因主要與注射液中色氨酸有關［2,3］。色氨酸生產(chǎn)使用的合成法和酶法均以吲哚為原料，但在分離純化過程中吲哚和色氨酸不易分離，由于吲哚環(huán)容易發(fā)生氧化反應［4］，這種氧化反應屬自氧化反應，是個很緩慢的過程，影響的因素較多：氧氣、重金屬離子、pH、光照、加熱均會加速氧化反應。同時，注射液中可能存在的微量金屬離子，也可能對顏色產(chǎn)生影響。

表1 復方氨基酸注射液（18AA）檢驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計

1.2 抗氧劑目前標準中對亞硫酸氫鈉的質量控制還較為寬泛，僅規(guī)定不得過標示量的110.0%。標準中5%規(guī)格含亞硫酸氫鈉為0.04%或0.05%，本次抽驗樣品亞硫酸氫鈉標示量均為0.05%。測定結果在37.9%～108.4%，不同廠家不同批次亞硫酸氫鈉含量差異非常大，分析原因與藥品生產(chǎn)工藝及貯藏環(huán)境有關?？寡鮿┑暮坎町惻c注射液顏色、氨基酸含量均存在一定相關性。

微量亞硫酸鹽能延長活化凝血酶原時間，阻礙尿激酶溶纖蛋白活性，個別患者在幾分鐘內即可發(fā)生過敏反應，亞硫酸氫鈉的慢性毒性研究發(fā)現(xiàn)0.05%以下劑量無中毒癥狀，0.1%以上抑制生產(chǎn)［5］。目前我國藥監(jiān)部門推薦氨基酸輸液中亞硫酸鈉日限量小于0.1%，而部分國家控制在0.02%，一些歐美國家已正式要求藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品說明書中標識添加的抗氧化劑含量及其不良反應。美國FDA批準上市的復方氨基酸注射液幾乎不含亞硫酸鹽，愛爾蘭已停止含亞硫酸鹽的復方氨基酸注射液在臨床上應用［6-8］。所以對該品種抗氧劑的整體評估分析是極為必要的。

1.3 氨基酸含量不同企業(yè)藥品中氨基酸標示含量差異較大，在80%～110%之間，含量均值約90%左右，雖均符合規(guī)定，但部分企業(yè)含量整體偏低，位于標準規(guī)定下限。同時，氨基酸含量偏低批次較其他批次注射液顏色（微黃色）更深，提示含量與注射液顏色存在一定相關性，也提示部分企業(yè)可能存在低限投料的問題。

1.4 其他檢查項不同企業(yè)間pH與透光率差異較小，滲透壓差異較大。滲透壓大小與氨基酸含量呈正相關。這些因素均可能影響注射液的穩(wěn)定性，同時也可能影響不良反應的發(fā)生率。

2 說明書及外包裝

2.1 說明書通過比較企業(yè)藥品說明書發(fā)現(xiàn)，不同企業(yè)所附說明書內容存在差異及不規(guī)范的地方，提示需進一步規(guī)范該品種說明書。同時根據(jù)總局關于修訂復方氨基酸注射液（18AA）及同類制劑說明書的公告［9］，在不良反應項，較多企業(yè)說明書不合規(guī)范：（1）藥典標準中類別為：氨基酸類藥。一家企業(yè)藥品在說明書中描述為“低蛋白血癥”，在用法用量中注明了兒童用法用量“兒童35～50 mL/kg”，而其他企業(yè)均未注明。（2）注意事項中，三家企業(yè)藥品均注明“遇冷可能出現(xiàn)結晶，可將藥液加熱到60 ℃，緩慢搖動使結晶完全溶解后再用”，而其他企業(yè)藥品未注明。（3）規(guī)格描述：一家企業(yè)未按藥典規(guī)范描述。（4）貯藏項：藥典中為“密閉保存”，一家企業(yè)為“密閉保存（10 ℃～30 ℃）”，描述不規(guī)范。（5）滲透壓摩爾濃度：僅一家說明書中標明。（6）不良反應項：僅一家說明書注明“由于含有抗氧化劑焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，因此可能會誘發(fā)過敏反應（尤其哮喘病人），表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，嚴重者可發(fā)生過敏性休克，如發(fā)生應立即停藥。其他：心悸、面部潮紅、多汗等。本品為高滲溶液，從周圍靜脈輸注或滴注速度過快時，有可能導致血栓性靜脈炎和注射部位疼痛。過量或快速輸注可能引起代謝性酸中毒，可影響肝及腎功能”，而其他企業(yè)未提及。

