張熒釵 鄭仁東 劉超

1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 210028; 2南京中醫(yī)藥大學(xué) 210023

腦-腸肽是一類對(duì)中樞神經(jīng)和胃腸道具有調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)多肽物質(zhì)，其合成和釋放受復(fù)雜的神經(jīng)激素調(diào)節(jié)。激素的分泌取決于刺激因子與胃腸道細(xì)胞受體結(jié)合，另外與自主神經(jīng)反射的激活有一定關(guān)系；同時(shí)，大腦的不同部位可以感知多種腸道激素水平的改變而作出反應(yīng)，如低濃度ghrelin激素水平可以促進(jìn)中腦活動(dòng)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平的變化與腦-腸肽分泌節(jié)律有一定關(guān)系，其不僅受下丘腦視上核的調(diào)控，同時(shí)也受自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控[2]。目前發(fā)現(xiàn)的一些由腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的腦-腸肽，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、膽囊收縮素(CCK)、胃泌素和促胰液素等，可對(duì)機(jī)體血糖變化發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。其中GLP-1對(duì)血糖的影響最為顯著，但CCK、胃泌素以及促胰液素對(duì)血糖調(diào)節(jié)的相關(guān)機(jī)制仍不十分明了，故在此作一綜述。

1 腦-腸肽軸及腸內(nèi)分泌細(xì)胞(EECs)

EECs是衍生于腸上皮細(xì)胞中具有分泌功能的細(xì)胞，廣泛分布于胃腸道之中，具有感知管腔內(nèi)容物、產(chǎn)生和釋放激素或信號(hào)分子，以及調(diào)節(jié)胃腸道功能和穩(wěn)態(tài)的作用。EECs和神經(jīng)系統(tǒng)之間通過軸突樣結(jié)構(gòu)形成一個(gè)神經(jīng)-上皮細(xì)胞環(huán)，即腦-腸肽軸。盡管二者間的分子傳感機(jī)制和傳輸調(diào)節(jié)方式并不完全清楚，但是基于腦-腸肽軸的存在，可推測(cè)EECs和神經(jīng)元之間可以相溝通以啟動(dòng)相應(yīng)的應(yīng)答。EECs基底細(xì)胞質(zhì)與腸神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)、脊髓傳入神經(jīng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互關(guān)聯(lián)，形成了復(fù)雜而又精細(xì)的腦-腸肽軸的雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)[3]。因此，一旦這種EECs、腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的調(diào)節(jié)功能發(fā)生變化，可能改變正常的胃腸穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而對(duì)糖代謝產(chǎn)生一定的影響。

2 CCK對(duì)血糖的影響

2.1 延緩胃排空 CCK最早于1928年被發(fā)現(xiàn)，主要由小腸上段細(xì)胞分泌，參與蛋白質(zhì)和脂肪的合成與分解。餐后分泌的CCK可以通過副交感神經(jīng)來調(diào)節(jié)胃腸道的功能，這一機(jī)制包括通過迷走傳入神經(jīng)末端的CCK1受體表達(dá)來影響胃排空和胃酸分泌，從而影響糖代謝，調(diào)節(jié)血糖水平的變化[4]。

眾所周知，下丘腦的阿片促黑激素皮質(zhì)素原(POMC)神經(jīng)元對(duì)食物攝取和能量代謝有重要的影響，其所釋放的激素及其表達(dá)的受體可以降低食欲、增加飽腹感和減輕體重。CCK濃度升高可以刺激POMC神經(jīng)元釋放激素而降低血糖；相反，高血糖亦可以抑制POMC神經(jīng)元激素的釋放[5]。L-精氨酸可以促進(jìn)垂體釋放生長(zhǎng)激素從而升高血糖，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向家豬模型中注射L-精氨酸可引起CCK和葡萄糖依賴性促胰島素多肽濃度升高，二者的升高幅度幾乎是同步的。由此認(rèn)為，CCK濃度變化與血糖水平之間存在密切關(guān)系[6]。

研究還發(fā)現(xiàn)，高蛋白質(zhì)飲食可以減慢胃排空并且降低餐后血糖，而高蛋白飲食可以使血清CCK水平持續(xù)升高，避免餐后血糖水平過高。無論是在體型較瘦者還是肥胖者中都得到了印證[7]。

