江振友

（暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)系，廣東廣州 510632）

圖1 靶向工具作用模式圖Fig.1 Strategies of targeting tools

1 靶向抗腫瘤藥物

1.1 靶點(diǎn)激活型藥物

最初的抗腫瘤靶點(diǎn)大多針對(duì)腫瘤細(xì)胞本身，隨著研究的深入，對(duì)靶點(diǎn)的探索范圍逐漸的延伸至腫瘤微環(huán)境［24-25］，再到腫瘤代謝的動(dòng)態(tài)產(chǎn)物［26］。靶點(diǎn)范圍的擴(kuò)展并不意味著對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的關(guān)注度下降，而是更加客觀全面的關(guān)注了腫瘤的生長(zhǎng)、遷徙、分化過(guò)程。腫瘤是來(lái)源于機(jī)體由于各種誘導(dǎo)因素而產(chǎn)生的無(wú)序生長(zhǎng)組織，其自身的基因組也不穩(wěn)定。腫瘤組織相對(duì)于臨近組織器官最大的不同在于其“無(wú)序生長(zhǎng)”，“變化”是腫瘤生長(zhǎng)的永恒主題。

近年來(lái)，有許多研究相對(duì)成熟的腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)藥物已獲批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，并在臨床上收獲了突破性的療效。如小分子抑制劑格列衛(wèi)（Gleevec）、腫瘤表面抗原單克隆抗體赫賽?。℉ERceptin?），免疫抑制劑靶點(diǎn)藥物，如PD-1靶點(diǎn)藥物，可瑞達(dá)（Keytruda，Merck Sharp &Dohme）、納武單抗（Op?idivo），CTLA-4靶點(diǎn)藥物伊匹單抗（Yervoy）等。最理想的狀態(tài)是，這些靶點(diǎn)藥物的作用不僅僅供藥物結(jié)合局部定位，還能激活下游通路，產(chǎn)生抗腫瘤應(yīng)答。然而即使靶向藥物最初能夠精準(zhǔn)的靶向腫瘤部位，腫瘤及其微環(huán)境的不斷變化，使得腫瘤治療耐受不斷發(fā)生，更有一些靶向工具最初的篩選模式僅僅關(guān)注于藥物與抗原表位的結(jié)合（核酸適配體的SELEX篩選一部分產(chǎn)物是以結(jié)合而非激活下游通路為篩選準(zhǔn)則［27-29］），這就衍生出靶向藥物的另一種作用形式——錨定位點(diǎn)。這里并不需要靶向藥物直接激活下游通路，它僅僅需要具有定位功能，將對(duì)腫瘤殺傷性的藥物帶到腫瘤局部來(lái)產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)［30-32］。

在此我們以乳腺癌明星藥物Herceptin?（Trastuzumab）舉例講述同一種靶向抗體的兩種不同臨床藥物，從最初的激活功能到后來(lái)為應(yīng)對(duì)耐藥衍生出的耦聯(lián)協(xié)同藥物：從Herceptin?（Trastu?zumab）到Kadcyla（Ado-trastuzumabemtansine）。

乳腺癌臨床藥物曲妥珠單抗（Herceptin?）是重組抗HER2單克隆抗體，它包含人的架構(gòu)區(qū)和鼠抗體的互補(bǔ)決定區(qū)（4D5），可靶向人表皮生長(zhǎng)因子（human epidermal growth factor receptor，HER2）。Herceptin?已獲得美國(guó)食品和藥物管理局（1998年9月）和歐洲藥品管理局（2000年8月）的批準(zhǔn)，可用于治療某些過(guò)度表達(dá)HER2的乳腺癌。Her?ceptin?是治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案首選藥物，可在佐劑環(huán)境中對(duì)早期以及晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌獲得顯著臨床療效［33-35］。該藥物抑制HER2下游通路，限制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷徙。HER2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族EGFR/ErbB，這些受體對(duì)于控制上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化至關(guān)重要。