2.2 包裝材料不同企業(yè)藥品玻璃容器材質差異較大，樣品外包裝目測顏色明顯不一致：無色至黃色至綠色不等，包裝材料并未得到有效的質量控制。顏色的差異，提示容器材質中含有金屬離子差異可能較大，金屬離子可催化氨基酸的氧化過程［10］，對游離氨基酸穩(wěn)定性與注射液透光率均有影響，需進一步進行包材相容性和遷移性研究。同時，該品種有部分企業(yè)采用非PVC薄膜包裝，與玻璃瓶相比是否更具備安全性與穩(wěn)定性，不同材質包裝對該品種影響差異亟需進一步研究。

3 現(xiàn)行標準缺失部分

3.1 鋁元素該品種是腸外營養(yǎng)液，研究表明鋁存在于多種腸外營養(yǎng)液中。腸外營養(yǎng)液中的鋁毒性是因使用含鋁的腸外營養(yǎng)成分，最終造成鋁在人體內蓄積引起的。有研究發(fā)現(xiàn)含鋁腸外營養(yǎng)液會引起早產(chǎn)兒神經(jīng)損傷，同時對長期注射含鋁營養(yǎng)液發(fā)生骨軟化的病人研究發(fā)現(xiàn)，患者血清甲狀旁腺激素濃度異常低，尿鈣增多，說明血清鋁升高，抑制甲狀旁腺的作用，鋁沉積在類骨質中，置換出鈣，從而引起骨丟失與軟化。對于新生兒和兒童患者，因為其腎功能未發(fā)育成熟，更容易引起鋁的蓄積與中毒。將新生兒暴露在高濃度的鋁環(huán)境下，可能引起神經(jīng)功能缺損，組織沉淀和骨軟化［11］。文獻數(shù)據(jù)顯示，參考美國藥典限度值（25 μg/L）判斷，超過50%的復方氨基酸注射液樣品高于該限度［12］，說明目前氨基酸注射液存在鋁含量偏高的問題，應引起高度重視。

3.2 重金屬及其他金屬離子注射液中重金屬的蓄積關系到安全性用藥，同時，可能加速注射液中游離氨基酸的氧化，從而降低注射液的穩(wěn)定性。部分企業(yè)在生產(chǎn)中使用的活性炭，可能引入鋅離子，可能影響藥品酸堿度與澄清度。包材中可能引入的鈣離子、鐵離子等，亦可能影響注射液中氨基酸的穩(wěn)定性。

3.3 鹽酸鹽與醋酸鹽注射液中存在的游離氯離子與醋酸根離子對血管存在刺激性，目前已報道的較多不良反應為靜脈炎，與注射液中存在的酸根有相關性，但現(xiàn)有標準中均未有控制。

4 結論

該品種在臨床上使用廣泛，現(xiàn)有標準對該品種質量總體上能起到監(jiān)管作用，但仍存在缺失項，使該品種用藥安全存在隱患。同時對不同生產(chǎn)企業(yè)來源不同批次復方氨基酸注射液進行質量評估后，發(fā)現(xiàn)差異較大，建議設置更合理的閾值。各企業(yè)藥品說明書存在不同程度不規(guī)范的地方，對于安全用藥也造成了隱患。以上均提示應完善該品種質量標準，加強質量監(jiān)控，并提示企業(yè)改善工藝處方，提高藥品生產(chǎn)質量與用藥安全。