曾云龍

江西省胸科醫(yī)院，南昌 330006

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。肺部是結(jié)核菌主要侵犯器官，具有傳播性強(qiáng)等特點(diǎn)，常見癥狀為低熱、盜汗、咳嗽等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)呼吸功能障礙，不及時(shí)治療可導(dǎo)致呼吸衰竭［1］。雖然近年來江西省結(jié)核病發(fā)病率和死亡率出現(xiàn)下降趨勢［2］，但是發(fā)病人數(shù)依舊眾多，結(jié)核病仍然危害著大眾的身體健康。臨床治療肺結(jié)核一線藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星等抗結(jié)核藥物，此方案雖可有效殺滅結(jié)核桿菌，但一線抗結(jié)核藥物很多都通過肝臟代謝，均可能會對患者肝功能造成嚴(yán)重?fù)p害。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［3,4］，國內(nèi)患者在治療過程中因抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損害發(fā)生率最高可達(dá)30%。大多數(shù)患者因肝功能損傷導(dǎo)致治療依從性變差、治療中斷、更改方案、療效降低甚至發(fā)生耐藥。雖然多數(shù)患者停用相關(guān)抗結(jié)核藥物后，使用護(hù)肝藥物肝功能可完全恢復(fù)，但仍然有部分患者可進(jìn)展至肝衰竭甚至死亡。故治療期間給予及時(shí)恰當(dāng)?shù)谋８嗡幬镞M(jìn)行預(yù)防肝損傷尤為重要［5,6］。國內(nèi)治療藥物性肝損傷常用藥物包括抗炎類、肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑、解毒類、抗氧化類、利膽類，其中很多藥物主要成分來源于中藥。因此在本研究中，回顧性分析采用肝泰舒膠囊作為預(yù)防肝損傷用藥治療肺結(jié)核且肝功能正常的患者，密切觀察患者肝功能變化情況主要包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）等指標(biāo)，以及肝損傷發(fā)生情況，為臨床提供治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析本院2019年1月—2019年12月確診為肺結(jié)核且肝功能情況正常的患者200例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組100例。對照組：男47例，女53例；年齡23～58歲，平均（43.2±11.2）歲；病程4～8周，平均（6.03±2.03）周。觀察組：男56例，女44例；年齡20～60歲，平均年齡（45.4±13.5）歲；病程4～8周，平均（5.67±1.98）周。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～65歲；② 符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］（痰培養(yǎng)：影像學(xué)支持肺結(jié)核，且結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)呈陽性；分子生物學(xué)檢查：影像學(xué)支持肺結(jié)核，且結(jié)核分枝桿菌核酸檢測呈陽性；病理：影像學(xué)支持肺結(jié)核，且病理檢查亦支持肺結(jié)核）；③肝功能各項(xiàng)檢查無異常；④初治患者；（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等原發(fā)性肝臟疾病者；②妊娠或哺乳期女性；③合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；④個(gè)人原因，沒有完成療程者。

1.3 治療方法兩組抗結(jié)核治療方案相同。遵循抗結(jié)核常規(guī)用藥原則，聯(lián)合用藥治療。（1）異煙肼片（杭州民生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021636，規(guī)格：0.1 g），0.3 g/次，1次/d，飯后2 h口服；（2）利福平膠囊（沈陽紅旗藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H21021905，規(guī)格：0.15 g），0.45 g/次，1次/d，飯后2 h口服；（3）鹽酸乙胺丁醇膠囊（沈陽紅旗藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字HH21021909，規(guī)格：0.25 g），0.75 g/次，1次/d，飯后2 h口服；（4）吡嗪酰胺膠囊（沈陽紅旗制藥藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20122352，規(guī)格：0.25 g），0.5 g/次，3次/d，飯后2 h口服。觀察組在此基礎(chǔ)上，全程加用肝泰舒膠囊（青海晶珠藏藥高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025143，規(guī)格：0.4 g），1.6 g/ 次，3次/d，飯后2 h口服。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)觀察患者治療前后的癥狀變化，定期抽血檢查患者的肝功能，主要包括ALT、AST、TBIL、GGT等指標(biāo)，同時(shí)檢測治療前后的血常規(guī)、腎功能等，記錄藥物不良反應(yīng)。

1.5 療效評定指標(biāo)藥物性肝損傷程度分為輕度、中度、重度3個(gè)等級［3］。（1）輕度肝損傷：ALT ＜3倍正常值，或者TBIL ＜2倍正常值；（2）中度肝損傷：3倍正常值≤ALT ≤正常值10倍，或者2倍正常值≤TBIL ≤正常值5倍；（3）重度肝損傷：ALT＞10倍正常值，或者TBIL ＞5倍正常值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n、%表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較治療前，兩組肝功能ALT、AST、TBIL、GGT指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組肝功能上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（，n=100）