然而，隨著Herceptin?在HER2高表達(dá)乳腺癌患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用，Herceptin?耐藥問(wèn)題也不斷凸顯，Pohlmann等［36］總結(jié)了其耐藥機(jī)制可分為四大類(lèi)：①曲妥珠單抗與HER2結(jié)合障礙；②HER2下游信號(hào)通路的上調(diào)；③通過(guò)替代途徑發(fā)信號(hào)；④未能觸發(fā)免疫介導(dǎo)的機(jī)制破壞腫瘤細(xì)胞。這些可能引起曲妥珠單抗耐藥性的潛在機(jī)制已被用作開(kāi)發(fā)藥物的指南，目前在臨床試驗(yàn)中可以克服耐藥性。而作為基于曲妥珠單抗的抗體偶聯(lián)藥物，Kadcyla（T-DM1，Ado-trastuzumab emtan?sine）的精準(zhǔn)投遞和內(nèi)部爆破，依靠的就是單抗捕捉目標(biāo)，并且聯(lián)合鞣花堿（Emtansine）。接受新輔助化療加人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）靶向治療后殘留浸潤(rùn)性乳腺癌的患者比沒(méi)有殘留癌的患者預(yù)后要差得多。Kadcyla是曲妥珠單抗的抗體-藥物結(jié)合物，美登素衍生物和微管抑制劑細(xì)胞毒劑Emtansine（DM1）對(duì)先前已接受化療加HER2靶向治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有所幫助。對(duì)于新藥Kadcyla，靶 向HER2的Trastuzumab在未變異的HER2陽(yáng)性靶細(xì)胞上，既是錨定位點(diǎn)的靶向工具，也是激活下游通路的“彈藥”；而對(duì)于突變型HER2陽(yáng)性靶細(xì)胞（如HER2下游信號(hào)通路的上調(diào)、通過(guò)替代途徑發(fā)信號(hào)、未能觸發(fā)免疫介導(dǎo)的機(jī)制破壞腫瘤細(xì)胞，結(jié)合障礙除外），Trastuzumab僅作為錨定工具，真正的“彈藥”是耦聯(lián)的鞣花堿（Emtansine）。而另一方面，Trastuzumab的靶向功能使紫杉烷類(lèi)藥物鞣花堿的釋放可以聚焦在腫瘤局部，減少對(duì)正常組織的副作用，也使抗腫瘤效應(yīng)富集疊加［37-39］。

1.2 靶點(diǎn)抑制型藥物

靶點(diǎn)抑制型藥物聚焦于PD1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、Tim3等免疫逃逸相關(guān)分子，或是激酶抑制劑、信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白抑制劑等小分子抑制劑［40-48］。一般來(lái)說(shuō)，負(fù)性調(diào)節(jié)因子不會(huì)被作為定位的靶點(diǎn)，負(fù)性調(diào)節(jié)的意義在于阻止對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有益的反應(yīng)發(fā)生。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint）藥物的研發(fā)取得了很大的成效。最初的CTLA-4抗體［43］取得了非常好的臨床療效，但終因副作用過(guò)大而被PD1/PD-L1通路抑制劑［41-42］后來(lái)居上。目前，針對(duì)checkpoint的研究一是針對(duì)目前已投入應(yīng)用的檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)更有效的靶向藥物，二是探究已知的檢查點(diǎn)的變化應(yīng)對(duì)可能存在的藥物耐受，如研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1不僅存在于腫瘤細(xì)胞表面，還存在于腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體上［25］。這是否與腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境的信息交換有關(guān)，或是一種免疫逃逸的新策略，還需要更多的研究來(lái)證明。此外，研究人員對(duì)免疫檢查點(diǎn)的關(guān)注不僅僅局限于T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（或抗原提呈細(xì)胞）之間，針對(duì)NK細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也獲得了蔚為可觀的研究成果［49］。

