●趙文杰 李曉霞 吳育婷 許正錦 陳 華

黃褐斑(Chloasma)又稱“黧黑斑”“肝斑”，是一種臨床上常見的損美性皮膚病，以獲得性色素增多為主要臨床表現，常發(fā)生于青春期后至閉經期前的中青年女性[1]，產后通常為其高發(fā)期。據統計，黃褐斑的發(fā)病率為30%～60%[2]。其病因與內分泌失調、婦科疾病及慢性內科病等相關[3]；精神壓力、遺傳因素亦是本病發(fā)病的重要因素[4]；近年來有人提出黃褐斑的發(fā)生與患者血液流變學改變及皮損內微血管異常相關[5]。由于社會發(fā)展加快、生活壓力增大以及各種生理和心理的致病因素增加，黃褐斑的發(fā)病率也逐年上升[6]。對于本病的治療，西醫(yī)多外用遮光劑與脫色劑、皮膚剝脫劑等，其中氫醌乳膏療效肯定[7]，但因其常引發(fā)接觸性皮炎而出現紅斑、瘙癢、丘疹等不良反應，限制了其廣泛應用。中醫(yī)在本病的治療上具有一定優(yōu)勢。黃褐斑最常見的中醫(yī)證型為肝郁血瘀型，臨床多以桃紅四物湯化裁進行治療[8]，故而本研究以桃紅四物湯加味方口服作為基礎治療。此外，筆者認為黃褐斑各中醫(yī)證型都存在瘀血阻滯的共性，并貫穿于黃褐斑發(fā)病的始終，故以行氣通絡解郁、活血化瘀消斑為法，自擬珍珠五白面膜外用，取得了滿意的療效。

為了開發(fā)及推廣珍珠五白面膜，筆者通過觀察患者治療前后MASI 評分、皮損平均灰度值的變化及患者血液流變的改變，對此法的療效及安全性進行客觀的評價，初步探討該法的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月—2019年9月于廈門市中醫(yī)院醫(yī)療美容科門診就診的女性黃褐斑患者90例，按隨機數字表法分為3組?；A治療組年齡25～49歲，平均年齡（37.57±5.92）歲；病程0.33～8年，平均病程（4.27±2.15）年。對照組年齡27～50 歲，平均年齡（36.80±5.96）歲；病程0.33～8 年，平均病程（4.53±1.82）年。觀察組年齡28～50 歲，平均年齡（37.67±5.51）歲；病程0.66～7 年，平均病程（4.18±1.80）年。三組患者的年齡、病程等資料比較，均無統計學差異（P>0.05）。本研究經我院倫理委員會審核批準。

1.2 西醫(yī)診斷標準參照《黃褐斑的臨床診斷及療效標準(2003年修訂稿)》[9]制定:①顏面出現對稱性分布、界限清楚的淡褐色至深褐色無炎癥及鱗屑表現的斑片；②患者沒有明顯瘙癢、疼痛等感覺異常；③常見于青春期后的中青年女性；④病情常于夏天加重，有季節(jié)性；⑤排除色素性光化性扁平苔蘚、褐青斑和Riehl黑變病等疾病所引起的面部色素沉著。

1.3 中醫(yī)辨證標準參考《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準·中醫(yī)病癥診斷療效標準》[10]及《黃褐斑中醫(yī)治療專家共識（2019 版）》[8]制定肝郁血瘀型黃褐斑的辨證標準:面部色斑較暗，成片狀分布，邊界清晰，多發(fā)生于顴部，伴胸脅不舒，女性患者經前乳房脹痛、斑色加深、月經不調等，舌質暗紅，苔薄白，脈弦。

1.4 納入標準①符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②女性患者，年齡為25～50 歲；③治療前一個月內未接受過任何與本病相關的治療方式；④本人知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.5 排除標準①敏感性皮膚的患者，或對本實驗藥物過敏者；②妊娠、哺乳期女性；③皮膚表面有潰瘍的患者；④依從性較差、不配合治療的患者。

