郭海華，孫志國，劉 群，蘇森森，許鐘鎬*

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長春130021；2.解放軍32183部隊(duì)醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 白城137000)

IgA腎病(IgAN)是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性慢性腎小球疾病[1]，約15%-40%的患者在10-20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎臟病[2]，當(dāng)前公認(rèn)的IgAN進(jìn)展因素包括高血壓、蛋白尿、腎功能受損(eGFR≤60 ml/min/1.73m2)[3]、腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化、新月體形成等[4]。有研究顯示，高尿酸血癥是IgAN進(jìn)展的危險因素[5]，本研究通過探討IgAN合并高尿酸血癥患者的臨床特點(diǎn)及病理特征，進(jìn)一步揭示IgAN患者發(fā)生高尿酸血癥的危險因素,為疾病防治及延緩疾病進(jìn)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2015年1月至2018年8月期間于吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎病內(nèi)科經(jīng)腎活檢明確診斷為原發(fā)性IgAN患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①入院時年齡≥18歲，性別不限。②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①檢測外科綜合、ANA系列、ANCA篩查、風(fēng)濕三項(xiàng)等臨床指標(biāo)排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、過敏性紫癜性腎炎、乙型病毒相關(guān)性腎炎，肝硬化相關(guān)性IgAN等繼發(fā)性IgAN。②合并其他腎臟疾病，如糖尿病腎病、膜性腎病等。③排除系統(tǒng)性疾病，如感染、腫瘤等。④腎穿刺標(biāo)本中腎小球個數(shù)<8個。⑤重復(fù)腎穿刺活檢以及移植腎穿刺活檢患者。

1.2 觀察指標(biāo)①一般情況：性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、以及是否合并高血壓病史。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血肌酐、血尿素氮、血清尿酸、胱抑素C、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、甘油三脂、膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、24 h尿蛋白定量、腎小球?yàn)V過率(eGFR)、血常規(guī)、血清IgA、補(bǔ)體C3等。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為患者入院后行腎活檢前最近1次的空腹檢查結(jié)果。③病理學(xué)資料：根據(jù)Lee氏分級標(biāo)準(zhǔn)將IgAN分為Ⅰ-Ⅴ級[6]，采用Katafuchi半定量積分評價IgAN的病變程度[7]。

1.3 相關(guān)指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)①高尿酸血癥：男性血尿酸>420 μmol/L(7 mg/dL)，女性血尿酸>360 μmol/L(6 mg/dL)。②應(yīng)用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式(CKD-EPI)計算eGFR。③ BMI=體重/身高2(kg/m2)。④腎臟病理采用Katafuchi半定量積分進(jìn)行評價，總分為27分，其中腎小球積分1-12分，包括系膜增殖程度(1-4分)、節(jié)段損害(0-4分)、球性硬化(0-4分)；腎小管間質(zhì)積分0-9分，包括間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(0-3分)、間質(zhì)纖維化(0-3分)、小管萎縮(0-3分)；血管病變積分0-6分，包括血管壁增厚(0-3分)和玻璃樣變性(0-3分)。

1.4 分組根據(jù)血尿酸水平將患者分為正常尿酸組和高尿酸血癥組。

1.5 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，兩組間連續(xù)性計量資料比較采用t檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布時采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 血尿酸正常組與高尿酸血癥組患者一般資料比較

根據(jù)入院時血尿酸水平將IgAN患者分為正常尿酸組和高尿酸血癥組，其中正常尿酸組62人，男性30人，占48.4%，女性32人，占51.6%，平均年齡40.03±12.33歲，高血壓發(fā)生率為19例(30.6%)；高尿酸血癥組95人，男性54人，占56.8%，女性41人，占43.2%，平均年齡37.13±12.31歲，高血壓發(fā)生率為51例(53.7%)。兩組間患者性別、年齡、BMI均無統(tǒng)計學(xué)意義。高尿酸血癥組患者高血壓發(fā)生率明顯高于正常尿酸組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組間患者的一般資料比較

注：與正常尿酸組相比，*P<0.05

2.2 血尿酸正常組與高尿酸血癥組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

通過62例正常血尿酸IgAN患者與95例高尿酸血癥IgAN患者臨床指標(biāo)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組間白蛋白、血膽固醇、HDL、LDL、血清IgA、補(bǔ)體C3無統(tǒng)計學(xué)意義。高尿酸血癥組患者甘油三酯、24小時尿蛋白定量、白細(xì)胞計數(shù)均較正常血尿酸組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；高尿酸血癥組患者AST、ALT、血紅蛋白低于血尿酸正常組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組間患者血肌酐、血尿素氮、胱抑素C、eGFR差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組間患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 M(P25,P75)