2.2 通過蛋白激酶A(PKA)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用 CCK-8是CCK的生物活性形式，發(fā)揮降低血糖的作用。研究發(fā)現(xiàn)，向葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)大鼠十二指腸內(nèi)注射CCK-8[35 pmol/(kg·min)]，180～200 min時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)外周循環(huán)血清胰島素穩(wěn)定在基礎(chǔ)水平，CCK-8可明顯增加外源性葡萄糖輸注率來維持血糖的穩(wěn)定。另一方面，CCK-8主要作用于CCK-A受體，對(duì)CCK-A受體基因敲除組大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，這些大鼠的血糖水平與非基因敲除組大鼠相同。表明CCK-8降低血糖的機(jī)制是減少血糖的產(chǎn)生而不是增加葡萄糖的攝取[8]。進(jìn)一步研究表明，當(dāng)血清胰島素水平穩(wěn)定在基礎(chǔ)水平時(shí)，十二指腸內(nèi)給予PKA激動(dòng)劑(Sc-cAMPS)需要增加葡萄糖輸注率來維持正常血糖水平。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，PKA能夠抑制CCK-8的降糖能力。因此，CCK-8降低血糖的機(jī)制是通過PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用的[9]。

2.3 增加GLP-1水平 有學(xué)者提出，CCK誘導(dǎo)的膽囊排空可以促進(jìn)GLP-1釋放并降低血糖。這是由于膽囊排空過程中釋放的膽汁酸可以促進(jìn)GLP-1的釋放，然而CCK的活性形式CCK-8可以促進(jìn)膽囊排空。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)中，將10名無糖尿病家族史的健康男性分為生理鹽水對(duì)照組和CCK組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與生理鹽水對(duì)照組相比，CCK注射組血漿CCK濃度迅速上升，與此同時(shí)其膽囊排空率、GLP-1濃度明顯升高[10]。

Rehfeld等[11]選取10名健康人和10例糖尿病患者進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)餐前兩組血漿CCK濃度無明顯差異，進(jìn)餐時(shí)分別向兩組注射生理鹽水后，發(fā)現(xiàn)兩組血漿CCK濃度均升高，但不同的是健康組血漿CCK濃度45 min達(dá)高峰后緩慢下降，在240 min時(shí)仍處于高水平狀態(tài)；然而糖尿病組血漿CCK濃度75 min才達(dá)到高峰，并且在180 min后就恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。分別向兩組注射外源性GLP-1后，雖糖尿病組CCK濃度下降幅度不如健康組，但仍有所下降。故推測(cè)GLP-1抑制了CCK的釋放。

3 胃泌素對(duì)血糖的影響

3.1 增加胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島再生 胃泌素由胃腸道G細(xì)胞分泌及釋放，通過激活CCK-B受體來刺激胃酸釋放；與胚胎期胰島發(fā)育有關(guān)。此外，胃泌素可以在哺乳動(dòng)物中增加胰島β細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)胰島細(xì)胞再生，以及增加胰島素分泌。

研究表明，胃泌素聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子可以使高血糖恢復(fù)到正常狀態(tài)[12]。用四氧嘧啶喂養(yǎng)平均血糖為11.1 mmol/L的小鼠，1 d后發(fā)現(xiàn)，小鼠平均血糖水平超過儀器可測(cè)值(33.3 mmol/L)。將小鼠隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組予以常規(guī)飲食，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)飲食基礎(chǔ)上用胃泌素(70 μg/kg)聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子(75 μg/kg)干預(yù)1周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1周后實(shí)驗(yàn)組血糖水平約為9 mmol/L，同時(shí)其胰島β細(xì)胞量增加了3倍，而對(duì)照組血糖水平幾乎無變化。血糖水平降低的原因可能是胃泌素和表皮生長(zhǎng)因子的聯(lián)合使用可以增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，但具體機(jī)制目前還不明確，有待進(jìn)一步探索。

