包雯

國家藥品監(jiān)督管理局 醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100081

體外診斷試劑是指在疾病的預(yù)防、預(yù)測、輔助診斷、治療監(jiān)測或預(yù)后觀察，以及人群的健康狀態(tài)評價過程中,用于對人體來源的樣本（各種體液、組織樣本等）進行體外定性或定量檢測的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品（物）、質(zhì)控品（物）等。根據(jù)檢測原理和方法學(xué)將其分為4大類，即生化試劑、免疫測定試劑、分子診斷試劑、微生物檢測試劑。體外診斷試劑面臨著不斷更新迭代的需求，例如分子診斷產(chǎn)品加入新的內(nèi)標(biāo)，或者增加新的適用樣本類型等。對于不同類型的產(chǎn)品更新，企業(yè)在設(shè)計開發(fā)以及注冊申報過程中面臨著一系列合規(guī)性的問題，例如何種情況下申報產(chǎn)品變更或者產(chǎn)品注冊，變更需要進行哪些方面的性能評價等?，F(xiàn)行法規(guī)[1]要求為“已注冊的第二類、第三類體外診斷試劑，醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊人應(yīng)當(dāng)向原注冊部門申請注冊變更，并按照相關(guān)要求提交申報資料”。對于上述情況，建議注冊人根據(jù)產(chǎn)品變更的性質(zhì)，結(jié)合與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系，在進行技術(shù)分析和風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上，采用科學(xué)合理的方法進行變更的設(shè)計驗證和確認，評估變更對于產(chǎn)品安全有效性的影響；另外，對于產(chǎn)品發(fā)生重大更新的情況，建議進行產(chǎn)品注冊。在此，根據(jù)已注冊的第二/三類體外診斷試劑更新的不同情況，通過闡述適用的注冊變更路徑，為企業(yè)進行產(chǎn)品變更申報提供指導(dǎo)。

1 體外診斷試劑的變更情況

1.1 未在醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化

企業(yè)可在建立與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系并保持有效運行的基礎(chǔ)上，自行控制產(chǎn)品的變化，進行相應(yīng)的文件記錄，并在產(chǎn)品延續(xù)注冊的符合性聲明中明確。

1.2 醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化

企業(yè)可根據(jù)變更的性質(zhì)，在進行風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，采用科學(xué)合理的方法進行產(chǎn)品變更的設(shè)計驗證和確認，評估變更對于產(chǎn)品分析性能及臨床性能的影響。在結(jié)果顯示變更對產(chǎn)品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發(fā)新的風(fēng)險或顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險的情況下，進行許可事項變更。

另外，對于產(chǎn)品發(fā)生重大更新的情況，基于對產(chǎn)品安全有效性進行全面評價的考慮，建議企業(yè)進行產(chǎn)品注冊，包括產(chǎn)品的設(shè)計或技術(shù)原理改變、產(chǎn)品的臨床意義改變，以及其他對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生重大影響的改變。對于涉及申報產(chǎn)品基本信息或管理信息文字性變化、安全警示信息通用性變化、配合使用產(chǎn)品管理信息文字性變化的，可自行修改[2]。

2 體外診斷試劑的注冊變更路徑[3-6]

對于適用于許可事項變更的情況，可參考下述實施途徑（以下逐條舉例說明）。

2.1 判斷產(chǎn)品變更的類型

2.1.1 主要原材料供應(yīng)商的變更 指的是主要原材料本身無變化（包括技術(shù)指標(biāo)和驗收標(biāo)準(zhǔn)），僅供應(yīng)商的變更。例如，磁微粒是采用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法的病原體特異性IgM檢測產(chǎn)品的主要原材料，其供應(yīng)商由外部來源改為內(nèi)部自制。變更前后的磁微粒具有相同的理化屬性，且在檢測管中的濃度和體積相同。

2.1.2 檢驗方法的變更 指的是反應(yīng)體系的變更或者檢驗過程的變更。例如，變更人乳頭瘤病毒核酸檢測試劑盒的核酸提取方法，即核酸提取試劑的裂解緩沖液配方改變。

另外，值得注意的是，對于產(chǎn)品的最低檢出限或臨床靈敏度產(chǎn)生顯著影響的情況，不適用于許可事項變更。

2.1.3 分析性能的變更 包括分析特異性的變更等。例如，根據(jù)上市后產(chǎn)品臨床使用情況，增加有關(guān)患者樣本人抗小鼠抗體（HAMA）干擾檢測的警告。

2.1.4 陽性判斷值或參考區(qū)間的變更 例如，基于更加嚴格的人群入選標(biāo)準(zhǔn)，即排除檢測項目潛在異常的人群，重新入選健康正常人樣本建立參考區(qū)間，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶試劑盒的參考區(qū)間由7～40 U/mL變更為14～63 U/mL。

2.1.5 適用儀器的變更 例如，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法的試劑盒，在其適用儀器的分析儀系列中加入新的型號。增加的儀器型號在硬件和軟件上均有更新，可能影響檢測性能。

2.1.6 增加適用樣本類型的變更 例如，鎂檢測試劑盒（比色法）原樣本類型為血清，增加樣本類型尿液。

2.1.7 增加適用人群的變更 例如，ABO血型抗原檢測卡的適用人群增加新生兒。

2.1.8 增加臨床適應(yīng)癥的變更 例如，HER2擴增檢測試劑盒（免疫組織化學(xué)法）適應(yīng)癥原為乳腺原發(fā)性浸潤癌，增加適應(yīng)癥胃及胃食管結(jié)合部腺癌。

