袁鋮 華飛

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，常州 213003

目前，多囊卵巢綜合征(PCOS)的相關(guān)病因仍未闡明，考慮是遺傳、環(huán)境及子宮內(nèi)因素的相互作用。免疫功能與PCOS密切相關(guān)，免疫細(xì)胞及相關(guān)炎性因子可影響PCOS及其并發(fā)癥的發(fā)生，其中輔助性T細(xì)胞(Th)起重要的調(diào)節(jié)作用[1]。Th1/Th2比例是反映體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)的指標(biāo)，其平衡失調(diào)可導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生[2-4]。研究表明，PCOS患者Th1/Th2比例存在偏移，可導(dǎo)致PCOS患者性激素紊亂及卵巢功能損害[5]?，F(xiàn)主要就Th1/Th2失衡與PCOS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 Th1與Th2的生物學(xué)特性及意義

Th1主要分泌干擾素-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-2、TNF-β和IL-12等，參與細(xì)胞免疫。Th2則分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13等，促進(jìn)體液免疫。由于分泌的淋巴因子種類各不相同，Th1和Th2還可介導(dǎo)不同類型的超敏反應(yīng)。Th2參與的IL-4分泌可進(jìn)一步促進(jìn)IgE合成，出現(xiàn)速發(fā)型超敏反應(yīng)，而Th1分泌干擾素-γ則對(duì)IgE起負(fù)調(diào)節(jié)作用，對(duì)速發(fā)型超敏反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用。另外Th1參與了遲發(fā)型超敏反應(yīng)，可能與IL-2、干擾素-γ等對(duì)巨噬細(xì)胞活化和促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)分化作用有關(guān)。

Th1和Th2各有不同的生物學(xué)特性，通過(guò)分泌不同細(xì)胞因子促進(jìn)自身發(fā)展，同時(shí)又相互抑制，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)各種免疫反應(yīng)。IL-2可同時(shí)促進(jìn)Th1、Th2增殖，Th1通過(guò)合成干擾素-γ抑制Th2的功能，Th2分泌IL-4可與IL-13協(xié)同抑制Th1的功能。正常狀態(tài)下，體內(nèi)Th1和Th2處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)兩者平衡失調(diào)會(huì)導(dǎo)致異常免疫應(yīng)答[6]。

2 Th1/Th2失衡對(duì)PCOS發(fā)病作用機(jī)制研究

2.1 Th1/Th2失衡與胰島素抵抗 PCOS患者因內(nèi)分泌紊亂及代謝異常，可合并2型糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等疾病，其中以腹型肥胖的PCOS患者最為常見(jiàn)[7]。胰島素抵抗是PCOS重要并發(fā)癥之一，Gong等[8]收集了39例PCOS患者(包含腹型肥胖者17例)及23名(合并腹型肥胖者9名)年齡匹配的育齡婦女，測(cè)定其血清干擾素-γ及IL-4等細(xì)胞因子的濃度，發(fā)現(xiàn)腹型肥胖的PCOS患者體內(nèi)干擾素-γ濃度較對(duì)照組顯著升高，IL-4的表達(dá)變化不明顯。且隨著腹圍數(shù)值增大，體內(nèi)Th1/Th2比例向Th1偏移，其胰島素抵抗程度相應(yīng)增加。脂肪組織是重要的胰島素反應(yīng)組織，脂肪細(xì)胞可促進(jìn)T細(xì)胞分泌炎性因子(干擾素-γ、IL-6等)，加速胰島素抵抗的致病過(guò)程[9]。臨床中使用抗IL-6受體可明顯降低血清胰島素水平和胰島素/葡萄糖比例，提高胰島素敏感性[10]。最新臨床研究證明，隨著我國(guó)西南地區(qū)患者體重指數(shù)值增加，胰島素抵抗程度逐漸加重，肥胖加劇體內(nèi)炎性反應(yīng)，巨噬細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)生促炎性反應(yīng)，過(guò)度表達(dá)TNF-α，導(dǎo)致Th1/Th2比例失衡而促進(jìn)PCOS的發(fā)生、發(fā)展[11]。TNF-α濃度升高通過(guò)c-Jun氨基末端蛋白激酶1/2及P38通路阻斷胰島素受體底物1和2表達(dá)，致下游蛋白激酶B不能進(jìn)一步活化，降低攝取葡萄糖能力，導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)胰島素抵抗[12]。

