耿 琦，易劍峰，王麗麗，李航林

(宜春學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西 宜春 336000)

有研究發(fā)現(xiàn)，我國惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率連續(xù)十年呈上升趨勢(shì)，腫瘤作為我國主要的公共衛(wèi)生問題之一,給社會(huì)和個(gè)人帶來了巨大的負(fù)擔(dān),而造成這一負(fù)擔(dān)的主要原因是腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生的MDR[1]。MDR是指反復(fù)接觸某種藥物后，腫瘤細(xì)胞不僅對(duì)此藥物的敏感性降低甚至消失還可能導(dǎo)致對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同、作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物的敏感性下降。腫瘤細(xì)胞的耐藥性通常分為內(nèi)源性耐藥(或原發(fā)性耐藥)和獲得性耐藥(或繼發(fā)性耐藥)，前者指的是癌細(xì)胞在治療之初不易受藥物的影響，后者是指原本對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞在與藥物反復(fù)接觸過程中敏感性減弱或消失，從而產(chǎn)生MDR。因此，闡明腫瘤多藥耐藥機(jī)制，尋找有效的逆轉(zhuǎn)劑，才能提高腫瘤患者的生存率。中醫(yī)藥以其高效、低毒、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥腫瘤方面?zhèn)涫荜P(guān)注。本文就腫瘤多藥耐藥的機(jī)制及中醫(yī)藥治療腫瘤多藥耐藥的研究進(jìn)展作一簡要綜述。

1 腫瘤多藥耐藥(MDR)機(jī)制

導(dǎo)致腫瘤MDR的機(jī)制非常復(fù)雜,本文主要對(duì)以下五個(gè)方面進(jìn)行簡要綜述：跨膜蛋白介導(dǎo)的MDR、酶系統(tǒng)介導(dǎo)的MDR、DNA損傷的修復(fù)功能增強(qiáng)引起的MDR、凋亡調(diào)控基因介導(dǎo)的MDR及低氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)的MDR,上述單個(gè)或多個(gè)機(jī)制共同作用誘導(dǎo)MDR的產(chǎn)生。

1.1 跨膜蛋白介導(dǎo)的MDR

要想發(fā)揮抗惡性腫瘤藥物的藥效，殺死腫瘤細(xì)胞，必須使其在腫瘤細(xì)胞中達(dá)到最低有效濃度。多種跨膜蛋白被認(rèn)為與腫瘤耐藥有相關(guān)性，因化療藥物可通過跨膜蛋白被泵出細(xì)胞內(nèi),從而降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，導(dǎo)致MDR，這是目前研究最廣泛的機(jī)制之一。

主要包括：P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)，多藥耐藥相關(guān)蛋白( multi-drug resistance protein,MRP)，乳腺癌耐藥蛋白( breast cancer resistance protein，BCRP，也稱 ABCG2)和肺耐藥蛋白( lung resistancerelated protein,LRP)[2]。

1.1.1 P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)

1976年Juliano[3]等人發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低會(huì)導(dǎo)致MDR，他們還發(fā)現(xiàn)耐藥的腫瘤細(xì)胞中存在一種分子量為170Kda，由約1280個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞膜糖蛋白P-gp，它由兩個(gè)核苷酸結(jié)合域(nucleotide-binding domain,NBD)和兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(transmembrane domain,TMD)組成，是ABC( ATP - binding cassette)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員之一。P-gp還能發(fā)揮“藥泵”的功能，其可以利用ATP水解釋放的能量，將帶正電荷的疏水親脂性的抗惡性腫瘤藥物逆濃度梯度輸送到至細(xì)胞膜外,使細(xì)胞內(nèi)抗惡性腫瘤藥的濃度低于閾濃度，導(dǎo)致MDR 的產(chǎn)生[4]。與P-gp有關(guān)的耐藥性一般稱為典型 MDR。

1.1.2 多藥耐藥相關(guān)蛋白(multi-drug resistance protein,MRP)

1992年，Cole等[5]人在小細(xì)胞肺癌H69/AR耐藥細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)MRP可對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性。MRP與P-gp同屬于ABC運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白家族的能量依賴性糖蛋白,當(dāng)MRP高表達(dá)時(shí)，其也可發(fā)揮“藥物泵”的作用，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR。但MRP介導(dǎo)的耐藥機(jī)制與P-gp不同,其主要的耐藥機(jī)制是MRP能特異性識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)與谷胱甘肽( glutathione,GSH)結(jié)合的細(xì)胞毒藥物藥(如順鉑)并將藥物泵出細(xì)胞外,使得細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低或分布改變而引起MDR。

