任國平，楊小楓，王群

EEG由不同頻段的振蕩組成。在這些振蕩中，低頻節(jié)律反映了較大空間區(qū)域的神經(jīng)元在長時(shí)間窗內(nèi)的交互活動(dòng)，而高頻節(jié)律則反映的是局部神經(jīng)元在短時(shí)間窗內(nèi)的交互活動(dòng)[1]。不同頻段的神經(jīng)振蕩并不是獨(dú)立的，它們可以互相影響、調(diào)節(jié)[2]。這種相互作用被認(rèn)為是協(xié)調(diào)同步神經(jīng)環(huán)路的重要機(jī)制[3]，所以不同頻段之間的關(guān)聯(lián)叫做交叉頻率耦合(CFC)，包括相位同步、振幅共調(diào)節(jié)和相位振幅耦合(PAC)。低頻振蕩可以通過調(diào)節(jié)局部神經(jīng)元集群的興奮性來控制區(qū)域間的信息[1,4]，并且其相位可以影響節(jié)律性的高頻活動(dòng)和單個(gè)神經(jīng)元的放電頻率[5]。因此，PAC可以促進(jìn)具有相似相位趨勢的神經(jīng)元之間的有效連接，并且在慢波節(jié)律的特殊相位下增強(qiáng)高頻頻段的同步活動(dòng)[6]。有研究報(bào)道，PAC可以出現(xiàn)在小鼠[7-8]、大鼠[9-10]、羊[11]、猴子和人類等多種物種的EEG中[12-16]。本文將從PAC的產(chǎn)生機(jī)制、PAC的計(jì)算方法、生理性PAC、病理性PAC與致癇區(qū)的關(guān)系方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，以總結(jié)EEG PAC在癲癇研究中的應(yīng)用。

1 PAC的產(chǎn)生機(jī)制

PAC的形成機(jī)制目前仍不清楚，病理性與生理性的PAC的產(chǎn)生機(jī)制是否相同也有待進(jìn)一步研究。目前有兩種模型解釋theta和高頻振蕩(HFOs)的生理性PAC形成：(1)HFOs是快放電中間神經(jīng)元(如軸-軸細(xì)胞)產(chǎn)生的抑制性突觸后電位(IPSP)的場效應(yīng)[17-19]，而theta節(jié)律可以抑制高頻振蕩活動(dòng)導(dǎo)致PAC的產(chǎn)生[7,20-21]。當(dāng)theta節(jié)律抑制開始減弱時(shí)，快放電中間神經(jīng)元開始在較低的頻率放電，當(dāng)抑制作用完全消失時(shí)頻率更高，因此低頻活動(dòng)可以預(yù)測高頻活動(dòng)[22]。(2)PAC來自于分路抑制，即theta和HFOs均來自于節(jié)律性的IPSP，對主細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，但theta節(jié)律對于主細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于HFOs，從而使突觸后電位到達(dá)抑制性反轉(zhuǎn)電位，導(dǎo)致HFOs節(jié)律的振幅下降[22]。另外，因?yàn)轶w周籃狀細(xì)胞可以按照theta節(jié)律點(diǎn)燃gamma頻段的動(dòng)作電位，所以在PAC產(chǎn)生中起了重要作用[23]。Lakatos等[13]還發(fā)現(xiàn)，EEG是分層控制的，delta節(jié)律(1～4 Hz)的相位調(diào)節(jié)theta節(jié)律(4～10 Hz)的振幅，theta節(jié)律的相位調(diào)節(jié)gamma節(jié)律(30～50 Hz)的振幅。這種振蕩的分層控制了神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)基線的興奮性神經(jīng)元系統(tǒng)以及與刺激相關(guān)的反應(yīng)。

2 PAC的計(jì)算方法

目前有許多計(jì)算PAC強(qiáng)度的方法，比如調(diào)節(jié)指數(shù)(MI)[9,24]、高度比[13]、振幅包絡(luò)的能量譜密度[25]、平均向量長度[26]、鎖相值(PLA)[25,27]、相關(guān)系數(shù)[27]、一般線性模型[27]、相干值[28]、Rayleigh檢驗(yàn)等[29]。但目前并沒有計(jì)算PAC的金標(biāo)準(zhǔn)，各方法既有優(yōu)點(diǎn)也有缺點(diǎn)。

