謝葉紅 黃明春

重慶市中醫(yī)院臨床藥學(xué)室 400021

二甲雙胍因成本低廉、降糖效果顯著，在減輕體重、治療非酒精性脂肪性肝病及心血管保護(hù)方面均有益處，已成為2型糖尿病(T2DM)單藥或聯(lián)合用藥的首選方案。近年來有研究表明，二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致血清維生素B12水平降低甚至缺乏，進(jìn)而發(fā)生一系列并發(fā)癥[1-3]。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)影響二甲雙胍在臨床上的應(yīng)用，因而綜述二甲雙胍對(duì)T2DM患者維生素B12的影響及干預(yù)有著極為重要的臨床意義。

1 二甲雙胍降低T2DM患者血清維生素B12

流行病學(xué)調(diào)查顯示，長(zhǎng)期使用二甲雙胍治療的T2DM患者中維生素B12缺乏患病率為7%～22.5%[4-6]。1969年Berchtold等[7]首次關(guān)注到T2DM患者服用二甲雙胍3個(gè)月后，血清維生素B12水平降低，并提出這一現(xiàn)象可能與二甲雙胍引起腸道吸收障礙相關(guān)。Kancherla等[8]對(duì)2 510例50歲以上糖尿病患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的患者平均血清維生素B12濃度(409 pmol/L)顯著低于不服用二甲雙胍者(485 pmol/L，P<0.01)，而聯(lián)合復(fù)合維生素治療可以改善這一情況。一篇納入26項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，在17項(xiàng)觀察性研究中10項(xiàng)研究顯示二甲雙胍組血清維生素B12水平降低，并且在服用二甲雙胍6周～3個(gè)月的糖尿病患者中，血清維生素B12平均下降57 pmol/L[9]。此外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共包括76例糖尿病患者，其中對(duì)照組使用常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加入二甲雙胍250～500 mg/次，2～3次/d連續(xù)服用6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在2～4個(gè)月間兩組患者血清維生素B12并無顯著差別，6個(gè)月后觀察組血清維生素B12顯著低于前者(15 nmol/L)，提示二甲雙胍導(dǎo)致血清維生素B12下降需要一定時(shí)間或與累積劑量相關(guān)。對(duì)服用二甲雙胍超過3個(gè)月的T2DM患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清維生素B12的下降程度與服用二甲雙胍的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，與周圍神經(jīng)病變呈正相關(guān)。認(rèn)為長(zhǎng)期接受二甲雙胍治療的患者有維生素B12缺乏和周圍神經(jīng)病變的高風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包含421例T2DM患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍組比未服用組血清維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)增加4.72倍，并且這一結(jié)果與劑量及時(shí)間密切相關(guān)，因此建議大劑量服用二甲雙胍(>2 000 mg/d)且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(>4年)的患者，應(yīng)定期篩查維生素B12缺乏癥[10]。此后陸續(xù)有研究證實(shí)，服用二甲雙胍的T2DM患者有更低的血清維生素B12水平[11-13]。

