李 浩，楊憐琳，賴愛云，周有智，熊春亞，王 欣

(1.昆明學院 醫(yī)學院，云南 昆明 650214；2.昆明市延安醫(yī)院 婦科，云南 昆明 650233；3.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 風濕免疫科，云南 昆明 650034；4.昆明市官渡區(qū)中醫(yī)骨科醫(yī)院 全科，云南 昆明 650217)

枸櫞酸托法替布(Tofacitinib citrate，商品名尚杰)，是一種 Janus kinase(JAK)激酶抑制劑，它通過阻斷多種炎性細胞因子的信號轉導，從而抑制JAK1和JAK3的活性．2012 年該藥由輝瑞公司批量生產(chǎn)，并經(jīng)美國食品藥品管理局批準用于類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)的治療，該藥具有良好的效果[1]．然而，2019年1月英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)以及美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)先后發(fā)出警告，對于RA患者使用該藥有引起肺栓塞和肺部感染導致死亡的高風險，建議使用該藥期間監(jiān)測患者的肺部癥狀和體征，慎重使用[2]．

類風濕關節(jié)炎，在疾病分類中屬于自體免疫性疾病，侵蝕性關節(jié)炎是其主要臨床表現(xiàn)．而滑膜炎是類風濕關節(jié)炎最基本的病理特征．此外，在軟骨和骨的破壞以及血管翳等病理改變的作用下，最終會引發(fā)關節(jié)腫脹變形，骨骼功能喪失，后期還會并發(fā)心血管疾病、肺部疾病、抑郁癥誘發(fā)惡性腫瘤等[3]

枸櫞酸托法替布、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子等生物制劑極大地改善了RA患者的關節(jié)疼痛、腫脹等癥狀，但是肺部感染的風險與用藥時間關系密切，特別是用藥前6個月為感染高峰期，之后感染率逐漸下降．因此，感染帶來的風險以及治療成本的增加必須按照個體化進行考量，盡量避免不必要的嚴重感染發(fā)生[4]．2016年1月—2020年3月，醫(yī)師連續(xù)追蹤了1名診斷明確的RA患者，在對患者指導使用尚杰2年(2016年8月—2018年8月)后，發(fā)現(xiàn)該藥導致患者肺部感染，立即停用尚杰，并入院抗感染治療兩次后，患者癥狀、體征逐漸平穩(wěn)，最終放棄使用尚杰，因此要慎重使用該藥．

1 對象與方法

1.1 對象

患者孫某某，男，64歲，反復全身多關節(jié)痛4年，減輕1月．

1.2 方法

1.2.1 上門接診

2016年1月采取上門接診，并完成病史詢問，體格檢查等．之后，平均每2個月上門接診評估1次．

1.2.2 轉診化驗

2016年2月—2020年3月，以推薦檢查項目方式，平均6個月推薦患者就近在醫(yī)療機構接受血生化、血常規(guī)、風濕3項、血沉、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等檢查．

1.2.3 主動住院

2018年8月—2018年10月，患者因使用枸櫞酸托法替布，導致咳嗽、胸痛，攝片提示“右肺肺部感染”，先后兩次到兩家醫(yī)院住院治療．

1.2.4 隨訪

2016年1月—2020年3月，平均每月1次，主要以上門、電話、微信等方式進行隨訪跟蹤，并及時調(diào)整患者用藥及生活方式．

2 結果

孫某某，男，64歲，2016年1月因多關節(jié)疼痛7周，遂至其家中訪視．7周以來，患者反復出現(xiàn)晨僵 1 h 左右，手、足、膝、肩等多處7個以上關節(jié)疼痛，疼痛呈進行性早晚加重，口服塞來昔布0.2～0.6 g/d，可明顯緩解，但疼痛反復，甚至影響睡眠．自起病以來，患者飲食正常，大、小便無異常，體質(zhì)量無明顯改變．既往無冠心病、腦卒中、脆性骨折、關節(jié)置換、腫瘤、外傷、過敏史等．

