高陸，孫娜，任明強，彭志元，傘景輝，石耿輝，楊春秀，袁鐘

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州 遵義 563000

毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一種慢性B細(xì)胞惡性腫瘤，發(fā)病率占所有白血病不足2%，中位發(fā)病年齡為55歲[1]?，F(xiàn)分為經(jīng)典型(HCL-C)和變異型(hairy cell leukemia variant，HCL-V)，變異性毛細(xì)胞白血病占總毛細(xì)胞白血病的10%~20%，目前對該病報道較少，現(xiàn)對我院收治1例毛細(xì)胞白血病患者報道并進行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對毛細(xì)胞白血病在診斷、鑒別診斷、治療方面的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者女性47歲。因“腹脹1年，加重1周”于2018年8月6日入院。查體：巨脾，甲乙線14 cm，甲丙線17 cm，丁戊線3 cm，質(zhì)硬，無叩擊痛。化驗檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞總數(shù)12.41×109/L，分類未見異常，紅細(xì)胞總數(shù)4.36×1012/L，血紅蛋白113 g/L，血小板96×109/L，涂片見毛刺狀細(xì)胞。腹部彩超示巨脾，脾厚8.4 cm，長徑24.2 cm。上腹部平掃+增強CT示巨脾，局部片狀脾梗死，見圖1。骨髓象淋巴細(xì)胞比例增多，可見較多毛細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，占31%，見圖2。骨髓活檢示小圓細(xì)胞增生，其胞體偏小，部分核不規(guī)則，成片分布，免疫組化CD10(-)、Annexin1(+)、CD25(-)、CD123(-)、Cyclin-D1(-)、CD11C背景深染，CD20散在或小簇(+)，CD43廣泛(+)，CD5小簇(+)，提示毛細(xì)胞白血病，見圖3、圖4。酸性磷酸酶(ACP)32%。骨髓免疫分型示在CD19/SCC點圖上可見異常增生的B淋巴細(xì)胞群P2，占 有 核 細(xì) 胞31.3%，主 要 表 達(dá)CD20、CD19、HLA-DR、CD22、cCD79a、CD103、CD11c，部分表達(dá)FMC-7、BCL-2，不表達(dá)CD25、CD123，提示毛細(xì)胞白血病。BRAFV600E Exon 15陰性。染色體核型46,XY[20]。JAKV617F、W515L/K、CARL基因檢測均陰性。BCR/ABL陰性。本擬給予克拉屈濱治療，但患者因經(jīng)濟原因拒絕，簽字出院后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行脾臟切除術(shù)，隨訪2個月仍存活。

圖1 上腹部CT增強示巨脾

圖2 骨髓象示淋巴細(xì)胞比例增多，可見較多毛細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞(10×100)

圖3 骨髓活檢示小圓細(xì)胞增生，其胞體偏小，部分核不規(guī)則，成片分布(10×10)

圖4 骨髓活檢免疫組化Annexin1(+)(10×40)

2 討論

HCL是一種少見的慢性B淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，根據(jù)臨床侵襲程度、細(xì)胞免疫表型及治療反應(yīng)等可分為兩類，即HCL-C和HCL-V。2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為HCL-V與HCL無關(guān)。HCL-C臨床特征是全血細(xì)胞或一系血細(xì)胞減少，伴有脾腫大，單核細(xì)胞減少特別明顯。HCL組織學(xué)結(jié)構(gòu)具有高度特征性，骨髓中，單個多毛細(xì)胞像荷包蛋樣，核被未染色的胞質(zhì)亮區(qū)包圍，細(xì)胞邊界清晰。有高度特異的免疫表達(dá)，經(jīng)典的標(biāo)記是抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色，在酒石酸處理前后腫瘤細(xì)胞均顯示強染色，HCL-C特征是CD11c、FMC-7、CD25、CD103陽性。且有特異性遺傳學(xué)異常，幾乎所有的HCL-C均有BRAFV600E突變[2]。HCL-V常表現(xiàn)為巨脾、白細(xì)胞增高，免疫表型除表達(dá)成熟B細(xì)胞免疫標(biāo)志CD19、CD20、CD22、103，不表達(dá)CD10、CD25、CD123、膜聯(lián)蛋白A1、HC-2，且很少出現(xiàn)TRAP[3]。骨髓活檢小圓細(xì)胞增生，其胞體偏小，免疫組化Annexin1(+)，BRAF-V600E陰性，ACP弱陽性。