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（，n=100）

2.2 兩組肝損傷發(fā)生情況比較觀察組肝損傷發(fā)生率明顯低于對照組，且肝損傷程度較對照組輕，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝損傷發(fā)生情況比較（n=100）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較比較兩組治療過程中發(fā)生白細(xì)胞降低、血小板降低、腎功能異常以及惡心嘔吐等毒性反應(yīng)情況，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n=100）例

3 討論

藥物性肝損傷（DILI）是指在治療過程中，由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锏倪^敏反應(yīng)所導(dǎo)致的肝臟疾病，也稱為藥物性肝炎。其損害機(jī)制主要包括藥物的代謝產(chǎn)物對肝膽系統(tǒng)直接的毒性作用，以及代謝過程及產(chǎn)物誘發(fā)的變態(tài)反應(yīng)性肝損害［7］?？菇Y(jié)核藥物與其他具有肝損害藥物對肝臟的損傷機(jī)制無明顯差別。具體分為：（1）中毒性肝損害：抗結(jié)核藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素酶P450作用，代謝產(chǎn)物比如親電子基、自由基和氧基等與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等分子結(jié)合，對肝膽細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞受損甚至死亡。這種類型的DILI往往與給藥的劑量有關(guān)，呈現(xiàn)劑量依賴性，并且會出現(xiàn)蓄積效應(yīng)［8,9］。（2）變態(tài)反應(yīng)性肝損害：抗結(jié)核藥物本身或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝的特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后，被人體免疫活性細(xì)胞識別，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)。這種類型的DILI也很常見，與藥物的劑量無關(guān)，主要受機(jī)體的致敏狀態(tài)、個(gè)體遺傳差異等影響，并且常常伴有全身或局部的超敏表現(xiàn)［10,11］。由于多種抗結(jié)核藥物的同時(shí)使用，具有潛在肝細(xì)胞毒性，DILI是最常見發(fā)生的情況。不少患者因肝功能損傷導(dǎo)致治療依從性降低，從而影響治療效果，這些都需要臨床醫(yī)生提前采取措施進(jìn)行干預(yù)。因此，治療期間應(yīng)科學(xué)地給予藥物保護(hù)肝臟，預(yù)防藥物性肝損傷發(fā)生顯得十分必要。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)辨證施治的整體觀念和復(fù)方配伍用藥，通過多種有效成分對人體多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的整合調(diào)節(jié)作用，既符合人體多樣性的特點(diǎn)，又符合肝炎病變的多癥候性、整體性和復(fù)雜性，因此，中醫(yī)藥在防治藥物性肝損害方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢［12,13］。

肝泰舒膠囊是根據(jù)藏醫(yī)藥傳統(tǒng)經(jīng)典名方制成的藏藥制劑，主要成分包括青藏高原的獐牙菜、唐古特烏頭、苦荬菜、節(jié)裂角茴香、黃芪等八味藏藥材，其中主要成分獐牙菜［14］為藏茵陳基原植物之一，含有環(huán)烯醚萜類、酮類、黃酮類及三萜類化合物，具有清肝利膽、退諸熱功效，可用于治療黃疸型肝炎、病毒型肝炎、血病等癥，還能減輕動物模型肝損傷、炎癥和膽管結(jié)扎大鼠膽汁淤積，使血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ATL）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平顯著降低，降低血清中腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，還可以降低膽汁淤積大鼠體內(nèi)鵝去氧膽酸（CDCA）和脫氧膽酸（DCA）的含量［15］。有研究表明，肝泰舒膠囊可以有效阻止肝細(xì)胞空泡的產(chǎn)生及脂肪滴的凝聚，防止肝細(xì)胞的變性壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能［16］。動物實(shí)驗(yàn)也證明了肝泰舒膠囊可降低小鼠因TAA所致的ALT和AST升高［17］。

在抗結(jié)核治療過程中，護(hù)肝藥物被廣泛應(yīng)用，然而至今尚無關(guān)于肝泰舒膠囊用于預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的研究。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，觀察組肝功能ALT、AST、TBIL、GGT等指標(biāo)和肝損傷發(fā)生率均優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明肝泰舒膠囊與抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用能夠起到預(yù)防性保護(hù)肝功能的作用，且不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異。筆者推測其機(jī)制可能與中藥復(fù)方具有多成分、多層次、多靶標(biāo)等特點(diǎn)，具有全面修復(fù)藥物性肝損傷的作用有關(guān)。本研究存在的不足主要是樣本量較小，隨訪時(shí)間僅為抗結(jié)核治療初期，以后可進(jìn)行多中心大樣本量研究，觀察藥物的中長期療效。另外，藥物作用的具體機(jī)制尚待繼續(xù)深入研究。

綜上所述，對接受抗結(jié)核藥物治療方案的肺結(jié)核患者，在開始抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)加服足療程的肝泰舒膠囊，能明顯降低藥物性肝損傷發(fā)生程度和概率，且安全性較好，值得臨床推廣。