高育源,何秉征,曹 磊,王晨潮,王 敬,李紅偉,楊 波

鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經外科 鄭州 450052

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種病因不明、以雙側頸內動脈末端及大腦前動脈、大腦中動脈起始部原發(fā)性、慢性進行性狹窄或閉塞為特點，并繼發(fā)顱底異常血管網形成的一種腦血管病。這種特殊的腦血管疾病可在大腦基底部形成一些由側支通路構成的異常網狀血管，來代償原發(fā)病導致的腦缺血[1]。通過外科手術重建血運來增加缺血區(qū)腦組織的灌注是治療缺血性MMD的主要方法，可顯著降低未來卒中的風險[2]。然而，血運重建具有較高的圍手術期卒中事件發(fā)生率，嚴重影響患者的預后[3-4]。雖然抗血小板藥物對降低血運重建圍手術期缺血性卒中有一定的療效，但可能會增加術中止血困難及術后出血的風險[5]。為了減少圍手術期腦梗死及腦出血的發(fā)生，目前在臨床上一般術前停用抗血小板藥物7～10 d，改用低分子肝素鈣進行術前預處理；但低分子肝素鈣能否降低圍手術期腦梗死和短暫性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)的發(fā)作風險以及減少術后顱內出血等嚴重并發(fā)癥尚不明確。為此，本研究回顧性分析了鄭州大學第一附屬醫(yī)院2015年1月至2018年12月收治的MMD患者的相關數(shù)據，從而為MMD術前低分子肝素鈣的應用提供依據。

1 對象與方法

1.1研究對象納入標準：①經數(shù)字減影血管造影確診的MMD患者，診斷標準依據2012年日本MMD指南[6]。②能夠配合隨訪。排除標準：①年齡<18歲或>60歲，患有明確的基礎疾病(動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、顱內新生物、唐氏綜合征、神經纖維瘤病、顱腦放療后等)。②出血性MMD患者和術后失訪患者。③間接搭橋手術的MMD患者。選取2015年1月至2018年12月實施單側顳淺動脈-大腦中動脈皮層吻合術+腦-硬腦膜-顳淺動脈貼敷術(STA-MCA+EDAS)的115例缺血性MMD患者，其中雙側MMD 79例(首次手術以主要癥狀側或腦灌注低下側為主)，單側MMD 36例。所有患者術前均有神經系統(tǒng)癥狀，首發(fā)癥狀主要以缺血性腦梗死及反復發(fā)作性TIA為主。

1.2治療方法所有患者術前1周停用抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷等)，按是否使用低分子肝素鈣分成治療組和對照組。治療組(80例)給予低分子肝素鈣針(萬脈舒，4 100 IU，河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，批號：H20063910)，1次/d，連續(xù)皮下注射治療7 d，手術當天停用。對照組(35例)則不給予低分子肝素鈣針治療。兩組患者其他圍手術期管理相同。全部患者的聯(lián)合血運重建手術由我院同一名神經外科醫(yī)師完成。所有研究對象及家屬對該研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.3手術方式及步驟115例患者均行單側單根血管搭橋術，在全麻下進行顳淺動脈-大腦中動脈皮層支吻合術+STA-MCA+EDAS，搭橋115次，有效115例(搭橋血管115根)。手術步驟如下：患者取仰臥側頭位, 沿顳淺動脈額支和頂支走形標記“Y”形的切口，依次切開皮膚、皮下組織，暴露顳淺動脈額支和頂支，游離保護顳淺動脈，切開顳肌組織，剝離后向后頂部分開，銑刀開顱做游離骨瓣，在額顳部形成一直徑約5 cm的類圓形骨窗；環(huán)形剪開硬腦膜，顯露額顳部腦組織，將顳淺動脈額或頂支末端切斷，臨時阻斷，夾閉管腔內部，沖洗后作為供血動脈；鏡下在腦皮層選擇大腦M4段一支動脈作為受體動脈，顳淺動脈額支(或頂支)末端與受體動脈行端側吻合，吻合成功后去除臨時阻斷夾，恢復血流。將另一支動脈貼敷在腦組織表面，間斷縫合硬腦膜，骨瓣復位并固定骨瓣，其他部位常規(guī)固定。

1.4影像學檢查全部患者術中均行吲哚菁綠造影判斷搭橋血管的通暢性；術后1周內均行頭顱CT平掃，若出現(xiàn)神經功能惡化，復查CT平掃和CT灌注檢查，或頭顱MRI或MRI灌注檢查，根據影像檢查結果來判斷有無再發(fā)腦梗死及顱內出血。

1.5神經功能狀況評估使用改良Rankin評分(mRS)分別對術前7 d和術后30 d兩組患者神經功能狀況進行評估。mRS量表評分越高說明預后越不理想。

1.6臨床療效判定通過術后30 d影像學檢查、改良Rankin評分及電話隨訪評估兩組患者臨床療效。顯效：術后未發(fā)生卒中，無任何神經臨床癥狀，神經功能明顯改善；有效：術后未發(fā)生卒中，無任何神經臨床癥狀，神經功能輕微改善；無效：術后發(fā)生卒中，出現(xiàn)神經臨床癥狀，神經功能無改善或惡化。顯效和有效為總有效。