查體：一般可，神清，體溫 36.5 ℃，脈搏 82次/min，呼吸18次/min，血壓130/80 mmHg，頭、頸、胸、腹均正常，雙手中指、食指、無名指近端指間關節(jié)和左肘、肩、膝關節(jié)，以及左足各趾間關節(jié)均壓痛，腫脹，按DAS28評分為7分．根據(jù)癥狀、體征，初步診斷為類風濕關節(jié)炎急性發(fā)作期．隨后建議外院檢查風濕3項：類風濕因子(RF) 81 U/mL(正常值<20 U/mL)，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)9 U/mL(正常值<5 U/mL)，抗O(-)(正常值<200 IU/mL)；ESR為 81 mm/h(正常值<15 mm/h)．關節(jié)B超和關節(jié)X光片患者拒做．最終診斷為類風濕關節(jié)炎急性發(fā)作期．遂采用抗炎、對癥原則，具體治療如下：甲氨蝶呤 10 mg/次， 1次/周，臨睡前；來氟米特 30 mg/次，1次/d，臨睡前，3 d 后改為 20 mg/次，1次/d，臨睡前；雷公藤多甙 20 mg/次，3次/d，3餐后；白芍總甙 0.6 g/次，3次/d，3餐后；尚杰 5 mg/次，2次/d，早晚各1次；甲基潑尼松龍片 8 mg/次，1次/d，臨睡前；維生素D3片 500 mg/次，1次/d，臨睡前；葉酸片 10 mg/次，1次/周．4周后，患者各關節(jié)疼痛腫脹顯著緩解，生活質(zhì)量明顯提高．

然而，隨著治療的深入，患者開始出現(xiàn)以下問題：1)治療成本居高不下，月均5 400～6 500元，年均約8萬元；2)藥物開始自行減量、減種類．截止到2017年11月1日，在家庭醫(yī)生同意并指導下，患者用藥調(diào)整為：甲氨蝶呤、來氟米特、雷公藤多甙、白芍總甙停用；尚杰 5 mg/次，2次/隔日，早晚各1次；甲基潑尼松龍片 2 mg/次，次/d，臨睡前；維生素D3片不規(guī)則使用；葉酸片停用．3)2017年11月5日，右肩出現(xiàn) 3 cm×4 cm 大小可移動質(zhì)地柔軟包塊，壓痛．2018年1月兩次骨科抽液，注射曲安奈德后復發(fā)，1月底加服雷公藤多甙 30 mg/次，3次/d，3 d 后右肩包塊消失．然而，2018年8月28日，確定為因長期使用尚杰誘發(fā)肺部感染，導致咳嗽、咯痰、咯血．先后至昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科住院治療 15 d，昆明同仁醫(yī)院住院治療7 d，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸科門診專家號門診診療．最后停止使用停止使用包括尚杰在內(nèi)的所有免疫抑制劑，僅使用塞來昔布止關節(jié)痛．

2018年10月7日隨訪患者，疼痛緩解，咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音消失，呼吸音變粗．2018年11月再次隨訪患者，患者出院2月以來，因停用RA藥，逐漸出現(xiàn)全身多關節(jié)酸痛，伴行走困難．體檢：血壓128/86 mmHg，HR為86次/min，伴2～3次早搏/min，頭、頸、胸、腹均正常，雙肩、雙肘、雙膝、雙骶髂關節(jié)，以及雙手大拇指、中指、食指、無名指，近端關節(jié)，呈現(xiàn)水平壓痛，腫脹，按DAS28評分為8分．再次調(diào)整用藥：普萘洛爾 5 mg PO Bid，硫酸氨基葡萄糖 0.314 g/粒，2#PO Bid，雷公藤多苷片 0.1 g PO Tid，甲潑尼龍片 2 mg PO Qd，蘭索拉唑腸溶片 15 mg PO Qd，雙氯芬酸鈉緩釋片 0.1 g PO Prn．持續(xù)用藥4個月后，

