董雯，劉美琴，倫永志，劉奔，孫杰，潘凌鴻

(莆田學院 1.藥學與醫(yī)學技術學院醫(yī)學檢驗系；2.醫(yī)學微生態(tài)學福建省高校重點實驗室，福建 莆田，351100)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種全球性的公共衛(wèi)生危機，根據(jù)2019年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)調查數(shù)據(jù)，目前全球20～79歲成人DM患者約有4.63億，并預測在未來10年，DM患者將達到5.784億。DM屬于內分泌系統(tǒng)紊亂的代謝性疾病，也是一種全身性疾病，其持續(xù)的高血糖和高血脂癥狀可損害機體多個器官，嚴重威脅人類身體健康及生命安全。DM可不同程度地導致腦組織不可逆損傷[1]。DM患者出現(xiàn)的急性或慢性高血糖癥、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、高胰島素血癥等病理變化都與腦損傷發(fā)生發(fā)展有關[2-3]。DM引發(fā)的腦損傷主要表現(xiàn)為認知功能障礙，包括智力、反應速度、靈活性、注意力、知覺、學習記憶和執(zhí)行功能等的下降，將嚴重影響日常生活和生存質量。臨床及流行病學研究[4-5]表明：DM與癡呆的關系明確，且DM和阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)的臨床表現(xiàn)具有一定的相似性，均表現(xiàn)出空腹血糖受損、慢性持續(xù)性高血糖癥、雙側海馬損傷并萎縮和認知功能障礙。AD亦被稱為“糖尿病腦病”或“3型糖尿病”[6]。關于DM腦損傷的發(fā)病機制尚未明確。研究[7-8]表明：DM患者紊亂的糖脂代謝，即持續(xù)的高血糖、高血脂可能直接導致海馬神經細胞損傷及死亡、β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集沉積、異常磷酸化Tau蛋白纏結、突觸結構變化及可塑性下降、神經炎癥、腦萎縮等AD樣病變。因此，DM腦損傷可能與糖脂代謝有密切的關系。

1 糖代謝與DM腦損傷

腦部糖代謝正?；枰善咸烟寝D運和細胞內氧化分解有序進行來保障。葡萄糖的有序轉運依靠星形膠質細胞及各種葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters，GLUT)。星形膠質細胞參與血腦屏障的構成和功能維持，對葡萄糖轉運及調節(jié)腦內能量代謝具有重要意義；腦內各種GLUT可通過血管內皮細胞從血液中主動轉運吸收葡萄糖，并在血液和神經細胞之間傳遞能量代謝底物[9-11]。葡萄糖的細胞內氧化分解過程復雜，主要包括細胞質中發(fā)生的糖酵解和戊糖磷酸反應，以及線粒體中發(fā)生的三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化反應。葡萄糖轉運過程或細胞內氧化分解反應出現(xiàn)異常均會影響腦部葡萄糖代謝。由于腦組織所消耗的能量主要來源于葡萄糖代謝，故其容易受到糖代謝受損的影響。血糖穩(wěn)態(tài)失調將嚴重影響人腦的健康，尤其是認知功能，這可能是導致AD樣代謝異常的原因之一[12]。

1.1 葡萄糖轉運異常

血液中的葡萄糖經星形膠質細胞轉運至神經細胞，這一過程如果出現(xiàn)異常，將導致許多中樞神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生。這可能與大腦中分布的多種GLUT功能障礙有關[13]。GLUT1介導星形膠質細胞從血液攝取葡萄糖；GLUT3主要分布在神經細胞中，即使組織葡萄糖濃度低下，也可向神經細胞連續(xù)提供葡萄糖；其他類型的GLUT，如GLUT4、GLUT5和GLUT12也在大腦中分布[10，14]。GLUT4屬于胰島素應答性的，僅在某些特定類型的神經細胞中表達。