1.1.3 肺耐藥蛋白( lung resistance protein, LRP)

LRP是在耐藥NSCLC細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)一種耐藥基因,這種蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量約為110 KD,且被證實(shí)不是P糖蛋白,因其在肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)所以將其命名為LRP[6]。LRP的多藥耐藥機(jī)制主要分為以下兩個(gè)方面:①LRP可阻止某些靶向細(xì)胞核的細(xì)胞毒藥物通過核膜孔進(jìn)入細(xì)胞核,發(fā)揮關(guān)卡作用,一旦藥物進(jìn)入細(xì)胞核也可將其泵出核內(nèi)。②LRP還可以通過運(yùn)輸囊泡或胞吐作用將細(xì)胞內(nèi)抗腫瘤藥物運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)外,使得細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降而產(chǎn)生MDR。

1.1.4 乳腺癌耐藥蛋白( breast cancer resistance protein,BCRP)

BCRP是第三個(gè)克隆得到的RNA，與P-gp和MRP一樣同屬于外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體，也是ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員之一。它是由655個(gè)氨基酸組成且相對(duì)分子質(zhì)量只有75,000的耐藥蛋白[7]。它與P-gp和MRP一樣同屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員之一，在機(jī)體中分布非常廣泛，而且作用底物多樣，如米托蒽醌(mitoxantrone)、喜樹堿衍生物(camptothecin derivates)、甲氨蝶呤(methotrexate)都是BCRP比較具有代表性的底物，這是引起腫瘤耐藥的一個(gè)重要因素。此外，由于它只含有一個(gè)1個(gè)核苷酸結(jié)合區(qū)(nucleotide binding domain, NBD)和1個(gè)6次跨膜區(qū)(transmembrane domain,TMD)，所以又被稱為半轉(zhuǎn)運(yùn)體(half-transporter)。它與P-gp相似同樣以藥物外排泵的形式使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度減少而產(chǎn)生耐藥[8]。

1.2 酶系統(tǒng)介導(dǎo)的MDR

1.2.1 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathione transferase, GST)

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)一組重要的藥物代謝酶，在細(xì)胞解毒過程中起著關(guān)鍵作用。它可以將體內(nèi)潛在的有毒物質(zhì)與谷胱甘肽(glutathione，GSH)結(jié)合，并將其從體內(nèi)清除。以達(dá)到清除體內(nèi)有害物質(zhì)維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的目的。GST介導(dǎo)的多藥耐藥的機(jī)制主要有:①催化GSH與各種親電子的化療藥物結(jié)合，使其水溶性增加，藥物的分解代謝加快、毒性減弱而產(chǎn)生耐藥性②GST高表達(dá)還可以直接使細(xì)胞毒藥物失活。Ming G[9]等人發(fā)現(xiàn),GST在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)與順鉑(CDDP)和5-Fu耐藥有關(guān)。大量研究表明許多對(duì)抗腫瘤藥物不敏感的腫瘤如乳腺癌、非小細(xì)胞癌等都有一個(gè)共同特點(diǎn)就是GST高表達(dá)，因此，不難看出GST與腫瘤多藥耐藥有密切關(guān)系。

1.2.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(topoismerase,TopoⅡ)

拓?fù)洚悩?gòu)酶是主要在DNA復(fù)制中起關(guān)鍵作用的核酶。Topo主要分為兩種類型:切斷一個(gè)鏈的稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(TopoⅠ)，切斷兩個(gè)鏈的的稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)。TopoⅠ和TopoⅡ均是抗腫瘤藥物作用的靶點(diǎn)，但臨床上以TopoⅡ?yàn)榘悬c(diǎn)的抑制劑較多如表鬼臼毒素類、蒽環(huán)類抗生素等。其發(fā)揮抗腫瘤作用主要通過形成藥物-TopoⅡ-DNA復(fù)合物，從而抑制Topo的表達(dá)，或者直接作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，使其靶酶改變，TopoⅡ的活性受到抑制，并最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。與P-gp和MRP耐藥機(jī)制不同，ToPoⅡ的磷酸化水平升高、ToPoⅡ酶水平的降低和ToPoⅡ基因的位點(diǎn)突變或缺失都會(huì)導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生，因此稱為非典型耐藥[10]。彭靖[11]等人研究發(fā)現(xiàn)，TopoⅡ的表達(dá)水平與胰腺癌耐藥程度有相關(guān)性，且呈負(fù)相關(guān)。