負(fù)調(diào)節(jié)的另一類(lèi)藥物是與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、分化相關(guān)的小分子抑制劑。這類(lèi)小分子化合物具有一定的靶向性，常與抗體聯(lián)合用藥或以耦聯(lián)、包裹、被覆等形式組成新的合成藥物。早期的明星藥物格列衛(wèi)（Gleevec，甲磺酸伊馬替尼片），蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞株的增生并且誘導(dǎo)其凋亡。新英格蘭格雜志2017年的一篇綜述《Imatinib Changed Everything》簡(jiǎn)明扼要的標(biāo)題就讓讀者感受到了研究人員對(duì)于該藥寄予厚望［50］。格列衛(wèi)最初的研發(fā)是用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）。基于前期的科研成果，位于9號(hào)染色體的基因abl易位后與22號(hào)染色體上的bcr基因融合，形成了bcr-abl，并在abl基因上編碼了一種激酶，而由于bcr基因片段的加入，使得abl編碼的激酶成了殺手一直處于活躍狀態(tài)，從而致使細(xì)胞不受抑制地分裂生長(zhǎng)，最終引起腫瘤。而格列衛(wèi)正是這種酪氨酸激酶的抑制劑（tyrosine kinases inhibitors，TKI），阻止了細(xì)胞的持續(xù)性分裂增殖［51］。類(lèi)似的小分子抑制劑，如治療多發(fā)性骨髓瘤的CDK抑制劑Dinaciclib是一種新型有效的周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK1，CDK2，CDK5和CDK9）的小分子抑制劑［46-47］，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶的失調(diào)是骨髓瘤的標(biāo)志。今年9月剛剛過(guò)去的全球肺癌治療年會(huì)上（2019 World Conference On Lung Cancer），安進(jìn)公司（Amgen）宣布的一項(xiàng)重大新藥上市項(xiàng)目，KRAS抑制劑將用于治療非小細(xì)胞肺癌［48］。此前，KRAS抑制劑由于結(jié)合位點(diǎn)空間的局限而效果不佳。

2 抗體結(jié)構(gòu)的多樣性

靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)即為靶向治療提供了最初的作用位點(diǎn)，而常用的靶向材料為小分子化合物及抗體。相比而言，抗體較小分子藥物有著更精準(zhǔn)的特異性。最初的抗體結(jié)構(gòu)多為“Y”型的免疫球蛋白，包含兩條輕鏈和兩條重鏈，結(jié)構(gòu)上分為可變區(qū)和恒定區(qū)。隨著治療研究的深入，考慮到藥物的代謝、分布、機(jī)體屏障等問(wèn)題，對(duì)抗體的大小、結(jié)構(gòu)要求越來(lái)越多樣化。抗體工程的發(fā)展，也為此提供越來(lái)越多樣化的抗體形式。甚至跨越了最初的蛋白結(jié)構(gòu)，如核酸適配體即是僅具有單鏈或雙鏈的堿基序列結(jié)構(gòu)。

——加快刑事司法協(xié)助鑒定制度的智能化建設(shè)。根據(jù)2018年10月26日第十三屆全國(guó)人大常委會(huì)通過(guò)的《國(guó)際刑事司法協(xié)助法》的規(guī)定，結(jié)合《刑事訴訟法》修改增加的“缺席審判制度”，在中國(guó)反腐敗國(guó)際合作和追逃追贓工作法治化水平不斷提升的同時(shí)，積極探索國(guó)際刑事司法協(xié)助鑒定的制度機(jī)制，特別是對(duì)“向外國(guó)請(qǐng)求安排證人、鑒定人作證或者協(xié)助調(diào)查的，”如何在確立鑒定人權(quán)利義務(wù)、保護(hù)措施、相應(yīng)補(bǔ)助等問(wèn)題上建構(gòu)刑事司法協(xié)助鑒定制度的智能化體系，充分體現(xiàn)司法鑒定的智能化與國(guó)際化水平。