Téllez和Montanya[13]對(duì)胰腺切除大鼠進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)組為90%胰腺切除后使用胃泌素(150 μg/kg)干預(yù)，對(duì)照組分別為90%胰腺切除加生理鹽水以及假手術(shù)加生理鹽水組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在β細(xì)胞凋亡水平相同時(shí)，胃泌素實(shí)驗(yàn)組β細(xì)胞新生數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過兩組對(duì)照。

3.2 減輕胰島素抵抗 瘦人組(8名)、中等肥胖代謝綜合征組(OB-MS組，12例)和病態(tài)肥胖代謝綜合征組(MOB-MS組，17例)予以標(biāo)準(zhǔn)混合餐進(jìn)行研究。分別檢測(cè)進(jìn)餐前、后血糖、胰島素、胰島素抵抗水平以及胃泌素水平。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)餐前與瘦人組相比，OB-MS組、MOB-MS組穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)逐漸升高；MOB-MS組血糖及血漿胰島素水平也均最高。進(jìn)餐30 min后胃泌素水平達(dá)高峰，其中瘦人組最高，約為MOB-MS組的2倍；另外，MOB-MS組胰島素水平約為瘦人組的3倍[14]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組小鼠為胃泌素基因敲除組(GAS-KO組)，對(duì)照組則為野生型小鼠。與對(duì)照組相比，GAS-KO組小鼠出現(xiàn)肥胖、高血糖和高胰島素血癥，其胰島素抵抗程度遠(yuǎn)高于對(duì)照組[15]。研究表明，以每日兩次的頻率向小鼠體內(nèi)注射胃泌素混合肽可使血糖水平下降，糖耐量以及胰島素抵抗明顯減輕[16]。因此，胃泌素不僅增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，增加胰島素分泌水平，還可以通過減輕胰島素抵抗來降低血糖水平。

4 促胰液素對(duì)血糖的影響

促胰液素是一個(gè)27氨基酸肽，由十二指腸中的S細(xì)胞分泌，屬于胰高血糖素超家族，與GLP-1結(jié)構(gòu)相似，對(duì)食物的攝取和糖代謝均有調(diào)節(jié)作用。研究表明，促胰液素通過cAMP-PKA途徑降低中樞杏仁核對(duì)食物的攝取，進(jìn)而降低葡萄糖敏感性神經(jīng)元的激發(fā)率，減少攝食，降低血糖。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葡萄糖能夠使一部分杏仁核神經(jīng)元的基礎(chǔ)激發(fā)率(fire rate)下降[17]。亦有不同的研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠(SCTR+/+)相比，在相同的高脂飲食喂養(yǎng)條件下，促胰液素受體基因敲除(SCTR-/-)組小鼠外周血糖水平較低，同時(shí)胰島素抵抗程度較輕、糖耐量亦明顯改善，并且餐后甘油三酯水平明顯下降[18]。研究認(rèn)為，這可能與促胰液素受體基因敲除后腸道脂肪酸的吸收受到抑制有關(guān)。因此，促胰液素對(duì)糖代謝的影響仍有待進(jìn)一步研究。

向小鼠體內(nèi)注射不同濃度的促胰液素，分為對(duì)照組(0.9%生理鹽水)、亞高濃度組[1 nmol/(kg·min)]、高濃度組[10 nmol/(kg·min)]、超高濃度組[100 nmol/(kg·min)]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射前亞高濃度組胰高血糖素水平最低，30 min后對(duì)照組最低；然而超高濃度組胰高血糖素水平最高，與時(shí)間變化無關(guān)。由此可見，促胰液素對(duì)血糖的影響可能是由其濃度和作用時(shí)間共同決定的[19]。

綜上所述，腦-腸肽對(duì)機(jī)體血糖的調(diào)節(jié)機(jī)制較為復(fù)雜，除了GLP-1研究較多外，CCK、胃泌素和促胰液素相關(guān)的研究并不多，而且結(jié)論往往亦不一致，雖然其相關(guān)機(jī)制仍不十分明確，但因其可以從一定程度上反應(yīng)血糖水平，故有望成為未來血糖水平的臨床觀察指標(biāo)，另因其又可改善胰島素抵抗、促胰島素增殖，隨著研究的深入有可能從發(fā)生機(jī)制上控制糖尿病的發(fā)生，并逆轉(zhuǎn)已發(fā)生2型糖尿病。