2019年3月因減少抗類風濕藥物的使用患者一度出現(xiàn)胸部不適、失眠等焦慮癥狀．家庭訪視后，重新評估患者病情，2019年7月25日開始，患者癥狀主要有胸悶、氣促、雙肩關節(jié)痛，體檢主要為陽性體征，左肩輕壓痛，右手手腕壓痛．心肺(-)診斷調(diào)整為：RA并焦慮．治療給予停止使用甲潑尼龍，加用山海棠片 0.28 g/粒，2#PO Tid，雙氯芬酸鈉緩釋片更替為塞來昔布膠囊 0.2 g PO Prn，增加運動量(以達到110～120次/min為度)，指導完成 3次/d，每次 10 min 的呼吸操．2019年11月10日再次訪視病人，患者主要為陽性癥狀，偶感胸悶、左肩關節(jié)痛，體檢主要陽性體征，左肩輕壓痛，右手手腕腫痛，心肺(-)診斷調(diào)整為RA，治療同上．2019年12月26日患者再次復查風濕疾病各項指標：血沉 17 mm/h，抗鏈球菌溶血素“O”40 IU/mL，類風濕因子 114.41 U/mL，超敏C反應蛋白 1.95 mg/L，血常規(guī)正常，血生化肝腎功正常，血脂略高(總膽固醇 7.49 mmol/L，甘油三酯 2.33 mmol/L)．2020年3月12日電話隨訪，有胸悶1周情況，口服塞來昔布 0.2 g，bid后緩解．調(diào)整治療方案為：口服雷公藤多甙片 20 mg，tid，昆明山海棠片 0.56 g，tid，硫酸氨基葡萄糖膠囊 0.628 g，bid，塞來昔布膠囊 0.2 g，prn．至此通過長時間不間斷地病情監(jiān)測，患者病情平穩(wěn)，疼痛評分4分，生活質(zhì)量中等，生命質(zhì)量得到到有效保證．

3 討論

3.1 平衡

在對患者追蹤診療的64個月中，醫(yī)師感受最深的是增加了醫(yī)患之間的信任，找到了平衡．患者每次減藥、停藥、換藥，以及每次并發(fā)癥的出現(xiàn)，作為醫(yī)生面臨的不僅僅是醫(yī)療方案的抉擇，而且還要參與患者的生活質(zhì)量的調(diào)整．劉建等[5]提出標本同治，調(diào)肝和脾，祛風散寒，通絡止痛，需諸藥合用．且認為其中沒有最好的治療方案，沒有對疾病的徹底治愈，更多的是與患者共同面對，共同調(diào)節(jié)，不斷安慰、鼓勵．正如希波克拉底所言：總是在安慰，時時在鼓勵．在這個病例的追蹤診療過程中，平衡成了相互間最大的共同語言．找到疼痛的平衡(在患者能夠耐受的范圍內(nèi)鼓勵患者調(diào)整休息和活動之間的關系)；找到用藥的平衡(中藥、西藥及減藥，加藥、換藥以及每次決策不單純考慮病情的需求，更多考慮的是患者的感受、副作用等)；找到家庭的平衡(既要家屬適當參與，又要避免患者形成對家屬的長期依賴)．采取個體化綜合治療，多環(huán)節(jié)(用藥前后)，多手段(用藥方法)干預，才能提高患者的生活質(zhì)量[6]．因此，醫(yī)師要多考慮病人的感受，與其一起尋找最適合患者的“平衡點”．本文中的患者停用尚杰住院治療后，肺部啰音、X線片，CT等提示病癥并未消失，之后，呼吸科門診及家庭醫(yī)生一致認為該患者合并“真菌感染”，停止免疫抑制劑和抗生素半年后肺部啰音、X線片、CT等提示病癥完全消失．

3.2 安全大于有效

治愈、緩解、殘疾和死亡等往往是判斷療效的指標．作為醫(yī)務工作者，應該時刻始終把安全擺在有效之前．本例報道的患者在5年多的治療中，雖然用藥選擇及患者的功能鍛煉時而激進，時而保守，但是最終除了輕微疼痛之外，患者的活動及其他生活狀態(tài)并未受到太大影響．即使其情緒波動，通過調(diào)整用藥和心理疏導等，也能得到了有效控制，換言之，可以使RA患者的病情得到有效緩解．