臨床研究[9]表明，腦部GLUT轉運功能異常與AD病理發(fā)生發(fā)展具有相關性。DM患者顯示出GLUT1和GLUT3表達降低，特別是在大腦皮層中；海馬的齒狀回GLUT3的表達也降低。GLUT表達的減少將導致大腦能量代謝降低、O-乙酰葡萄糖胺減少和Tau蛋白磷酸化增加，而Tau蛋白過度磷酸化所形成的病理性纖維纏結是導致AD患者出現(xiàn)認知缺陷的神經基礎。

1.2 葡萄糖代謝紊亂

健康的機體具有自我調控能力，如餐后血糖升高時，胰腺會增加胰島素分泌，使血糖降低并維持在正常水平。胰島素可作用于肝臟、脂肪組織、骨骼肌和大腦，調節(jié)組織細胞對葡萄糖的吸收，并將其轉化為糖原進行儲存。當這些部位對胰島素的敏感性降低時，即出現(xiàn)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。機體還具有降解葡萄糖的途徑，其中在線粒體中發(fā)生的三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化反應是最主要且重要的步驟。腦部線粒體功能障礙將導致AD的發(fā)生發(fā)展[15]。

1.2.1 葡萄糖代謝調節(jié)紊亂

IR是DM患者最重要的病理表現(xiàn)之一[16]。流行病學研究[17]發(fā)現(xiàn)，DM和AD在臨床表現(xiàn)、病理改變和信號轉導途徑改變方面顯示出許多相似之處，其中，IR是兩者最相似的特征。AD患者出現(xiàn)的IR，將導致中樞胰島素水平相對減低和胰島素信號轉導受損，細胞內葡萄糖代謝出現(xiàn)紊亂，葡萄糖代謝不足，以致腦部發(fā)生不可逆的損害，這表明IR對腦功能有重要影響[18-19]。此外，IR時，腦內胰島素相對缺乏，一方面可加速Aβ的生成并抑制其轉運和降解，使其大量沉積后致神經細胞出現(xiàn)退行性變；另一方面可增強糖原合成酶激酶3的活性，致使Tau蛋白異常磷酸化而形成病理性纖維纏結[20]。同時，IR還將引起高血糖，促使蛋白糖基化，形成糖基化終端產物(AGEs)[21]。AGE一方面與其受體結合，誘導腦部產生氧化應激；另一方面與Aβ結合，抑制突觸長時程增強，加速神經細胞功能損傷[8，22]。

1.2.2 葡萄糖代謝場所紊亂

維持正常的神經細胞和突觸活動需要消耗大量能量，這離不開線粒體的參與。線粒體中存在兩個關鍵的葡萄糖代謝步驟：三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化反應。若線粒體功能紊亂，三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化反應會出現(xiàn)異常，不僅可導致葡萄糖代謝低下，而且將產生多種病理生理級聯(lián)反應，如氧化應激、細胞凋亡等[23]。AD的發(fā)生發(fā)展與腦部線粒體功能異常密切有關。研究[24-25]發(fā)現(xiàn)：高血糖可誘導神經細胞線粒體功能障礙，且具區(qū)域特異性，可通過生物能量代謝和氧化應激加重腦損傷。高血糖使線粒體氧化磷酸化反應中電子傳遞效率改變，ATP合成受損，在腦部處于缺血狀態(tài)時，受損程度更嚴重。DM患者腦部可能原本就存在線粒體功能障礙，缺血再灌注時，ATP利用度將會降低，加重DM患者腦缺血性損傷。另外，大腦的有氧運動能力強，易受氧化應激的影響，且腦部谷胱甘肽水平非常低，其抗氧化防御能力相對較低。大量研究[26-27]表明：高血糖癥及其代謝紊亂會導致氧化應激，過氧化物氧化異常和抗氧化防御能力受損，隨后出現(xiàn)神經細胞壞死性凋亡。氧化應激產生的有毒物質會導致血腦屏障和大腦微脈管系統(tǒng)出現(xiàn)滲透性破壞，并進一步損害神經細胞[28]。另外，通過葡萄糖自氧化和晚期AGEs的形成，氧化應激可導致神經細胞結構和功能紊亂，包括細胞擴散、細胞內信號轉導分子的磷酸化和細胞外基質蛋白的表達異常[29]。葡萄糖代謝的最關鍵場所——線粒體的功能出現(xiàn)障礙將引發(fā)ATP合成異常和氧化應激，是DM患者腦部出現(xiàn)神經炎癥、神經變性和凋亡及進行性認知減退的主要原因[30]。