1.3 DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)介導(dǎo)的MDR

機(jī)體每時(shí)每刻都有可能受到外來有害物質(zhì)的侵襲，同時(shí)我們機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的DNA 每天也會(huì)受到上萬次的損傷，這些不同程度的損傷都有可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。許多抗腫瘤藥物主要損傷腫瘤細(xì)胞的DNA，把DNA 作為藥物作用的最終靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖發(fā)揮抗腫瘤的作用。DNA損傷修復(fù)是指受到損傷的DNA分子，在核酸內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等多種酶的作用下，腫瘤細(xì)胞中酶蛋白的合成增加，DNA修復(fù)能力增強(qiáng)，使得抗腫瘤藥物的作用減弱導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生[12]。目前我們認(rèn)為DNA修復(fù)途徑主要分為四種：堿基切除修復(fù)(base excision repair，BER)、核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)、錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)和雙鍵斷裂修復(fù)(double strand break repair，DSBR)，NER作為最重要的損傷修復(fù)途徑，主要修復(fù)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的損傷。研究表明，基因切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1( ERCC1)除了是NER修復(fù)過程中的關(guān)鍵基因，其表達(dá)水平還與順鉑耐藥密切相關(guān)，是預(yù)測順鉑類耐藥的有效指標(biāo)[13-14]。Heyza[15]等發(fā)現(xiàn)ERCC1對(duì) EGCG和Pro-EGCG抑制劑敏感性較高，可以充分發(fā)揮抗腫瘤藥物的藥效。靶向切除修復(fù) ERCC1可能使腫瘤耐藥患者恢復(fù)對(duì)順鉑類細(xì)胞毒藥物的敏感性。

1.4 凋亡調(diào)控基因介導(dǎo)的MDR

研究表明，可以由此推斷出凋亡受抑可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的重要機(jī)制之一。目前，這種耐大部分化療藥物主要通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用藥機(jī)制已被許多研究學(xué)者所證實(shí)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞凋亡途徑相關(guān)的因素，如突變型p53基因、bcl-2/neu過表達(dá)、NF-κB活化、腫瘤壞死因子TNF等使腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物敏感性下降，腫瘤細(xì)胞凋亡受抑，引起腫瘤MDR[16]。

1.5 低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)介導(dǎo)的MDR

近年來，有研究證明HIF-1α是腫瘤進(jìn)展和耐藥中一個(gè)重要因素。HIF-1α介導(dǎo)的多藥耐藥機(jī)制主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：①在實(shí)體腫瘤中由于惡性腫瘤細(xì)胞增殖快，細(xì)胞內(nèi)常處于低氧的環(huán)境中，但是某些化療藥物需要氧自由基才能最大程度的發(fā)揮藥效。②缺氧會(huì)使腫瘤細(xì)胞的周期被改變，細(xì)胞生長停留在G1期，對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性下降；缺氧還可抑制ToPoⅡ在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，使ToPoⅡ的活性受到抑制對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥[17]。Masanobu Tsubaki[18]等人研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在多發(fā)性骨髓瘤患者中的高表達(dá)水平與低生存率有相關(guān),由此得出HIF-1α的高表達(dá)與多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后差和藥物敏感性下降有關(guān)。如果能以低氧誘導(dǎo)因子-1α克服腫瘤耐藥，將會(huì)給腫瘤治療帶來重要影響。

1.6 其他機(jī)制介導(dǎo)的MDR

除上述機(jī)制外造成腫瘤細(xì)胞MDR機(jī)制可能還有：蛋白激酶C 、PH值改變、細(xì)胞膜的改變影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和外排、細(xì)胞激素受體量和親和力的改變、細(xì)胞內(nèi)微量元素水平的變化、神經(jīng)酰胺信號(hào)系統(tǒng)等。由此我們不難得出腫瘤細(xì)胞的MDR，可能是多因素、多機(jī)制協(xié)共同作用的結(jié)果。

2 中藥逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的研究

隨著中藥在腫瘤患者治療中重要性的進(jìn)一步提高，我們發(fā)現(xiàn)中藥單體和中醫(yī)藥復(fù)方在腫瘤患者的治療中可以發(fā)揮增強(qiáng)療效并且降低毒性的作用。因此，研究者們開始對(duì)中藥單體和中藥復(fù)方在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR方面的療效進(jìn)行深入探究。

2.1 中藥單體的研究

中藥單體逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR 是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，中藥單體逆轉(zhuǎn)劑的有效成分主要有生物堿類、皂苷類和黃酮類。這些成分不僅具有良好的生物活性，相對(duì)于化學(xué)藥來說還具有高效低毒的優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)對(duì)于MDR 逆轉(zhuǎn)劑的研究意義重大。

2.1.1 川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)