1.6 剔除及脫落標準

1.6.1 剔除標準 凡是不應入組但已入組的受試者應予以剔除。剔除病例應說明原因，不作療效統計分析；但接受至少一次治療，且有至少一次不良反應者，參加不良反應分析。

1.6.2 脫落標準 ①已入組但未完成治療方案，患者自行退出、失訪等；②因依從性差或發(fā)生嚴重不良反應，醫(yī)師令其退出。脫落病例應說明原因，如有基線藥效數據，可將末次主要療效指標結果轉接為最終結果作統計學分析。

1.7 治療方法①基礎治療組:予桃紅四物湯加味方口服（處方:熟地15g，當歸12g，茯苓12g，川芎10g，桃仁10g，赤芍10g，紅花6g，枳殼10g，丹參20g，柴胡10g，白芍10g，香附10g，僵蠶10g）。上述藥物均來自我院中藥房，并由煎藥室統一代煎配送，日1劑，每劑煎2 次，共取汁300mL，混勻后分2 袋真空包裝，分別于早、晚餐后半小時溫服。②對照組:在基礎治療組治療基礎上加2%氫醌乳膏（千白氫醌乳膏，批準文號為國藥準字H20 040088；生產廠家為廣東人人康藥業(yè)有限公司），適量外搽斑處，每日2 次。③觀察組:在基礎治療組治療基礎上加珍珠五白散（按珍珠粉：郁金：香附：當歸：丹參：川芎：白茯苓：白附子：白蒺藜：白僵蠶=3：3：2：2：2：2：2：2：2 進行配比），由我院藥房采用同一批次江陰天江藥業(yè)有限公司生產的中藥配方顆粒細粉配制，并使用統一的藥盒進行包裝，每份10g。治療前將1份藥物用20mL蜂蜜調成糊狀。第一次使用前將面膜敷于前臂伸側30 min，如無皮膚刺激反應則清潔面部，將藥物調蜂蜜均勻地敷于面部（不包括眼睛、眼瞼、鼻孔和唇紅區(qū)），用離子噴霧器（型號為FV-2101A，生產廠家為廣東銀狐醫(yī)療科技股份有限公司）熏蒸20min后取下面膜，清水洗凈面部，每日1 次。三組均以8 周為1 個療程。治療期間均注意防曬；保持心情愉快；避免熬夜；避免使用劣質護膚品及化妝品；避免使用光敏性藥物。

1.8 觀察指標

1.8.1 黃褐斑面積和嚴重指數（MASI）評分[11]將面部分成4 個區(qū)域，分別為前額（F）30%、右面頰（MR）30%、左面頰（ML）30%、下頜（C）10%，分別對這4個區(qū)域的黃褐斑的面積、顏色深度和顏色均勻性進行評估。面積評分（A）:10%以下為1 分，10%～29%為2分，30%～49%為3 分，50%～69%為4 分，70%～89%為5 分，90%～100%為6 分。顏色深度（D）和均勻性（H）評分:無為0分，輕微，輕度為2分，中度為3分，重度為4分。MASI=前額[0.3A（D+H）]+右面頰[0.3A（D+H）]+左面頰[0.3A（D+H）]+下頜[0.1A（D+H）]。最大為48分，最小為0分。

1.8.2 臨床療效 參照《黃褐斑的臨床診斷及療效標準(2003 年修訂稿)》[9]評定。治愈:色斑基本消失，色斑面積消退≥90%，下降指數≥80%；顯效:色斑顏色明顯變淡，60%≤色斑面積消退<90%，50%≤下降指數<80%；好轉:色斑顏色稍微變淡，30%≤色斑面積消退<60%，30%≤下降指數<50%；無效:色斑顏色無明顯變化，色斑面積消退<30%，下降指數<30%。注:下降指數（%）=[（治療前MASI評分-治療后MASI評分）/治療前MASI評分]×100%。

1.8.3 血液流變學水平 分別于治療前、后抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min 離心10 min，靜置30 min 分離血清，用GW2007-097 錐板式血流變儀測定患者的血漿粘度、全血粘度高切及低切水平。