2.2 Th1/Th2失衡與高雄激素血癥 PCOS患者卵巢中產(chǎn)生過(guò)量的黃體生成素，可刺激卵巢間質(zhì)細(xì)胞及卵泡膜細(xì)胞分泌大量雄激素，因此高雄激素血癥是PCOS患者常見(jiàn)的臨床特點(diǎn)之一，也是評(píng)估PCOS病程的另一重要指標(biāo)。雄激素可直接影響下丘腦-垂體軸，改善免疫應(yīng)答。在哮喘等過(guò)敏性疾病中，雄激素可通過(guò)CD4+T細(xì)胞表面雄激素受體發(fā)出信號(hào)，減輕Th2介導(dǎo)的過(guò)敏性炎性反應(yīng)[13]。Moulana[14]發(fā)現(xiàn)，在高雄激素血癥PCOS大鼠模型中CD4+T細(xì)胞、Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡失控，提示PCOS患者體內(nèi)存在一定的免疫功能失調(diào)，其中過(guò)多雄激素致PCOS免疫損傷引發(fā)腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)，與慢性腎病患者相同。研究證實(shí)，雄激素能抑制Th2型細(xì)胞因子(如IL-4、IL-6)的作用，促進(jìn)Th0向Th1分化，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[15]。合并高雄激素血癥患者的子宮內(nèi)膜增生中出現(xiàn)Th1分泌因子增多，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增殖滯后，出現(xiàn)稀發(fā)排卵[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，PCOS組TNF-α及IL-6表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，提示PCOS體內(nèi)存在Th1/Th2比例偏移[16]。可能的機(jī)制為雄激素通過(guò)磷酸化激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2后由胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，介導(dǎo)核因子-κB活化，促進(jìn)IL-6水平升高[17]。IL-6進(jìn)一步通過(guò)gp130的同源二聚體化，激活Janus激酶2及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路，誘導(dǎo)下游基因表達(dá)[18]。IL-6表達(dá)于正常卵巢的卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞，可調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞上缺乏IL-6受體，使IL-6在卵巢缺乏作用靶點(diǎn)，導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)育缺陷，對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。

2.3 Th1/Th2失衡與卵巢多囊樣改變 健康孕產(chǎn)婦Th1型細(xì)胞因子表達(dá)呈抑制狀態(tài)，而PCOS患者體內(nèi)長(zhǎng)期處于亞臨床炎性反應(yīng)狀態(tài)，表現(xiàn)為Th1分泌亢進(jìn)，炎性因子持續(xù)攻擊正常組織，產(chǎn)生過(guò)度細(xì)胞免疫反應(yīng)，致卵巢局部組織出現(xiàn)炎性病理反應(yīng)，卵泡液中TNF-α及IL-6表達(dá)水平升高，從而影響卵泡質(zhì)量，易誘發(fā)流產(chǎn)、不孕以及妊娠期并發(fā)癥等問(wèn)題[19]。Liang等[20]發(fā)現(xiàn)，行體外受精失敗女性體內(nèi)干擾素-γ、TNF-α顯著高于受孕成功女性，認(rèn)為通過(guò)Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡狀態(tài)能有效評(píng)估PCOS患者行體外受精后植入率及流產(chǎn)率。提取進(jìn)行體外受精前女性卵泡液中的T淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，Th1數(shù)量明顯升高，Th2數(shù)量減少，且Th2表達(dá)細(xì)胞因子中以IL-4表達(dá)明顯降低，說(shuō)明局部卵巢Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子比例失衡可能是發(fā)生PCOS的潛在機(jī)制之一[21]。相反Nasri等[22]觀察到PCOS不孕婦女存在Th1/Th2比例失衡，主要以Th1分泌干擾素-γ減低為主要表型。炎性因子對(duì)卵泡形成中的機(jī)制研究尚不明確，考慮由于PCOS體內(nèi)脫氫表雄酮水平升高，抑制干擾素-γ產(chǎn)生，進(jìn)而影響卵巢顆粒細(xì)胞增殖，同時(shí)阻斷磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B的下游活化信號(hào)[磷酸化磷脂酰肌醇3激酶、磷酸化磷酸肌醇依賴的蛋白激酶、磷酸化蛋白激酶B(308)、磷酸化蛋白激酶B(473)]，上調(diào)促凋亡蛋白(Bax、caspase 3、caspase 8和caspase 9)，從而產(chǎn)生空泡狀不成熟卵泡，降低受精率[23]。