川芎嗪是從川芎中提取的生物堿單體，具有保護(hù)心肌、預(yù)防血栓形成和鈣通道阻滯的作用，也常被用來作為腫瘤MDR的中藥逆轉(zhuǎn)劑。研究證明，其逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的機(jī)制主要是通過鈣拮抗作用，使GST的活性降低，影響MDR1的表達(dá)及P-gp、 MRP、LRP的功能，還可能通過抑制抗凋亡基因BCL-2/neu的過表達(dá)等方式發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用[19]。賈秀紅[20]等人研究發(fā)現(xiàn)，沉默慢性髓系白血病HOXA10基因表達(dá)與川穹嗪聯(lián)合作用，能通過提高多柔比星的細(xì)胞內(nèi)濃度和抑制P-gp和MRP1的表達(dá)，藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度被極大的提高從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)K562/ADR細(xì)胞MDR的作用。

2.1.2 苦參堿( matrine)

苦參堿是從苦參、山豆根和苦豆子等中草藥中提取的活性成分之一，現(xiàn)已被證明在治療病毒性肝炎、肝纖維化、心律失常中有一定作用[21]。大量研究發(fā)現(xiàn)苦參堿可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，其機(jī)制主要通過降低MDR1及MRP1的表達(dá)水平逆轉(zhuǎn)腫瘤的MDR。魏昌晟[22]等人研究認(rèn)為，苦參堿可以促進(jìn)MDR的人乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞的凋亡，抑制MCF-7/ADR細(xì)胞的增殖，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，苦參堿還可以下調(diào)MDR1、MRP1、P-gp等基因和蛋白表達(dá)來發(fā)揮逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞MDR的作用。

2.1.3 姜黃素(Curcumin，Cur)

姜黃素是從某些植物根莖中提取的一種化學(xué)成分，因其作用范圍廣所以被廣泛應(yīng)用于臨床。近年來研究發(fā)現(xiàn)姜黃素是姜黃發(fā)揮抗腫瘤作用的重要成分，還能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR。隋欣[23]等人在研究人胃癌SGC7901/ADR耐藥細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過抑制GC7901/ADR細(xì)胞株中GST的表達(dá)而減少ADR的外排，提高ADR的細(xì)胞內(nèi)濃度逆轉(zhuǎn)SGC7901/ADR細(xì)胞的耐藥，且表現(xiàn)出時(shí)間和劑量依賴性。任海玉[24]等人研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)食管癌耐長春新堿Eca-109/VCR細(xì)胞具有明顯的抑制作用，且呈濃度依賴性。此外，姜黃素與長春新堿聯(lián)合使用使，P-gp的表達(dá)較單獨(dú)使用長春新堿時(shí)顯著降低。這些結(jié)果表明，小劑量姜黃素可以通過抑制P-gp的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)Eca-109/VCR細(xì)胞的MDR。

2.1.4 蛇床子素(osthole)

蛇床子素是從傘形科植物蛇床(Cnidium monnieri (L.) Cusson)的果實(shí)蛇床子中提取到的具有生物活性的香豆素類化合物。以往的研究表明其具有解痙、降壓、抗心律失常、增強(qiáng)免疫及光譜抗菌的藥理作用。近年來，蛇床子素除了被證明有較強(qiáng)的抗腫瘤的活性之外，還發(fā)現(xiàn)其可能有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR的作用。有研究證明，蛇床子素通過下調(diào)P-gp的表達(dá)使阿霉素的外排減少，藥物在體內(nèi)蓄積，從而逆轉(zhuǎn)人膀胱癌細(xì)胞T24/ADM的耐藥[25]。

2.2 中藥復(fù)方制劑的研究

腫瘤MDR是各種因素共同作用的結(jié)果，僅依靠中藥單體逆轉(zhuǎn)MDR無法達(dá)到最佳治療效果，中藥復(fù)方用藥是中藥特色，一些中藥復(fù)方長期應(yīng)用于臨床，表現(xiàn)出了良好的治療效果，中藥復(fù)方具有抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、逆轉(zhuǎn)化療藥物的MDR，降低化療藥物的毒性的優(yōu)勢(shì)，從而達(dá)到延長患者生存期,改善患者生活質(zhì)量目的。

肝癌-1號(hào)主要由黃芪、茯苓、白術(shù)、茵陳等組成，經(jīng)過廣泛的臨床應(yīng)用被證實(shí)其具有明確的抑制肝癌細(xì)胞生長的作用。對(duì)無法進(jìn)行手術(shù)切除的晚期肝癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肝癌-1號(hào)在控制肝癌晚期患者的疾病進(jìn)展方面有良好的療效，可以使腫瘤患者的癥狀得到緩解[26]。肝癌-1號(hào)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的機(jī)制是使Hep /G2/ADM 細(xì)胞中P-gp的合成受抑制，下調(diào)MDR1mRNA的表達(dá)從而部分逆轉(zhuǎn)HepG2/ADM的耐藥性[27]。