本例患者以腹脹起病，查體巨脾，血象白細(xì)胞升高，外周血涂片見毛刺狀細(xì)胞，骨髓象亦見較多毛細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，骨髓活檢見小圓細(xì)胞增生，免疫組化CD10(-)、Annexin1(+)，提示毛細(xì)胞白血病，免疫分型主 要 表 達(dá)CD20、CD19、HLA-DR、CD22、cCD79a、CD103、CD11c，部分表達(dá)FMC-7、BCL-2，不表達(dá)CD25、CD123，提示毛細(xì)胞白血病。BRAFV600E Exon 15陰性，故診斷為變異型毛細(xì)胞白血病。

變異型毛細(xì)胞白血病，應(yīng)注意與脾邊緣區(qū)淋巴瘤相鑒別，兩者均有脾臟增大體征，外周血及骨髓均可見毛細(xì)胞浸潤，免疫分型均表達(dá)B淋巴系標(biāo)記。HCL患者脾白髓萎縮而紅髓竇及髓索難辨認(rèn)，紅細(xì)胞被多毛細(xì)胞包圍，形成假竇或血池，但脾邊緣區(qū)淋巴瘤瘤細(xì)胞主要累及脾白髓，淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤是在淋巴結(jié)內(nèi)呈現(xiàn)荷包蛋結(jié)構(gòu)，在骨髓中很少見[4]。另外，伴絨毛淋巴細(xì)胞脾淋巴瘤(splenic lymphoma with villously mphocytes，SLVL)是屬于脾邊緣帶惡性淋巴瘤，表現(xiàn)為脾腫大、白細(xì)胞總數(shù)多增高、外周血出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多和絨毛淋巴細(xì)胞，需與HCV鑒別。其免疫表型CD19、CD20、CD22陽性，CD5、CD25、CD103陰性，必要時可通過電鏡下觀察細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)鑒別。典型的毛細(xì)胞表面有較長、較密集的突起，即使是變異性毛細(xì)胞，在細(xì)胞核、細(xì)胞器及表面突起上也與SLVL細(xì)胞不同，可區(qū)分開[5]。

HCV治療的時機：血細(xì)胞減少癥(血紅蛋白<100 g/L，血小板計數(shù)<100×109/L和或絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L)的無癥狀患者、血細(xì)胞減少癥和/或脾腫大患者開始抗HCL治療[6]。目前HCL治療先后出現(xiàn)干擾素和核苷類似物[如2-脫氧同型霉素(噴司他丁)和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱)]，并且使用克拉屈濱的單藥治療現(xiàn)在是HCL患者的一線治療方案[7]。二線可選擇利妥昔單抗或干擾素及脾臟切除。巴基斯坦一項10年單中心回顧性研究報道，21例HCV患者接受克拉屈濱治療單療程后大部分達(dá)到完全緩解[8]。文獻(xiàn)顯示，并非新診斷的HCV患者都需要提前治療[9]?？死鼮I治療最大的副作用是骨髓抑制[10]，容易反復(fù)發(fā)生細(xì)菌和寄生蟲感染。針對HCV-V，因存在BRAF-V600E突變，使用BRAF蛋白抑制劑可能成為有效的治療方法[11]。HCV被認(rèn)為是一種惰性腫瘤疾病，但是無法治愈，其復(fù)發(fā)率報道不一。ZAHID等[8]研究中29%的患者復(fù)發(fā)；?NG?REN等[12]回顧性研究71例HCV患者，其復(fù)發(fā)率為16%。因HCV的復(fù)發(fā)性，為消除微小殘留病灶，有文獻(xiàn)表示克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗可以達(dá)到更大的CR及最小的MRD[13]。

變異型毛細(xì)胞白血病起病隱匿，常以巨脾為首發(fā)表現(xiàn)，診斷需結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫分型、免疫組化及分子生物學(xué)，常常容易誤診，應(yīng)注意鑒別?，F(xiàn)一線治療首選克拉屈濱，可達(dá)到長期的CR。目前這類疾病較少見，臨床上應(yīng)注意結(jié)合各種檢查以鑒別診斷。