高變變，徐 仙

卵巢反應性是指在輔助生殖技術(ART)過程中,卵巢對外源性促排卵藥物的反應及促進卵泡發(fā)育的潛能，卵巢反應性的正常與否直接影響輔助生殖技術的成功。與卵巢反應正常者相比，卵巢低反應(POR)患者的卵子數(shù)量和質量均明顯下降[1]。其中，引起低反應最主要的原因是卵巢儲備功能低下[2]。有研究表明，卵巢低反應與卵巢過度刺激綜合征(OHSS)有關[3]。因此，在進行控制性超促排卵前對卵巢的反應性進行預測，有助于制訂個體化治療方案，也可以提高輔助生殖的成功率及減少OHSS等并發(fā)癥。目前評價卵巢儲備功能主要根據(jù)患者年齡、基礎激素水平、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(INHB)、刺激試驗、B型超聲檢查等。其中AMH和INHB在預測卵巢反應性上具有獨特的優(yōu)勢，能更加準確地反映卵巢儲備情況,現(xiàn)對二者預測卵巢功能最新研究進展進行綜述。

1 AMH

抗苗勒管激素(AMH)是一種由竇前卵泡和竇卵泡的顆粒細胞分泌的肽類生長因子，在胚胎早期性腺器官發(fā)育過程中起著非常重要的作用。AMH的分泌在育齡期(約25歲)達到高峰，之后隨著年齡的增長而逐漸降低。AMH的分泌不受月經(jīng)周期的影響，可在任一時間抽血檢測，在血清中的水平可真實準確地反映原始卵泡情況，是預測卵巢反應性的良好指標[4]。研究表明育齡女性AMH的正常范圍是 0.06～6.05(2.85±1.00)ng/mL，并隨卵巢反應性升高而逐漸增加[5]。

1.1 AMH與卵巢低反應：卵巢低反應是卵巢對促性腺激素刺激反應不良的一種表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為COH周期中Gn使用時間長且用量多，血雌激素水平低，發(fā)育的卵泡少，獲卵數(shù)少，周期取消率高，臨床妊娠率較低。2015年的《卵巢低反應專家共識》[6]認為POR診斷標準滿足以下3條中的2條即可:①高齡(≥40歲)或存在卵巢反應不良的其他危險因素;②前次IVF周期卵巢低反應，常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個;③卵巢儲備功能下降[竇卵泡數(shù)(AFC)<5～7個或AMH<0.5～1.1 μg/L]。以往大量研究顯示，隨著年齡增長，卵巢低反應發(fā)生率明顯增高，在>40歲的女性中發(fā)生率超過50%[7]。隨著二胎政策的放開，大量40歲左右的女性仍對生育有強烈愿望。楊澤星等[8]通過研究得出評估卵巢低反應的AMH臨界值為<1.275 μg/L。張燕等[9]對400例不孕患者的研究顯示AMH對卵巢低反應的水平界值為≤1.577 μg/L,靈敏度為82.85%,特異度為92.33%。目前，多數(shù)研究都認為血清AMH預測IVF患者卵巢低反應的特異度在85%以上[10]。2017年一篇納入15項研究共3 475例患者的Meta分析認為AMH預測卵巢反應性敏感度為0.814，特異度為0.826[11]。黃會霞等[12]回顧性分析接受試管嬰兒助孕治療的4 075名患者，結果顯示AMH是卵巢反應性的有效預測因子,預測卵巢低反應的曲線下面積分別為0.853，臨界值分別為1 μg/L。目前研究對于評估卵巢低反應的AMH臨界值尚不統(tǒng)一，但AMH仍不失為評估卵巢低反應的有效指標之一。