2 二甲雙胍誘導(dǎo)的T2DM患者低維生素B12相關(guān)并發(fā)癥

早在1980年Callaghan等[14]就報(bào)告1例服用二甲雙胍8年后排除其他因素導(dǎo)致的低維生素B12血癥，最終出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞血癥。這與維生素B12作為合成核蛋白參與核酸代謝的必須物質(zhì)息息相關(guān)，當(dāng)其缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致四氫葉酸生成障礙，最終導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血。近年來國(guó)內(nèi)也有類似報(bào)道，1例患者服用二甲雙胍15年后，出現(xiàn)頭昏、乏力、倦怠、精神不集中、記憶力下降等貧血癥狀，血常規(guī)提示血紅蛋白降至88 g/L[15]。另1例患者服用二甲雙胍8年，合并使用他汀類藥物3個(gè)月后血紅蛋白降至66 g/L[16]。對(duì)于二甲雙胍是否會(huì)引起T2DM患者認(rèn)知障礙的研究結(jié)果并不一致，Moore等[17]認(rèn)為二甲雙胍降低血清維生素B12，導(dǎo)致鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶激酶2-AMP活化蛋白激酶(CAMKK2-AMPK)途徑過活躍，進(jìn)而使神經(jīng)元突觸喪失，這與阿爾茨海默癥中的大腦損傷機(jī)制相關(guān)，因此會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙。Khattar等[18]研究則表明，盡管觀察到使用二甲雙胍的T2DM患者血清維生素B12濃度有一定下降，但這與反映認(rèn)知障礙的觀察指標(biāo)——事件相關(guān)電位的關(guān)聯(lián)性并不強(qiáng)，推測(cè)使用二甲雙胍的T2DM患者出現(xiàn)的認(rèn)知障礙與糖尿病疾病進(jìn)展、胰島素不足導(dǎo)致的血糖紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化及微血管病變的相關(guān)性更高。一篇納入14項(xiàng)研究的薈萃分析則表明，認(rèn)知障礙和癡呆發(fā)病率在二甲雙胍組顯著降低(OR=0.55，95%CI： 0.38～0.78，HR=0.76，95%CI： 0.39～ 0.88)，即二甲雙胍表現(xiàn)為保護(hù)作用。該結(jié)果顯示二甲雙胍對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有雙重性作用，低維生素B12血癥致神經(jīng)細(xì)胞退行性改變，被其本身對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用抵消，因此整體顯現(xiàn)出它對(duì)認(rèn)知障礙和癡呆的保護(hù)作用；此外，對(duì)于二甲雙胍相關(guān)低維生素B12血癥，是否會(huì)導(dǎo)致或加重周圍神經(jīng)病變目前也并未達(dá)成共識(shí)。一方面，由于T2DM糖代謝紊亂、微循環(huán)障礙、缺血缺氧，其最常見的并發(fā)癥便是周圍神經(jīng)病變[19]。另一方面血清維生素B12缺乏導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變與前者癥狀相似，臨床上很難區(qū)分，因而要作出準(zhǔn)確推斷幾乎是不可能的。研究顯示，二甲雙胍組周圍神經(jīng)病變顯著增加，且二甲雙胍使用時(shí)間與血清維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)，而與周圍神經(jīng)病變發(fā)生呈正相關(guān)。另一些橫斷面研究則表明，接受二甲雙胍治療的T2DM患者，無論血清維生素B12缺乏或正常，兩者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率并未顯示差異，因此二甲雙胍導(dǎo)致的低維生素B12血癥與周圍神經(jīng)病變無關(guān)，推測(cè)二甲雙胍除了控制血糖外，還有獨(dú)立的神經(jīng)保護(hù)作用。此外還有文獻(xiàn)表明，低血清維生素B12間接引起同型半胱氨酸升高，這與糖尿病視網(wǎng)膜病變獨(dú)立相關(guān)[20]?？梢?，在長(zhǎng)期大劑量服用二甲雙胍的糖尿病患者中，有必要進(jìn)行血清維生素B12狀態(tài)評(píng)估，盡早發(fā)現(xiàn)由此帶來的并發(fā)癥，為盡早進(jìn)行干預(yù)提供可能。

3 二甲雙胍引起T2DM患者維生素B12水平降低的機(jī)制

二甲雙胍引起T2DM患者維生素B12水平降低的機(jī)制尚未達(dá)成共識(shí)，總的來說與維生素B12吸收障礙及體內(nèi)分布改變相關(guān)。由于維生素B12在體內(nèi)不能合成，主要來源于動(dòng)物肝臟、肉制品，因此，任何干擾胃腸道吸收的物質(zhì)都可能與維生素B12缺乏相關(guān)。研究證實(shí)，當(dāng)二甲雙胍吸入體內(nèi)后，在回腸細(xì)胞表面轉(zhuǎn)化為含正電荷、質(zhì)子化碳?xì)渲行牡亩纂p胍，通過排斥力取代腸黏膜上的二價(jià)鈣離子，使鈣離子濃度下降。由于維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收與鈣濃度呈正相關(guān)，因此血清維生素B12隨之降低。也有研究認(rèn)為，服用二甲雙胍可增加胃腸道對(duì)葡萄糖的利用，抑制鈉離子依賴的膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)，腸道高濃度的膽汁刺激小腸分泌胰高血糖素樣肽1，最終抑制胃排空和腸道蠕動(dòng)，臨床上出現(xiàn)惡心、嘔吐、反酸的癥狀，這一過程縮短了維生素B12在腸道的停留時(shí)間。還有研究認(rèn)為，二甲雙胍引起的上述胃腸道不適增加抑酸藥物的使用，提升胃內(nèi)pH值，影響胃黏膜細(xì)胞分泌內(nèi)因子，使得維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物減少。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在服用二甲雙胍的T2DM患者中大腸桿菌及厚壁菌門菌群增長(zhǎng)過快。這可能導(dǎo)致腸道微生物紊亂，并可能與低血清維生素B12高度相關(guān)。更有研究提出二甲雙胍能直接抑制維生素B12吸收相關(guān)酶的活性[21]。上述所有過程與維生素B12吸收障礙都密切相關(guān)。