注：與正常尿酸組相比，*P<0.05，**P<0.01

2.3 血尿酸正常組與高尿酸血癥組患者CKD分期比較

根據(jù)eGFR水平對兩組患者進(jìn)行CKD分期比較，結(jié)果提示，正常尿酸組患者以CKD1期39例(62.9%)為主，CKD1-CKD2期55例(88.7%)，CKD3-CKD5期7例(11.3%)；高尿酸血癥組患者以CKD3期32例(33.7%)為主，CKD1-CKD2期46例(48.5%)，CKD3-CKD5期49例(51.6%)，見表3。

表3 兩組間患者CKD分期比較[n(%)]

2.4 血尿酸正常組與高尿酸血癥組患者病理Lee氏分級比較

根據(jù)兩組患者病理結(jié)果進(jìn)行Lee氏分級比較，正常尿酸組患者以Ⅲ級39例(62.9%)為主，Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ級52例(83.9%)，Ⅳ+ Ⅴ級10例(16.1%)；高尿酸血癥組患者以Ⅳ級45例(47.4%)為主，Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ級43例(45.3%)，Ⅳ+ Ⅴ級52例(54.8%)，見表4。

表4 兩組間患者Lee式分級比較[n(%)]

2.5 血尿酸正常組與高尿酸血癥組患者Katafuchi半定量積分比較

根據(jù)腎臟病理穿刺結(jié)果，對兩組患者進(jìn)行Katafuchi半定量積分比較，結(jié)果顯示高尿酸血癥組患者腎小球系膜增生程度、階段損害、以及腎血管病變均較正常尿酸組患者嚴(yán)重，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；腎小球球性硬化程度、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎間質(zhì)纖維化以及腎小管萎縮差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表5。

表5 兩組間患者Katafuchi半定量積分比較

注：與正常尿酸組相比，*P<0.05，**P<0.01

3 討論

尿酸是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人體內(nèi)的嘌呤主要來源于外界攝入以及體內(nèi)合成或核酸分解代謝產(chǎn)生，人體內(nèi)約30%的尿酸可經(jīng)胃腸道分解排出，其余約70%的尿酸可經(jīng)腎臟排泄，因此腎臟是尿酸排泄的主要靶器官。近年來，隨著人們生活方式的改變，高尿酸血癥的患病率逐年增加，當(dāng)前高尿酸血癥在我國成年人中患病率為13.3%[8]。國外研究表明，高尿酸血癥為IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險因素[9]，我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者發(fā)生高尿酸血癥的風(fēng)險明顯高于普通人群，其患病率為36.6%[10]。本研究共納入157名IgAN患者，其中IgAN患者中高尿酸血癥的患病率為60.51%，明顯高于既往文獻(xiàn)報道，分析原因可能與東北地區(qū)飲食方式有關(guān)。經(jīng)證實(shí)，高尿酸血癥與eGFR下降及CKD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[11]，本組研究中，高尿酸血癥組患者腎功能受損更為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為血肌酐、血尿素氮、胱抑素C較正常組更高，eGFR下降較正常組更明顯，CKD3-CKD5期患者高達(dá)51.6%，而正常尿酸組患者多為CKD1期39例(62.9%)，本研究結(jié)果與Bakan[12]等人研究結(jié)果一致，因此提示腎功能受損是IgAN患者血尿酸升高的主要原因。人體2/3的血尿酸經(jīng)腎臟排泄，血尿酸鹽可經(jīng)腎小球自由濾過，由近端腎小管主動重吸收，腎功能損害重的IgAN患者eGFR下降導(dǎo)致尿酸排泄障礙，從而導(dǎo)致高尿酸血癥。有研究表明，合并高尿酸血癥的IgAN患者，其5年后eGFR明顯下降，發(fā)病初期血清尿酸每升高10 mg/L，IgAN患者發(fā)生腎功能不全的風(fēng)險將增加1.35倍[13]。