3 生理性PAC

最早PAC的研究主要集中在認(rèn)知領(lǐng)域上。不同腦區(qū)生理性PAC的強(qiáng)度因執(zhí)行任務(wù)的種類不同而存在差異，并且PAC強(qiáng)度隨著感覺、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知事件快速發(fā)生變化，與學(xué)習(xí)任務(wù)的表現(xiàn)密切相關(guān)[5]。2008年Tort等[9]發(fā)現(xiàn)，大鼠在T迷宮決策過程中，海馬theta與40～200 Hz的HFOs的PAC顯著增加。隨后，研究者又在大鼠和人中發(fā)現(xiàn)海馬theta和gamma頻段的PAC與記憶功能有關(guān)[14,30]。2011年，Maris等[31]發(fā)現(xiàn)，工作記憶操作可以增加某些PAC模式的強(qiáng)度，降低其他PAC模式的強(qiáng)度。由于癲癇是一種腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常疾病，所以也存在著認(rèn)知、行為、精神等功能上的異常[32]。這種認(rèn)知功能上的異常與生理性PAC改變有關(guān)。2016年，Lopez-Pigozzi等[33]在大鼠顳葉癲癇模型上發(fā)現(xiàn)海馬theta與慢gamma(30～60 Hz)去耦合現(xiàn)象與情景樣記憶功能破壞有關(guān)，并且微環(huán)路缺陷來自小清蛋白籃狀細(xì)胞放電的異常。但目前這方面的研究有限，應(yīng)用PAC研究癲癇患者認(rèn)知、行為、精神上的異常還具有十分廣闊的前景。

4 病理性PAC與致癇區(qū)的關(guān)系

4.1 發(fā)作期 病理性PAC改變可能預(yù)測癲癇的發(fā)生。2014年，Alvarado-Rojas等[34]在難治性局灶性癲癇的顱內(nèi)EEG中發(fā)現(xiàn)慢波調(diào)節(jié)的high-gamma(40～140 Hz)活動(dòng)可以預(yù)測癲癇發(fā)作。Gagliano等[35]將電極置入狗腦內(nèi)記錄EEG后發(fā)現(xiàn)，發(fā)作前期PAC發(fā)生了顯著改變(P<0.05)，這種改變在high-gamma頻段最明顯。

在癲癇發(fā)作過程中，慢波節(jié)律和高頻節(jié)律的PAC也發(fā)生了一定的改變。2011年，Nariai等[29]發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期的ripple振幅與≤1 Hz的慢波相位緊密耦合，并且發(fā)作期慢波可以從癲癇起始區(qū)(SOZ)擴(kuò)散至其他區(qū)域。2013年，Weiss等[36]發(fā)現(xiàn)，致癇區(qū)的核心部位可以記錄到持續(xù)重復(fù)出現(xiàn)的high-gamma(80～150 Hz)與低頻節(jié)律(1～25 Hz)PAC強(qiáng)度短暫增加。這種現(xiàn)象與神經(jīng)元間同步性放電增強(qiáng)有關(guān)，未出現(xiàn)高頻活動(dòng)的區(qū)域代表還未被癇樣放電激動(dòng)，因此作者提出可以根據(jù)high-gamma振幅和低頻節(jié)律相位耦合來探測發(fā)作期高頻活動(dòng)，以鑒別癲癇發(fā)作的核心區(qū)和“半暗帶”。2014年，Ibrahim等[37]在17例局部皮質(zhì)發(fā)育不良導(dǎo)致的難治性癲癇的發(fā)作期EEG中發(fā)現(xiàn)，與非致癇區(qū)相比，發(fā)作起始區(qū)病理性HFOs(40～300 Hz)和theta、alpha節(jié)律的PAC顯著增加(均P<0.01)。作者對癲癇發(fā)作過程中PAC動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作開始時(shí)，當(dāng)病理性HFOs的振幅最大時(shí)，低頻活動(dòng)的相位并不一致；但在發(fā)作終止時(shí)，當(dāng)病理性HFOs的振幅最大時(shí)，低頻活動(dòng)的振幅均位于最低位置(特別是alpha節(jié)律)，這可能意味著生理性皮質(zhì)振蕩的恢復(fù)。2015年，Guirgis等[38]利用增加的MI(對平均MI進(jìn)行特征值分解)成功定位了患者的致癇區(qū)，并且發(fā)現(xiàn)如果這些通道沒有被切除則患者預(yù)后差。在預(yù)后良好(Engel Ⅰ級(jí))的患者中，與theta節(jié)律調(diào)節(jié)的HFOs相比，delta節(jié)律調(diào)節(jié)的HFOs可以定位更多切除通道，靈敏度為75.4%，假陽性率為15.6%；在預(yù)后不良(Engel Ⅳ級(jí))的患者中，delta節(jié)律調(diào)節(jié)的HFOs沒有定位到任何切除的通道，說明被切除的通道選擇不合適。2017年，Zhang等[39]發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作中低頻活動(dòng)(delta、theta、alpha)和高頻活動(dòng)(gamma、ripples)的耦合強(qiáng)度顯著增加，在發(fā)作終止時(shí)和發(fā)作后PAC強(qiáng)度明顯減弱，并且不同通道的強(qiáng)度不同，左右不對稱。作者還發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期致癇區(qū)內(nèi)存在Fall-max模式，即高頻活動(dòng)振幅最高點(diǎn)位于低頻活動(dòng)時(shí)相的(-π，0)范圍內(nèi)，也就是低頻活動(dòng)的下降支。2018年，Ibrahim等[40]分析了2例進(jìn)行丘腦前核腦深部電刺激的難治性癲癇患者的9次發(fā)作前后的EEG，分析PAC(MI值)和區(qū)域間功能連接(鎖相值)發(fā)現(xiàn)，在3次發(fā)作的發(fā)作前期和發(fā)作過程中、4次發(fā)作結(jié)束后的EEG中，PAC顯著增加。與非致癇半球相比，在致癇半球同側(cè)的丘腦前核中，不同腦區(qū)間低頻頻段的相位同步顯著增強(qiáng)。由此可見，發(fā)作期(包括發(fā)作前期)的PAC的增強(qiáng)與癲癇致癇區(qū)具有密切聯(lián)系。另外，delta節(jié)律調(diào)節(jié)的HFOs對于判斷手術(shù)預(yù)后有重要價(jià)值。