2.1 完整的免疫球蛋白抗體

獲得性免疫很大一部分依賴(lài)于抗體，抗體蛋白的本質(zhì)其實(shí)是初始B細(xì)胞膜結(jié)合型BCR的一種修飾形式。BCR與抗體有著相同的抗原特異性，均屬于免疫球蛋白（immunoglobulin）。免疫球蛋白的核心結(jié)構(gòu)是由兩條輕鏈（L）兩條重鏈（H）組成的“Y”型結(jié)構(gòu)分子。輕鏈和重鏈之間由二硫鍵連接。輕鏈和重鏈的N端組成可變區(qū)，是抗體特異性識(shí)別抗原的結(jié)構(gòu)段。變化較小的C端包含了抗體分子中介導(dǎo)效應(yīng)的功能。被木瓜水解酶消化后的FC段參與機(jī)體的抗原清除機(jī)制［52］。

2.2 單鏈抗體

然而，分子量常為150 ku的免疫球蛋白在一些屏障間傳送受到限制。免疫球蛋白抗體特異性的結(jié)合區(qū)域是由輕鏈和重鏈的可變區(qū)組成，抗體工程受其啟發(fā)，保留免疫球蛋白抗體的特異性識(shí)別抗原的部分結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了新型抗體：?jiǎn)捂溈贵w（single chain antibody fragment，scFv）和納米抗體（nanobody）［53-58］。單鏈抗體即將免疫球蛋白抗體的重鏈和輕鏈可變區(qū)由約十幾個(gè)氨基酸的短肽連接。與傳統(tǒng)免疫球蛋白抗體相比，其腫瘤滲透能力強(qiáng)、免疫原性小、體內(nèi)易清除，但其穩(wěn)定性和親和力要低于傳統(tǒng)抗體。單鏈抗體之間的交互耦聯(lián)，如具有雙特異性或多特異性的耦聯(lián)抗體，為多靶向及細(xì)胞銜接提供了靶向工具［53-54］。如今靶向治療中的兩個(gè)重要的治療策略CAR-T和BiTE都離不開(kāi)單鏈抗體的設(shè)計(jì)。CAR-T療法（chimeric antigen receptor（CAR）-T cell，CAR-T cell）胞內(nèi)段即應(yīng)用了CD3 scfv片段。此外，如BiTE（bispecific T-cell engager，BiTE）的經(jīng)典模式也是運(yùn)用CD3單鏈抗體和一種腫瘤相關(guān)抗原的相應(yīng)單鏈抗體通過(guò)一段柔性肽連接，在T細(xì)胞和靶細(xì)胞間發(fā)揮銜接器功能［55］。

2.3 納米抗體

單鏈抗體的輕鏈和重鏈結(jié)構(gòu)域固有的疏水相互作用降低了工程抗體產(chǎn)物的穩(wěn)定性和溶解性，并且可導(dǎo)致可變區(qū)錯(cuò)配。納米抗體在單鏈抗體的基礎(chǔ)上又做精簡(jiǎn)，來(lái)源于駱駝體內(nèi)的抗體沒(méi)有輕鏈，納米抗體為其失去輕鏈的重鏈可變區(qū)，分子量?jī)H15 ku左右，在穿越機(jī)體屏障方面獲得了極大的便利。此外，納米抗體可以很容易地與Fc結(jié)構(gòu)域、其他納米抗體、肽標(biāo)簽連接，并且可以在特定位置偶聯(lián)藥物、放射性核素、光敏劑或納米顆粒。同樣的，納米抗體與傳統(tǒng)免疫球蛋白抗體相比，與單鏈抗體有著相似的優(yōu)缺點(diǎn)：腫瘤滲透能力強(qiáng)、免疫原性小、體內(nèi)易清除，但其穩(wěn)定性和親和力要低于傳統(tǒng)抗體［56-58］。