圖1是患者2017年3月手部情況，醫(yī)師檢查時中指腫脹水平壓痛．圖2是2019年11月的手部情況，由圖2可見并未出現(xiàn)任何脫位、變形、影響功能等情況．

圖1 2017年3月患者的手部情況

圖2 2019年11月治療后患者的手部情況

根據(jù)2017年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布的中、重度RA治療指南：托法替尼(國內(nèi)藥為枸櫞酸托法替布)單藥治療以及托法替尼聯(lián)合甲氨蝶呤治療建議，判斷治療反應的時間以6個月為界限．楊玉慧等[7]也認為，使用托法替布治療，可能會導致患者嚴重肺部感染或死亡．為預防使用枸櫞酸托法替布造成患者嚴重肺部感染發(fā)生，應避免在活動性感染(包括局部感染)的RA患者中使用枸櫞酸托法替布，并及早進行肺部結核感染篩查[8]．本例患者在使用該藥的2年后出現(xiàn)較為明顯的肺部感染，并導致住院治療．由此可見，建議慎重使用枸櫞酸托法替布，使用該藥半年以上的患者，安全性需要重點關注．

3.3 充分發(fā)揮家庭醫(yī)生的作用

由于我國大部分居民尚沒有聘請家庭醫(yī)師的習慣．然而，近年來已有不少醫(yī)師在這一領域作出嘗試．姚華勤等[9]采用延續(xù)性健康指導了126例RA患者，結果顯示，在使用生物制劑治療類風濕關節(jié)炎的患者中開展延續(xù)性健康指導，不但可以提高患者的生活質(zhì)量，降低疾病致殘率，而且可以提高患者對治療的信心及遵醫(yī)行為，且病情改善也較為明顯．值得注意的是，雖然生物制劑能夠有效改善RA患者的疾病進展及預后，且該制劑引發(fā)的感染風險可能比之前假設的要低，但其可能誘發(fā)的嚴重感染風險不容忽視[10]．在對本例患者長期、定時觀察追蹤指導過程中，由于病情變化發(fā)現(xiàn)及時，溝通到位，醫(yī)患配合默契，醫(yī)師對患者基本情況以及患者病情改變都能及時掌控，雖然幾次調(diào)整用藥，但是均能將嚴重并發(fā)癥控制在安全范圍內(nèi)．經(jīng)過5年的觀察及治療，最終醫(yī)患達成共識，停用尚杰，并采取以下治療原則：1)不間斷使用雷公藤，疼痛加劇時使用塞來昔布、雷公藤控制患者病情；2)停止使用尚杰、激素、甲氨蝶呤、來氟米特等免疫抑制劑；3)繼續(xù)間斷使用維生素D及硫酸氨基葡萄糖等修復軟骨的藥物；4)在輕微疼痛(疼痛評分3分)狀態(tài)下，堅持每周4～5次體育運動(每次 45 min)，加強肌肉訓練，以減輕關節(jié)癥狀．”

3.4 遵章守典

對于能夠接受和完全信任家庭醫(yī)生的患者來說，醫(yī)生的業(yè)務能力、溝通能力、職業(yè)道德是考量此關系能否長遠的重要指標．在本病例中，作為醫(yī)務工作者，每次與患者溝通均將國內(nèi)外類風濕關節(jié)炎的診斷標準、治療方案開誠布公地同患者討論，從而指導患者養(yǎng)成遵循醫(yī)囑的習慣．例如，患者曾經(jīng)對合理用藥能夠減輕疼痛，但會導致縮短3～7年的預期壽命[11]表示無法接受．經(jīng)過與不斷患者溝通，以及指導其學習一些專業(yè)書籍、文獻資料后，患者不僅能夠理解，而且非常配合，其中，包括運動、飲食、戒煙[12]等方面也能夠聽取醫(yī)生的建議．因此，作為家庭醫(yī)生，只有不斷學習，遵章守典，哪怕患者有輕微癥狀，指標輕度異常，也要輕度干預，長期調(diào)整．唯有如此，家庭醫(yī)生才可能與患者長期合作，讓患者滿意．