1.8.4 皮損平均灰度值 使用皮膚鏡系統（CHDS50，廣州創(chuàng)弘醫(yī)療技術有限公司）采集患者治療前后同一部位的皮損圖片，結合計算機Bhotoshop 圖像軟件計算皮損平均灰度值，進行治療前后的對比。

1.8.5 不良反應 觀察患者治療過程中的不良反應發(fā)生情況，如紅斑、炎癥后色素沉著、丘疹、疼痛等。

1.9 統計學方法采用SBSS 19.0 統計軟件進行分析。計量資料以(±s)表示，若服從正態(tài)分布，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析；若不服從正態(tài)分布，則采用非參數檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 剔除及脫落情況共納入90 例黃褐斑患者，其中對照組因出現較嚴重不良反應者，脫落2 例，根據臨床試驗中的意向性分析(ITT)原則,2 例均有基線藥效數據，故將末次療效指標記入統計學分析；其余患者均完成臨床研究。三組均未出現剔除情況。

2.2 三組患者治療前后MASI 評分比較三組患者治療前的MASI評分對比無統計學差異（P>0.05）。三組患者治療后的MASI 評分均低于治療前，具有統計學差異（P<0.05）；觀察組與對照組治療后的MASI 評分均比基礎治療組下降更明顯（P<0.05），而觀察組與對照組比較不存在統計學差異（P>0.05）。見表1。

表1 三組患者治療前后MASI評分比較（分，±s）

表1 三組患者治療前后MASI評分比較（分，±s）

注:與本組治療前比較，*P<0.05；與基礎治療組同期比較，#P<0.05

2.3 三組臨床療效比較基礎治療組的總有效率為70.00%，對照組的總有效率為86.67%，觀察組的總有效率為93.33%，三組間的差異具有統計學意義（P<0.05）。其中，對照組與觀察組的療效相當（P>0.05），而觀察組與對照組的療效均高于基礎治療組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 三組患者臨床療效對比[例（%）]

2.4 三組患者治療前后血液流變學水平比較三組患者治療前的血液流變學水平對比無統計學差異（P>0.05）。三組患者治療后的全血粘度值及血漿粘度值均較治療前下降（P<0.05），而三組患者的紅細胞壓積與治療前對比無統計學差異（P>0.05）；觀察組治療后的全血粘度值及血漿粘度值低于基礎治療組及對照組，差異有統計學意義（P<0.05），而基礎治療組與對照組在全血粘度值及血漿粘度值方面對比無統計學差異（P>0.05）。見表3。

2.5 三組患者治療前后皮損平均灰度值比較三組患者治療前的皮損平均灰度值對比無顯著差異（P>0.05）。三組患者治療后的皮損平均灰度值均降低，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組與對照組治療后的皮損平均灰度值較基礎治療組下降更明顯，差異有統計學意義（P<0.05），但觀察組與對照組比較無統計學差異（P>0.05）。見表4。

表3 三組患者治療前后血流變對比（ma/s，±s）

表3 三組患者治療前后血流變對比（ma/s，±s）

注:與本組治療前比較，*P<0.05；與基礎治療組同期比較，#P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05

表4 三組患者治療前后皮損平均灰度值對比（±s）

表4 三組患者治療前后皮損平均灰度值對比（±s）

注:與本組治療前比較，*P<0.05；與基礎治療組同期比較，#P<0.05

2.6 各組不良反應比較基礎治療組的不良反應發(fā)生率為3.33%，對照組的不良反應發(fā)生率為36.67%，觀察組的不良反應發(fā)生率為3.33%。對照組的不良反應發(fā)生率較基礎治療組及觀察組高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 三組患者不良反應對比[例（%）]