1.7統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0對數(shù)據進行分析，應用χ2檢驗或t檢驗比較兩組患者術前一般情況、術后再發(fā)腦梗死、再發(fā)TIA、顱內出血、臨床療效的差異，應用t檢驗比較兩組患者術前及術后30 d的mRS差值差異，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組一般情況比較兩組患者性別、年齡、術前首發(fā)癥狀、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者術前一般情況比較

2.2兩組患者術后腦梗死、TIA、顱內出血的比較見表2。由表2可知，治療組再發(fā)TIA低于對照組(P<0.05)；兩組再發(fā)腦梗死例數(shù)、顱內出血發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3兩組患者術前與術后30d mRS比較見表3。由表3可知，治療組術后神經功能狀況改善明顯優(yōu)于對照組(P=0.036)。

2.4兩組患者術后30d臨床療效比較見表4。由表4可知，治療組術后療效優(yōu)于對照組(P=0.039)。

表2 兩組患者術后腦梗死、TIA、顱內出血的比較 例(%)

表3 兩組患者術前與術后30 d mRS比較

表4 兩組患者術后30 d臨床療效比較 例(%)

3 討論

MMD又稱自發(fā)性顱底動脈環(huán)閉癥，由于頸內動脈及其分支的進行性閉塞，顱底動脈膨大，代償性地出現(xiàn)異常網狀血管，其在影像學檢查中形似煙霧，因而稱為“煙霧病”[7]。MMD可以在兒童到成人的任何年齡發(fā)病，發(fā)病年齡高峰：一個是10歲之前，另一個是中年。根據其臨床表現(xiàn)可分為缺血性MMD和出血性MMD。在兒童中，常常表現(xiàn)為腦缺血；在成人患者中，尤其是25歲以上的患者常常表現(xiàn)為突發(fā)性腦出血[8]。目前缺血性MMD發(fā)病機制尚不明確，血運重建術是治療缺血性MMD的有效方法；與保守治療相比，血運重建能夠有效改善腦血流動力學，形成新的側支循環(huán)改善缺血區(qū)的腦灌注，提高臨床預后[9-10]。然而，血運重建術后圍手術期存在較高的缺血事件和出血事件風險[11-12]。在許多神經外科治療中心，術前抗血小板治療(如阿司匹林)增加顱內出血的風險已得到證實[13-14]。2013年《抗血小板治療中國專家共識》推薦非心臟疾病的高危手術患者術前停用抗血小板藥物，有缺血風險者建議使用低分子肝素鈣替代[15]。

低分子肝素鈣是由普通肝素裂解獲取的硫酸氨基葡萄糖片段的鈣鹽，相對分子質量為4 000～6 500。其藥代動力學由抗Xa因子活性決定，用藥期間抗Ⅱa因子活性低于抗Xa因子活性，對凝血和纖溶系統(tǒng)影響小，幾乎不引起血小板聚集，也很少增加血管通透性，皮下注射生物利用度100%。低分子肝素鈣具有抗凝作用[16]，很少有出血等不良反應，常規(guī)劑量無需實驗室監(jiān)測。

有文獻[17-18]證實，MMD血運重建術后最嚴重的并發(fā)癥是顱內出血；術后腦血流灌注增加是主要原因，其次術后血壓升高、術前應用抗血小板藥物等也會增加術后出血風險。本研究結果顯示治療組術后出現(xiàn)遲發(fā)性顱內出血5例，發(fā)生于術后3～7 d，其中3例為硬膜下血腫，2例為硬膜外血腫，分析原因可能為術中硬膜翻轉、積液及少量積血積聚在硬膜下，從而形成硬膜下血腫。此外，也與患者用力活動以及術后早期使用阿司匹林等抗血小板治療有關，與董文明等[19-20]的研究結果一致。上述5例患者均經積極保守治療1周后，連續(xù)CT復查，血腫消失，CTA示吻合口通暢。同時，對治療組5例患者凝血功能監(jiān)測復查全部正常，由此基本可排除手術操作不當或低分子肝素鈣所致的可能。國外一項納入746例神經外科手術患者的研究中皮下給予低分子肝素預防術后血栓安全且有效，且未增加術后顱內出血[21]。

在本研究中，術前改用低分子肝素鈣治療1周，能有效預防術后TIA風險，同時改善神經功能狀況，提高療效，且未增加術后顱內出血和再發(fā)腦梗死的風險。另外，低分子肝素鈣臍周皮下注射(4 100 IU，1次/d，連用7 d)符合臨床治療要求，但最佳劑量和時間尚需進一步研究，統(tǒng)一標準。

綜上所述，術前低分子肝素鈣治療在缺血性MMD聯(lián)合血運重建術中有較好的作用。但由于受回顧性研究本身的局限性，本研究可能有一定的片面性，因此需要更多研究。尤其是仔細設計好圍手術期管理，進一步評價低分子肝素鈣術前預防性治療的作用。