2 脂代謝與DM腦損傷

脂質代謝異常是許多DM患者出現(xiàn)的代謝綜合征表現(xiàn)癥狀之一，多種證據(jù)表明AD患者亦存在脂質代謝紊亂[22]。大腦是脂質最多的器官之一，含有膽固醇、甘油磷脂和鞘磷脂等多種脂質。AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，大腦含有大量“脂肪包裹體”或“脂質顆?！?，提示脂質代謝參與了AD的發(fā)病機制[31-32]。ApoE ε4等位基因是AD重要的遺傳危險因素，一個拷貝ApoE ε4等位基因可增加患AD的風險2～3倍，兩個拷貝可增加風險至12倍[33]。ApoE可調節(jié)膽固醇的代謝，通過低密度脂蛋白受體相關蛋白介導“脂質顆?！钡臄z??；ApoE還選擇性地結合Aβ，從而調節(jié)其聚集和清除[34]。

膽固醇通過影響分泌酶功能來調節(jié)Aβ水平[35]。當膽固醇水平升高，通過β-分泌酶和γ-分泌酶調節(jié)淀粉樣前體蛋白加工，促進Aβ生成及聚集。抑制膽固醇合成酶活性，能夠降低細胞內和細胞外Aβ水平。因此，膽固醇的代謝與AD的發(fā)病機制密切相關。

除膽固醇外，甘油磷脂也與AD發(fā)病有關。通常，甘油磷脂結合膜蛋白或離子通道使其在細胞膜上保持穩(wěn)定的位置。當膜中甘油磷脂減少時，膜流動性和滲透性增強。研究[22]發(fā)現(xiàn)：AD患者腦中甘油磷脂水平較低，其降解產物增多。甘油磷脂降解產物具有促炎作用，可充當星形膠質細胞和小膠質細胞的激活信號，使白細胞介素-1β、白細胞介素-6和TNF-α的釋放增加，產生神經炎性級聯(lián)反應，造成神經細胞損傷和局部腦組織死亡。

此外，脂質代謝異常生成大量游離脂肪酸及神經酰胺，它們可通過抑制胰島素受體底物的磷酸化來影響胰島素信號轉導通路，加劇DM患者的腦損傷[36]。

3 展望

糖脂代謝與DM腦損傷的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，多項研究[22，37]表明其通過IR、線粒體功能障礙、氧化應激和神經炎癥等加劇Aβ的產生和沉積，Tau蛋白異常磷酸化形成病理性纖維纏結，最終誘發(fā)AD樣病變。雖然DM和AD在流行病學、臨床表現(xiàn)、病理改變和信號轉導途徑改變等方面顯示出許多相似之處，但目前仍無法確切證明糖脂代謝參與DM腦損傷的機制?？傊?，腦內糖脂代謝、能量代謝與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關，在AD患者出現(xiàn)認知功能障礙癥狀的數(shù)年前，糖脂代謝異常就已開始。通過飲食或運動影響機體糖脂代謝，恢復能量代謝整體水平，可以增強體質，保護認知功能[38-39]。因此，從代謝的角度出發(fā)，尋找緩解DM腦損傷、防治AD的新方法切實可行，但糖脂代謝對DM腦損傷的確切作用機制有待進一步研究。