近年來研究顯示左金丸與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用可以發(fā)揮逆轉(zhuǎn) HCT116/ L-OHP 細(xì)胞MDR的作用，增加HCT116/ L-OHP 細(xì)胞對(duì) L-OHP、DDP、5-Fu等的敏感性，使得藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度提高，作用增強(qiáng)，達(dá)到逆轉(zhuǎn)MDR的目的。左金丸還能通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)P-gp的表達(dá)，從而起到逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細(xì)胞MDR的作用[28]。

七葉靈顆粒是由多種成分組成的復(fù)方制劑，多年臨床應(yīng)用證明其有良好的抗腫瘤效果,還可以提高腫瘤患者療效和改善生存質(zhì)量。董昀[29]等人研究發(fā)現(xiàn)，七葉靈顆粒和七葉靈顆粒聯(lián)合化療藥物可以降低Lewis肺癌細(xì)胞(3LL)株中的MDR1、MRP、LRP的表達(dá)，說明七葉靈顆粒和七葉靈顆粒聯(lián)合化療能抑制MDR相關(guān)基因的表達(dá)，使化療藥物的敏感性提高，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

益氣養(yǎng)肺方主要包括參皂苷、黃芪甲苷、麥冬皂苷和粉防己堿等成分。有研究證明，其與順鉑(DDP)聯(lián)合使用可以抑制腫瘤細(xì)胞的活性。此外，益氣補(bǔ)肺方單獨(dú)使用或與DDP聯(lián)合使用可以逆轉(zhuǎn)人肺癌細(xì)胞細(xì)胞株(A549/DDP)的耐藥性，因其可以下調(diào)MRP1、GST等基因和蛋白的表達(dá)及抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路進(jìn)而抑制bFGF / FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[30]。

3 小結(jié)

綜上所述，腫瘤MDR的產(chǎn)生機(jī)制十分復(fù)雜，某一腫瘤細(xì)胞的MDR可能是多種機(jī)制共同介導(dǎo)的，不同腫瘤細(xì)胞對(duì)同一種藥物產(chǎn)生的耐藥機(jī)制也不用，而通?；熕幬锒加衅涮囟ǖ淖饔冒悬c(diǎn)，且傳統(tǒng)的化療藥物大多毒性較大，可能會(huì)加重患者的身體負(fù)擔(dān)。因此，研究者們致力于尋找療效好、毒副作用小的逆轉(zhuǎn)劑，從而達(dá)到改善患者生存質(zhì)量的目的。中藥在我國臨床應(yīng)用已有幾千年的歷史，具有多靶點(diǎn)、多階段性的作用特點(diǎn)，且其本身就有抗腫瘤特性，毒副作用相對(duì)較小，因此中藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

4 展望

雖然中藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR方面的研究取得了一定成果，無論是從耐藥機(jī)制還是藥物研究都有了一定的突破，但是中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR仍然存在一定的局限性。逆轉(zhuǎn)耐藥的機(jī)制不明確，尤其是分子機(jī)制，目前大多數(shù)研究仍然只停留在對(duì)MDR基因、P-gp等經(jīng)典耐藥機(jī)制，而缺乏對(duì)MRP、GST、TopoⅡ等非經(jīng)典機(jī)制的研究。中藥逆轉(zhuǎn)劑的研究方法主要以體外研究為主，缺乏體內(nèi)及臨床試驗(yàn)研究。中藥單體在體內(nèi)經(jīng)過一系列分解和代謝后，性質(zhì)可能發(fā)生改變，因此需要進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)以確證其療效。目前，對(duì)于中藥單體的研究較多，而對(duì)復(fù)方制劑的研究相對(duì)缺乏。雖然，中藥與化療藥物聯(lián)合使用在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的療效得到了確認(rèn)，但是由于兩者治療理念的不同，還需要對(duì)兩者聯(lián)合使用時(shí)作用機(jī)制進(jìn)行深入的探討和研究，設(shè)計(jì)規(guī)范的多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)，為中西醫(yī)聯(lián)合治療腫瘤及逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR提供參考。我們相信，隨著臨床與實(shí)驗(yàn)研究資料的積累和我們對(duì)腫瘤分子生物學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入，腫瘤MDR機(jī)制一定會(huì)得到全面的揭示。