4.2 發(fā)作間期 發(fā)作間期PAC強(qiáng)度的變化也與SOZ或癲癇致癇區(qū)具有重要關(guān)系。2011年，Nariai等[29]發(fā)現(xiàn)，發(fā)作間期的ripple振幅與≤1 Hz的慢波耦合現(xiàn)象并不明顯，但與≥3 Hz的慢波相位耦合存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2016年，Amiri等[41]觀察了不同睡眠時(shí)期發(fā)作間期致癇區(qū)內(nèi)外PAC的變化發(fā)現(xiàn)，PAC強(qiáng)度在3期睡眠時(shí)最強(qiáng)，在快速動(dòng)眼期最弱；SOZ的PAC強(qiáng)于非致癇區(qū)，伴有棘波的通道與正常通道相比，PAC升高；致癇區(qū)慢活動(dòng)背景(delta)與這些通道增加的PAC強(qiáng)度存在微小相關(guān)性。同年，Nonoda等[42]發(fā)現(xiàn)，雖然兒童慢波睡眠的發(fā)作間期SOZ和功能區(qū)的HFOs與慢波(3～4 Hz)的MI值均增加，但通過HFOs與不同頻段慢波的MI值的相減(3～4 Hz減去0.5～1 Hz)可以定位SOZ，并且不會(huì)定位到功能區(qū)，提示3～4 Hz的MI與SOZ的關(guān)系更大，而0.5～1 Hz的MI與功能區(qū)的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。2017年，Iimura等[43]觀察了23例多腦葉難治性癲癇患兒的慢波睡眠期發(fā)作間期EEG，在18例手術(shù)預(yù)后良好(Engel Ⅰa)的患兒中發(fā)現(xiàn)，切除區(qū)域3～4 Hz的MI是最大的；另外，預(yù)后良好組中所有區(qū)域和切除區(qū)域的HFOs發(fā)生率和MI都比預(yù)后不良組更高。因此，癲癇患者慢波睡眠發(fā)作間期3～4 Hz頻段與HFO頻段的PAC耦合強(qiáng)度的增強(qiáng)在定位致癇區(qū)(或SOZ)和判斷手術(shù)預(yù)后時(shí)具有重要意義。

研究者也在動(dòng)物癲癇模型上驗(yàn)證了發(fā)作間期PAC強(qiáng)度與腦組織致癇性的關(guān)系。在皮羅卡品誘導(dǎo)的大鼠顳葉癲癇模型中，SOZ發(fā)作間期慢波節(jié)律的相位(<1 Hz)和快節(jié)律波幅 (50～180 Hz)的PAC顯著強(qiáng)于非致癇區(qū)，最強(qiáng)的高頻活動(dòng)出現(xiàn)在慢波的上升時(shí)期。另外CA3(r=0.44，P<0.001)和下托(r=0.41，P<0.001)的交叉頻率耦合強(qiáng)度與每日癲癇發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)[44]。在局部注射海仁酸誘發(fā)的小鼠海馬癲癇模型中，額葉記錄到的快速漣波與雙側(cè)顳葉記錄的慢波(3～5 Hz)存在顯著的PAC現(xiàn)象，提示海馬慢波活動(dòng)可以同步額葉腦區(qū)的癇性活動(dòng)并限制相應(yīng)范圍，這可能是癇性活動(dòng)擴(kuò)散的基礎(chǔ)[45]。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了應(yīng)用發(fā)作間期增強(qiáng)的病理性PAC定位癲癇致癇區(qū)(或SOZ)的可行性。但在臨床應(yīng)用前，如何鑒別發(fā)作間期生理性和病理性PAC仍是目前需要解決的重要問題之一。

5 總結(jié)

綜上所述，病理性PAC在定位癲癇致癇區(qū)、預(yù)測癲癇發(fā)作方面有一定的幫助，可能是潛在的癲癇致癇區(qū)的生物標(biāo)記物之一，為癲癇的神經(jīng)調(diào)控和手術(shù)治療提供參考[46]。但是在分析過程中，應(yīng)該注意棘波產(chǎn)生的影響以及生理性PAC的存在。另外，針對癲癇患者生理性PAC異常改變的研究可以進(jìn)一步幫助認(rèn)識(shí)癲癇患者認(rèn)知功能損害的機(jī)制。目前研究中仍存在一些問題：(1)如何鑒別生理性和病理性PAC；(2)明確頭皮EEG上記錄到的病理性PAC是否存在一定的臨床意義；(3)評(píng)估病理性PAC是否可以作為癲癇易感性或者評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)。