3 Th1與Th2細(xì)胞因子臨床干預(yù)

克羅米芬是目前治療PCOS患者的一線用藥，可顯著提高臨床排卵率及妊娠率[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)，72例PCOS患者使用克羅米芬后有38例出現(xiàn)自發(fā)排卵，14例成功受孕[26]。分層分析顯示，IL-10水平與排卵組中排卵數(shù)呈正相關(guān)，因此證明克羅米芬通過(guò)提升Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平，改善臨床效果。白藜蘆醇是葡萄中的一種天然化合物，因其具有抗氧化及抗炎作用被人們熟知。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過(guò)激活A(yù)MP活化蛋白激酶，改善體內(nèi)IL-6及TNF-α水平，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝平衡[27]。最新一項(xiàng)研究表明，合并多內(nèi)分泌疾病(如1型糖尿病及自身免疫性甲狀腺炎)且維生素D水平低下者，積極補(bǔ)充維生素D后，Th1型細(xì)胞因子表達(dá)水平下降，Th2型細(xì)胞因子表達(dá)水平提高[28]。現(xiàn)已證實(shí)維生素D濃度與生殖障礙有關(guān)[29]。通過(guò)對(duì)276例維生素D缺乏的不孕婦女進(jìn)行維生素D補(bǔ)充后，其Th1/Th2比例顯著下降。維生素D可促進(jìn)Th0向Th2的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而防止免疫反應(yīng)過(guò)程對(duì)卵巢組織造成損傷。因此，在孕期可通過(guò)補(bǔ)充維生素D來(lái)平衡Th1/Th2比例，達(dá)到孕期保健。為評(píng)估維生素D影響PCOS患者中的Th1/Th2比例平衡，需參考更多Th1、Th2相關(guān)細(xì)胞因子(尤其是TNF-α和IL-10)的表達(dá)情況。臨床上可通過(guò)檢測(cè)相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)，調(diào)整細(xì)胞比例失衡，為PCOS治療提供正確的方法。

4 展望

Th1和Th2參與并維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，且PCOS患者體內(nèi)存在Th1/Th2比例失衡，以向Th1偏移為主，證實(shí)其失衡與PCOS的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。Th1及Th2型細(xì)胞因子表達(dá)變化可活化或抑制下游信號(hào)通路，導(dǎo)致PCOS患者出現(xiàn)胰島素抵抗、高雄激素血癥及卵巢多囊樣癥狀。克羅米芬及維生素D是臨床常見(jiàn)的PCOS治療藥物，其通過(guò)調(diào)節(jié)免疫因子進(jìn)而改善Th1、Th2平衡狀態(tài)，提高臨床妊娠率。但Th1、Th2及其分泌因子相關(guān)的調(diào)控機(jī)制暫不明確，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究各個(gè)細(xì)胞因子在PCOS中的作用機(jī)制。通過(guò)檢測(cè)Th1/Th2平衡狀態(tài)可評(píng)估PCOS病程進(jìn)展，為PCOS患者提供新的治療方案。