2.4 核酸適配體

核酸適配體（aptamer）是一段能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)的DNA或RNA寡核酸序列，模擬抗原抗體結(jié)合，具有與抗體相似甚至更優(yōu)良的特異性親和力。適配體的親和力（KD）約為納摩爾和皮摩爾級(jí)，這些核酸鏈可以針對(duì)非常廣泛的分子結(jié)合位點(diǎn)，細(xì)胞膜表面的受體蛋白、可溶性細(xì)胞因子蛋白質(zhì)、小分子化合物等靶點(diǎn)。穩(wěn)定性好、免疫原性低、易合成，易修飾，在一些特定的用途中，替代免疫球蛋白抗體行使靶向功能［59-62］。但是由于其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單分子量小，在體內(nèi)極易被清除，一般多與納米材料聯(lián)合應(yīng)用。

3 靶向治療策略

3.1 新型靶向工具的衍生

抗體與其受體結(jié)合過(guò)程或改變受體結(jié)構(gòu)、或激活信號(hào)分子、或競(jìng)爭(zhēng)性占位結(jié)合，總的來(lái)說(shuō)抗體結(jié)合抗原對(duì)下游通路的調(diào)節(jié)可分為正調(diào)節(jié)和負(fù)調(diào)節(jié)。在靶向治療中，常見(jiàn)負(fù)調(diào)節(jié)如對(duì)免疫逃逸通路的抑制，正向調(diào)節(jié)如對(duì)各種受體蛋白相應(yīng)的激活。在T細(xì)胞免疫治療中，活化初始T細(xì)胞常用CD3抗體，結(jié)合CD3-MHC復(fù)合物提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào)。并且，CD3抗體的激活可以不受MHC分子抗原提呈的限制。CD3抗體在T細(xì)胞免疫治療中應(yīng)用廣泛，不僅CD3單克隆抗體，還有CD3單鏈抗體、CD3納米抗體、CD3核酸適配體都具有廣泛的應(yīng)用。極具代表性基于CD3抗體的靶向工具，如CAR-T療法和BiTE均是T細(xì)胞免疫治療里的經(jīng)典治療策略。

3.1.1 CAR-T療法 靶向治療里不得不提的一大突破CAR-T療法，將患者的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因工程改造后，能夠特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原，并且能激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答，殺傷腫瘤細(xì)胞。主要過(guò)程分為：①收集患者外周血T細(xì)胞，②將嵌合型抗原受體（CAR）導(dǎo)入患者T細(xì)胞，③在體外擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞，④靜脈將體外構(gòu)建并擴(kuò)增的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。目前現(xiàn)有的各代CAR-T細(xì)胞的胞外段抗原識(shí)別域和跨膜區(qū)變化不大，主要差別在于胞內(nèi)的設(shè)計(jì)。最初的一代CAR-T僅含有T細(xì)胞活化所需的第一信號(hào)CD3分子，應(yīng)用過(guò)程中T細(xì)胞并不能充分活化，產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)有限，并且易被機(jī)體迅速清除。而在二代以后的CAR-T中，胞內(nèi)段不僅具有CD3分子，還引入T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)分子共刺激分子，使得CAR-T的臨床應(yīng)用向前邁進(jìn)了一大步。第四代CAR-T更是引入了細(xì)胞因子分泌基因。但考慮到強(qiáng)烈的毒副作用，如細(xì)胞因子風(fēng)暴，目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的多為第二代和第三代CAR-T［63］。此外，近年來(lái)對(duì)于CAR-T安全性和特異性的提升，又有一些令人驚嘆的研究工作。如給CAR-T的胞外識(shí)別域以“雙抗原”定位，既提高了靶向特異性，也提升了安全性［64］。而給予CAR-T“自殺基因”提升了安全性和可控性［65］。另一方面，免疫檢查點(diǎn)抑制分子的應(yīng)用，有為CAR-T本身發(fā)揮應(yīng)答功能爭(zhēng)取到更多的能量和時(shí)間［66］。