3 討論

黃褐斑常見于中年及青年女性。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》指出“女子以肝為天”，肝性喜條達而惡抑郁，而當代女性面對生活及事業(yè)的多種壓力，易出現情志不暢，加之胎產及哺乳傷及氣血，容易引起肝疏泄及藏血功能失衡?！夺t(yī)宗金鑒·外科心法要決》論黧黑斑“原于憂思抑郁，血弱不華……婦女多有之”?！耙墒虏粵Q”“憂思抑郁”是本病的發(fā)病因素，因而“郁”是本病的重要病機之一。肝郁日久，氣血運行失暢，脈絡瘀滯，致使氣血不能上榮于面而現黧黑之色?！盁o瘀不成斑”，因此“瘀”也是本病的另一重要病機。歷代醫(yī)家主張本病的發(fā)生與肝、脾、腎三臟功能失衡及瘀血內阻密切相關。肝氣不舒，憂思則氣結，氣血阻滯；脾胃虛弱，氣不足以行血，血凝成瘀；腎精虧耗，陰液虧虛，營血不足,脈道失充,而致血行瘀滯；陽虛寒盛，寒凝經絡亦可生瘀。據此，黃褐斑各證型中都存在著氣血瘀滯的共性?，F代研究表明，黃褐斑的發(fā)生與血流變學指標異常存在一定的聯系，黃褐斑患者常存在血液粘度增加的現象[12]。血液粘度增加可引起血液循環(huán)障礙，局部代謝功能紊亂，致使脂質堆積發(fā)生過度氧化反應，產生的過氧化產物可使細胞膜的結構發(fā)生改變，進而造成色素沉著，引發(fā)黃褐斑[13]。因此，“郁”與“瘀”是其核心病機，在黃褐斑發(fā)病中起著關鍵作用。

《理瀹駢文》曰:“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳……而能補內治之不及此也?！蓖庵畏ㄅc內治法的理論相似，其用藥可直達病所，是皮膚科最為常用的治療手段，時有奇效顯現。近期研究[14]發(fā)現:中藥外用于皮膚，可直接作用于給藥部位產生局部作用，亦可同時滲透入皮，通過表皮轉運、血液通道等途徑進一步產生全身作用。因此，外用藥物的治療不僅可作用在局部病所，亦可與內服藥一樣產生全身作用。此外，本研究采用蜂蜜調藥散后熏蒸的方式，不僅能增加皮膚水合度，提高藥物的透皮性，促進藥物的吸收，其產生的溫熱效應還能改善代謝、促進血運，以達到全身治療作用[15]。

珍珠五白面膜由珍珠粉、郁金、香附、當歸、丹參、川芎、白茯苓、白附子、白蒺藜、白僵蠶等藥物組成。本方以珍珠母、郁金疏肝清肝解郁、行氣活血為君。白茯苓健脾祛濕、寧心安神，并防濕阻氣機；白附子散結解毒；白僵蠶祛風止癢，共為臣藥。香附、白蒺藜可加強疏肝解郁之功；丹參、川芎活血化瘀，四者合為佐藥。全方共奏行氣通絡解郁、活血化瘀消斑之功，體現了“無瘀不成斑”“治斑不離血”的思想。現代藥理研究也證實，珍珠五白面膜中的“五白”，即白珍珠、白附子、白茯苓、白蒺藜、白僵蠶這類“白色”藥物能夠抑制酪氨酸酶的活性，從而達到抑制黑色素合成的目的[16-19]；川芎、丹參、當歸這類活血藥則能改善血液循環(huán)，降低血液粘稠度[20-22]。

本研究發(fā)現內服桃紅四物湯加味方治療該病有明確的療效，聯合氫醌乳膏或珍珠五白面膜后療效更佳。雖然氫醌乳膏及珍珠五白面膜均可改善患者的MASI評分、降低皮損灰度值，但是氫醌乳膏對患者血液流變學的改變無影響、不良反應較多，而珍珠五白面膜可降低患者全血及血漿的粘度且不良反應少，從而證實了珍珠五白面膜對肝郁血瘀型黃褐斑的治療作用及臨床價值，其作用機制可能與改善黃褐斑患者的血液粘度有關。本研究結果表明，珍珠五白面膜安全有效，值得在臨床上推廣。