對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍引起維生素B12水平降低，是由于維生素B12在肝臟及腎臟組織的沉積，從而導(dǎo)致循環(huán)中維生素B12血清水平降低，屬于維生素B12在體內(nèi)的組織分布發(fā)生改變。此外最近研究發(fā)現(xiàn)，盡管使用二甲雙胍者血清維生素B12水平顯著降低，但當(dāng)觀察指標(biāo)轉(zhuǎn)為當(dāng)前評(píng)估維生素B12缺乏的更敏感的甲基丙二酸時(shí)，二甲雙胍治療組和未治療組之間沒有顯著差異。提出二甲雙胍導(dǎo)致的維生素B12缺乏，為假性維生素B12缺乏，與二甲雙胍在體內(nèi)的分布改變相關(guān)。

4 二甲雙胍對(duì)T2DM患者維生素B12缺乏的干預(yù)措施

英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)表明，治療各種原因?qū)е碌牡途S生素B12血癥方法類似，對(duì)維生素B12缺乏神經(jīng)系統(tǒng)未受累的患者，推薦以每周3次，每次1 000 μg，肌肉注射羥鈷胺的方式，持續(xù)治療兩周。有神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，則推薦以隔天1次，每次1 000 μg，肌肉注射羥鈷胺。治療過程中每隔3周進(jìn)行療效評(píng)估，直到癥狀改善，停止治療。對(duì)于有嚴(yán)重貧血的患者建議先肌肉注射羥鈷胺，再改為大劑量口服(1 000～2 000 μg/d)，同時(shí)進(jìn)行補(bǔ)鉀替代治療(治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)短暫性低鉀血癥)，7～10 d后根據(jù)網(wǎng)織紅細(xì)胞的改變觀察療效。對(duì)規(guī)范治療后兩次血清維生素B12仍處于臨界缺乏的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)體內(nèi)抗內(nèi)因子抗體，抗體陽(yáng)性需終身進(jìn)行羥鈷胺替代治療，若陰性則進(jìn)行口服羥鈷胺每日50 μg，持續(xù)4周。一項(xiàng)澳大利亞隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于使用二甲雙胍5年以上，血清維生素B12<220 pmol/L的患者，每天肌肉注射或舌下含服1 mg羥鈷胺，3個(gè)月后和6個(gè)月后血清維生素B12都恢復(fù)正常，并且兩種治療在3個(gè)月時(shí)都顯示達(dá)到最佳療效。此外，單獨(dú)使用甲鈷胺，或甲鈷胺聯(lián)合碳酸鈣進(jìn)行治療，其中甲鈷胺500 μg，肌注，3次/周，連續(xù)2周后進(jìn)行口服，碳酸鈣0.6 g口服 每天3次，持續(xù)12個(gè)月是一種不錯(cuò)的選擇[22]。因此，在不停用二甲雙胍的基礎(chǔ)上，通過各種途徑適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12或鈣劑都能取得理想的療效。

5 結(jié)語(yǔ)

二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致T2DM患者維生素B12水平下降已成為不爭(zhēng)的事實(shí)，并且可能在極短的時(shí)間內(nèi)就發(fā)生(3個(gè)月)[23]。但大多數(shù)報(bào)道維生素B12缺乏發(fā)生在二甲雙胍使用后5～10年才出現(xiàn)，這可能與相對(duì)每日需求量，體內(nèi)儲(chǔ)存數(shù)倍維生素B12有關(guān)[24]。根據(jù)目前的證據(jù)可以確信T2DM患者使用二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致血清維生素B12水平下降，但下降程度與藥物使用時(shí)間、劑量、頻次的相關(guān)性并未進(jìn)行量化；發(fā)生機(jī)制及帶來的臨床意義也并無定論；此外，對(duì)于何時(shí)應(yīng)該進(jìn)行血清維生素B12監(jiān)測(cè)，以及需要進(jìn)行維生素B12替代補(bǔ)充的折點(diǎn)、方案等都還未達(dá)成共識(shí)。鑒于二甲雙胍被廣泛推薦作為治療T2DM的一線藥物，且有越來越多其他臨床適應(yīng)證(包括預(yù)防糖耐量異常到糖尿病轉(zhuǎn)化、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征、減重、非酒精性脂肪性肝病)，了解二甲雙胍治療的潛在不良后果至關(guān)重要。但二甲雙胍在T2DM治療中的基石地位并未改變，維生素B12水平下降后最佳干預(yù)方式還需要進(jìn)一步研究。