然而，目前CAR-T治療對(duì)于血液瘤收獲了良好的療效，而針對(duì)實(shí)體瘤收效甚微。腫瘤屏障始終是限制實(shí)體瘤治療的一大因素，目前針對(duì)清除腫瘤屏障提高抗實(shí)體瘤免疫應(yīng)答的研究正在進(jìn)行，也取得了一定的成果［67］。此外，CAR-T的形式也不斷變化，如Choi等構(gòu)建的新型CART-BiTE以令人驚嘆的方式結(jié)合了CAR-T和BiTE這兩種T細(xì)胞抗腫瘤治療領(lǐng)域重要的治療策略。針對(duì)EGFR及其亞型EGFRvⅢ，解決了藥物長(zhǎng)循環(huán)、生物屏障穿透、腫瘤細(xì)胞亞型清除等一系列神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療過(guò)程中出現(xiàn)的難題［55］。

3.1.2 BiTE療法 BiTE是一種在T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（或腫瘤微環(huán)境中相關(guān)細(xì)胞，由合成BiTE非CD3一端抗原特異性決定）之間架起一座橋梁，它們能夠?qū)⑷魏畏N類(lèi)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞連接至腫瘤細(xì)胞周?chē)?，而與T細(xì)胞受體特異性、共刺激或肽抗原呈遞無(wú)關(guān)［68］。經(jīng)典的BiTE結(jié)構(gòu)依賴(lài)于單鏈抗體（scFv），由一端柔性肽將兩個(gè)單鏈抗體連接，一端的單鏈抗體必定是針對(duì)T細(xì)胞活化的第一信號(hào)CD3-MHC復(fù)合物，而另一端的單鏈抗體則主要是針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面抗原。這種設(shè)計(jì)避開(kāi)了MHC限制性，也不需要抗原提呈過(guò)程，直接在效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞表面形成免疫突觸發(fā)揮殺傷作用。

目前FDA批準(zhǔn)的BiTE藥物已有兩種：Blincyto?（blinatumomab，用于治療CD19陽(yáng)性的血液瘤）［69］和Removab?（Catumaxomab用于治療EpCAM陽(yáng)性的腫瘤）［70］，更多藥物仍在臨床試驗(yàn)中。Blina?tumomab是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的BiTE藥物，臨床上用于治療費(fèi)城染色體陰性難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、惰性B細(xì)胞淋巴瘤，審批過(guò)程被FDA予以突破性藥物和優(yōu)先審查認(rèn)定，隨后歐盟也批準(zhǔn)其上市。已進(jìn)入臨床研究階段的BiTE藥物多達(dá)50多種，針對(duì)血液瘤的居多［68］。BiTE治療實(shí)體瘤應(yīng)用過(guò)程中有著與CAR-T相似的瓶頸，即難以突破實(shí)體瘤的腫瘤屏障，更多的相關(guān)研究也在進(jìn)行中。

3.2 靶向工具與納米材料的聯(lián)合應(yīng)用

靶向治療最初的目的就是藥物特異性到達(dá)指定的局部病灶。不論是最初的免疫球蛋白還是抗體工程產(chǎn)物單鏈抗體、納米抗體以及靶向性的核酸適配體，均具有最基本的靶向功能。針對(duì)靶向功能的應(yīng)用通常會(huì)根據(jù)抗原結(jié)合物自身的理化特性或修飾、或富集、或?yàn)槠渌幬镏委煶洚?dāng)靶向指引。