本研究證實(shí)，IgAN患者發(fā)生高尿酸血癥的危險因素，不僅與腎功能受損有關(guān)，代謝性因素如高血壓、高甘油三酯血癥的作用也不容忽視。有研究表明，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，高血壓的患病率增加1.2倍[14]。升高的血清尿酸可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[15]，同時可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ生成增加，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖以及通過氧化應(yīng)激反應(yīng)引起血壓升高[16]；而長期高血壓可使腎臟局部組織缺血缺氧，通過乳酸作用使尿酸鹽排泄障礙，導(dǎo)致血尿酸水平升高，因此高血壓引起腎臟組織缺血是IgAN發(fā)生高尿酸血癥的原因之一[17]；因此兩者相互作用，共同影響IgAN進(jìn)展。但有報道稱，隨著年齡增加以及高血壓病程的延長，血尿酸水平反而呈下降趨勢，因此尿酸在年輕人以及高血壓發(fā)病初期有重要作用[18]。高甘油三酯血癥與高尿酸血癥之間的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。有學(xué)者認(rèn)為，高甘油三酯導(dǎo)致游離脂肪酸產(chǎn)生增加，加速三磷酸腺苷的分解，導(dǎo)致尿酸生成增加[19]。此外，高血壓與脂質(zhì)代謝紊亂是代謝綜合征的主要表現(xiàn)，有研究報道，高尿酸血癥與代謝綜合征有關(guān)，隨著血尿酸水平的升高，代謝綜合癥的患病率也隨之增加[20]。代謝綜合征的生理基礎(chǔ)為胰島素抵抗。一項(xiàng)15年的隨訪研究表明，高尿酸血癥患者發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險為1.36倍[21]，胰島素可增加腎臟近端小管對鈉離子的重吸收，競爭性抑制尿酸排泄， 最終導(dǎo)致高尿酸血癥[22]。同時升高的血尿酸可抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)證明，一氧化氮產(chǎn)生減少是發(fā)生胰島素抵抗的機(jī)制之一[23]，因此高尿酸血癥與胰島素抵抗的作用是相互的，最終造成腎臟損害。

IgAN臨床上常表現(xiàn)為血尿和不同程度的蛋白尿，本研究中，高尿酸血癥組患者24小時尿蛋白較正常組較高，尿蛋白的產(chǎn)生主要為足細(xì)胞損傷所致。體外動物實(shí)驗(yàn)證明，與大多數(shù)內(nèi)分泌和代謝性疾病相似，高尿酸可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷導(dǎo)致蛋白尿[24]，但其具體損傷機(jī)制尚未明確。

本研究提示與正常尿酸組比較，高尿酸血癥組患者白細(xì)胞計數(shù)以及血紅蛋白含量差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。一項(xiàng)回顧性研究表明，白細(xì)胞計數(shù)與高尿酸血癥的發(fā)生率呈正相關(guān)，且與CKD的發(fā)生無關(guān)[25]。白細(xì)胞作為一種炎癥指標(biāo)，通常用來預(yù)測體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，而尿酸作為體內(nèi)一種促炎因子，可誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使得白細(xì)胞以及炎癥因子如IL-6、TNF-α等顯著增高[26，27]。此外有文獻(xiàn)報道，體內(nèi)血尿酸水平與血紅蛋白水平呈正相關(guān)[28]。本組研究中，兩組比較雖有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但高尿酸血癥組患者較正常組患者血紅蛋白低，與趙曼均等人研究結(jié)果一致[29]。分析原因?yàn)楦吣蛩嵫Y組患者CKD分期高，腎損害較重，EPO水平下降導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少，血紅蛋白降低。此外，血尿酸作為一種促炎因子，誘發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞增高的同時可導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高，從而抑制紅細(xì)胞生成[30]，導(dǎo)致血紅蛋白下降。

腎臟病理病變程度是影響IgAN預(yù)后以及治療的重要因素。本組研究中，對兩組患者病理結(jié)果進(jìn)行Lee氏分級以及Katafuchi半定量積分比較，結(jié)果均提示高尿酸血癥組患者病理損傷較重。Myllymaki[31]等人研究表明，高尿酸血癥是影響腎小管間質(zhì)病變的獨(dú)立危險因素。高尿酸血癥與腎臟病理特征之間的關(guān)系可以通過高尿酸血癥損傷腎臟的機(jī)制來解釋。高尿酸血癥可通過多種機(jī)制激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng) ，最終損傷腎間質(zhì)[32]，加重腎臟損害。此外，高尿酸血癥通過誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化作用直接誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化[33]。

綜上所述，IgAN患者中高尿酸血癥發(fā)病率較普通人群高。積極控制易患因素及控制血尿酸水平可改善IgAN的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥組患者AST、ALT較正常組患者較低，其具體原因以及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有待后期深入探究。本研究為回顧性研究，需多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證，為IgAN的綜合防治提供可靠依據(jù)。