上述2.1.6～2.1.8的前提為產(chǎn)品的設(shè)計未發(fā)生改變，僅變更了產(chǎn)品的預(yù)期用途，相應(yīng)地需要進行臨床評價或臨床試驗確認。

2.2 評價變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性的影響

企業(yè)可從技術(shù)分析和風(fēng)險管理2個方面，分析并說明變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎(chǔ)上相應(yīng)地開展研究。注意充分考慮產(chǎn)品的注冊申報與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量管理體系程序和文件的有機結(jié)合。

2.2.1 基于風(fēng)險管理的變更管理 即在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，評價是否可能引發(fā)新的風(fēng)險或顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險。從產(chǎn)品的預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特征等方面，分析并識別變更的情況對于產(chǎn)品風(fēng)險狀態(tài)的影響。對于引發(fā)新的風(fēng)險或顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險的情況，建議進行產(chǎn)品注冊申報；對于識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未發(fā)生顯著改變的情況，描述如何進行相應(yīng)的驗證和/或確認。針對具體的變更類型，執(zhí)行相應(yīng)的驗證和/或確認并描述其結(jié)果的有效性。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)新風(fēng)險或現(xiàn)有風(fēng)險的顯著改變，則進行許可事項變更。

2.2.2 基于技術(shù)分析的變更管理 即針對變更的情況，對產(chǎn)品的安全性、有效性進行評估。推薦使用已建立的標(biāo)準(zhǔn)方法（如相關(guān)技術(shù)審查指導(dǎo)原則推薦的研究方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)內(nèi)公認的性能指標(biāo)和檢驗方法等）用于驗證和/或確認變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性的影響；如采用其他替代方法，應(yīng)充分說明其科學(xué)合理性。說明評價內(nèi)容（如正確度、陽性判斷值等）和研究方法（包括非臨床研究和/或臨床試驗）的選擇依據(jù)以及驗收標(biāo)準(zhǔn)。如果結(jié)果顯示未產(chǎn)生任何非預(yù)期的安全性或有效性問題，同時性能指標(biāo)在可接受范圍內(nèi)，且變更后產(chǎn)品的性能與之前批準(zhǔn)的性能聲明相比沒有顯著改變，則進行許可事項變更，否則建議進行產(chǎn)品注冊申報。

值得注意的是，對于同時發(fā)生多項變更的情形，建議分別評估每項變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對產(chǎn)品安全有效性的影響。對于先后發(fā)生多次變更的情形，可將變更后的產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或同類產(chǎn)品進行比較,并注意考慮累積效應(yīng)對產(chǎn)品安全有效性的影響。對于產(chǎn)品組成或配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更的情形，還應(yīng)考慮檢測系統(tǒng)使用方法或性能的變更對產(chǎn)品安全有效性的影響。

2.2.3 結(jié)合質(zhì)量管理體系的變更管理 建議企業(yè)有效地識別產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)的更改，確定其對產(chǎn)品安全有效性影響的重要程度，在此基礎(chǔ)上進行相應(yīng)的管理，包括涉及更改的設(shè)計輸入，不同階段的輸出、評審、驗證、確認和風(fēng)險管理。

3 典型案例

以下將以一個典型的檢驗方法變更的產(chǎn)品為例，對上述注冊變更的路徑進行具體說明。

3.1 判斷產(chǎn)品變更的類型

變更情況為變更人乳頭瘤病毒核酸檢測試劑盒的核酸提取方法，即核酸提取試劑的裂解緩沖液配方改變。

3.2 評價變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性的影響

首先基于風(fēng)險管理的原則對產(chǎn)品變更的性質(zhì)進行評價：裂解緩沖液配方的改變可能影響核酸檢測試劑盒的性能。未能有效識別總體風(fēng)險的變化。

然后對擬開展驗證和/或確認研究的類型進行技術(shù)分析：考慮采用與產(chǎn)品注冊時相同的研究方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)進行研究，用來驗證樣本處理方法的改變對分析性能和/或臨床性能的潛在影響，包括反應(yīng)體系研究（核酸提取試劑的提取效率，提取后DNA的濃度、純度和靶核酸序列的完整性）、分析性能評估（最低檢測限、精密度、陽性/陰性參考品符合率、干擾物質(zhì)）、臨床試驗（針對樣本處理方法的改變開展研究）。

如果驗證和確認的結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)新風(fēng)險或現(xiàn)有風(fēng)險的顯著改變，并且未降低產(chǎn)品的安全有效性，則支持產(chǎn)品進行變更。

4 結(jié)語

面對體外診斷試劑產(chǎn)品變更的不同情況，企業(yè)經(jīng)常困惑是按照新產(chǎn)品注冊申報還是進行許可事項變更，抑或是通過質(zhì)量管理體系自行控制。本文結(jié)合作者技術(shù)審評工作中關(guān)于變更對產(chǎn)品安全有效性影響的認識以及對于產(chǎn)品臨床使用過程中潛在風(fēng)險的考量，探討了體外診斷試劑許可事項變更的類型以及注冊申報的路徑，希望能夠幫助注冊人進一步理清產(chǎn)品變更對于不同形式注冊申報適用的情況，以及與質(zhì)量管理體系的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上更加科學(xué)合理以及高效靈活地進行產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)。