修飾到納米顆粒表面是一種最常見(jiàn)的搭載方式，這種搭載方式的優(yōu)點(diǎn)在于“高度富集”，并能利用所搭載的納米顆粒自身性質(zhì)發(fā)揮功能。如磷脂雙分子層脂質(zhì)體內(nèi)部可包裹藥物，外部修飾上靶向工具后，可將藥物傳送至局部病灶，并在適當(dāng)?shù)奈h(huán)境中釋放，如一定的酸堿性、鹽離子濃度環(huán)境中［71］。有效的藥物傳遞，使藥物的生物學(xué)分布可控，精準(zhǔn)治療病灶并降低藥物對(duì)其他組織臟器的傷害。另一類(lèi)如量子點(diǎn)等自身能在一定波長(zhǎng)激發(fā)光激發(fā)下顯出熒光，為病灶的定位提供直觀的表象，對(duì)臨床診斷極具意義。此外，在納米粒子的表面富集后，抗體的靶向功能被級(jí)聯(lián)放大，顯現(xiàn)出的特異性更強(qiáng)、親和力更高?？贵w本身，尤其是幾種抗體工程合成的新型抗體，可通過(guò)修飾基團(tuán)合成多聚體等發(fā)揮不同的作用，如熒光基團(tuán)的顯色定位，共聚物增加藥物的長(zhǎng)效循環(huán)。本文第一部分提及的新型Here2靶向藥物T-DM1便是結(jié)合了曲妥珠單抗和紫杉烷類(lèi)藥物鞣花堿，該藥物可在不影響Her2結(jié)合位點(diǎn)的Herceptin?耐藥乳腺癌患者中產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)［38］。

我們團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了抗體引導(dǎo)的納米材料與小分子藥物聯(lián)合靶向治療方面的研究。Pluronics（聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，PEOPPO-PEO）包裹小分子抗腫瘤藥物索拉非尼，并以PCL-TPGS（聚ε-己內(nèi)酯-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯）修飾Pluronics，使藥物在體內(nèi)長(zhǎng)效循環(huán)，提高藥物包封率，表面的親脂基團(tuán)促進(jìn)其被細(xì)胞攝取的能力。尤為重要的一點(diǎn)，在PCLTPGS交聯(lián)Pluronic P123表面耦聯(lián)肝癌特異性抗體-GPC3人源化單克隆抗體hGC33，決定了藥物的靶向分布。這一設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了藥物生物學(xué)分布和藥代動(dòng)力學(xué)的可控性［30］。與此同時(shí)，我們又嘗試了不同藥物與納米粒子的聯(lián)合治療，如將CD20修飾的mTOR抑制劑AZD-2014，裝載到納米顆粒（Ab-NPs-AZD-2014）中，用以治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin′ s lymphoma，NHL）［72］。不僅如此，我們還嘗試將納米材料本身的理化特性應(yīng)用于腫瘤診治過(guò)程。如我們團(tuán)隊(duì)合成的Bi2O2Se量子點(diǎn)具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，進(jìn)入機(jī)體后被動(dòng)蓄積于腫瘤組織，且無(wú)生物毒性，并可在水介質(zhì)中降解。我們將其運(yùn)用于光聲成像指導(dǎo)的腫瘤光熱治療，獲得了良好的療效［73］。此外，我們團(tuán)隊(duì)也致力于納米抗體BiTE及腫瘤屏障清除等靶向治療領(lǐng)域的探索。

4 小 結(jié)

靶向治療在如今的腫瘤治療領(lǐng)域?yàn)榛颊邘?lái)了突破性的療效，它正在作為傳統(tǒng)腫瘤治療手段（手術(shù)、化療、放療）的“補(bǔ)充”、“優(yōu)化”、甚至是“取代”策略。高度的特異性降低了對(duì)非腫瘤組織的毒副作用，更富集了對(duì)腫瘤的一切殺傷資源聚焦腫瘤局部。靶向治療比以往的任何治療方式都更接近于腫瘤治療的終極理想“高度特異，有效應(yīng)答”。然而，伴隨其不算悠久的發(fā)展歷程，我們?nèi)杂性S多待突破的科學(xué)問(wèn)題，如何選擇特異性高且穩(wěn)定性好的靶點(diǎn)，如何提高靶向工具的靶向能力，如何針對(duì)患者生理狀態(tài)及腫瘤類(lèi)型、腫瘤局部的解剖環(huán)境來(lái)設(shè)計(jì)靶向策略等。目前，靶向治療在臨床所取得的豐碩成果，讓我們對(duì)這一療法的未來(lái)充滿信心。