1.2 AMH與卵巢高反應：卵巢高反應(ovarian hyper response)是指促排卵周期中卵巢對Gn的刺激異常敏感，超出了所預期的可調控的范圍與合理水平，主要表現(xiàn)為血雌激素水平高，發(fā)育的卵泡多，獲卵數(shù)也相應增多，嚴重時會導致OHSS的發(fā)生。Vembu等[13]研究發(fā)現(xiàn)血清AMH水平在多囊卵巢綜合征(PCOS)患者中明顯升高，并通過分析計算得出PCOS患者以及非PCOS患者卵巢高反應的臨界值分別是6.85 ng/mL和4.85 ng/mL。張燕等[9]研究顯示AMH對卵巢過度刺激的水平界值為≥3.958 μg/L,靈敏度為78.12%,特異度為97.48%,黃會霞等[12]研究顯示AMH預測卵巢高反應的曲線下面積為0.764,臨界值為2.75 μg/L。還有文獻報道預測卵巢高反應的血清AMH切割值分別是3.9、3.52及3.36 ng/mL[14-15]。葉虹[16]對獲卵數(shù)大于20的患者進行研究顯示預測卵巢高反應的血清AMH臨界值為3.52 ng/mL，敏感度為79%，特異度為64%。當血清AMH水平低于3.52 ng/mL時，發(fā)生卵巢高反應的概率僅為3%。張慶彬等[17]對多囊卵巢綜合征的研究顯示，血清AMH水平與卵泡數(shù)之間呈正相關，對卵巢促排卵反應有良好的預測價值。梁光林等[18]的研究也得出了相似的結論。2017年的一項Meta分析[19]結果顯示,AMH作為單獨指標及取代多囊卵巢診斷生育年齡PCOS的敏感度分別為0.77和0.85,特異度為0.84和0.98,血清AMH水平對PCOS的診斷具有良好的臨床應用價值，值得推廣。

1.3 AMH在輔助生殖技術中的價值：在輔助生殖過程中，促排卵方案的選擇有賴于卵巢對藥物的反應性。不同的血清AMH水平在不同的促排卵方案下卵巢反應性差異較大。一項對1 112例ART患者促排卵過程的研究[20]發(fā)現(xiàn)：同一促排卵方案下隨著AMH水平的增高獲卵數(shù)隨之增加，相同AMH水平不同的促排卵方案獲卵數(shù)也不相同，所以血清AMH水平對促排卵方案的制訂具有重要的意義。一項對300例ART患者促排卵過程中AMH與其他性激素預測卵巢反應性的研究[21]發(fā)現(xiàn)：相較于年齡、FSH及E2，AMH的預測價值更高。鄭州大學一項對1 478例ART患者的研究[22]發(fā)現(xiàn)：對于年齡≤30歲的不孕女性,血清AMH具有較好的預測卵巢反應性價值,與其他多項指標相聯(lián)合并未明顯提高預測卵巢反應性的價值；對于年齡>30歲的不孕女性,多項指標相聯(lián)合才具有一定的預測價值，說明血清AMH在ART過程中對卵巢反應性具有重要的預測價值。

2 INHB

抑制素B(INHB)是由人類生殖系統(tǒng)細胞分泌的重要激素，女性體內INHB在卵巢的顆粒細胞中表達，直接參與卵泡生成發(fā)育的調控，對卵巢早衰、卵巢儲備功能降低、多囊卵巢綜合征的診斷和治療都有臨床指導意義。體內血清抑制素B水平與FSH呈負相關，對FSH起負反饋作用。有研究報道INHB對卵巢反應性也具有一定的預測價值，血清INHB水平≤40～56 ng/L可作為卵巢低反應的預測臨界值，敏感度為32%～89%，特異度為29%～95%[23-24]。目前國內外對INHB預測卵巢反應性的研究結果并不一致。AI-Azemi[25]等對大量促排卵周期的研究認為，血清INHB水平在預測卵巢低反應性方面不如AMH及FSH有效。程萍等[26]的研究發(fā)現(xiàn)促排卵周期中COH前的基礎血清INHB水平和卵泡中期血清INHB水平均與獲卵數(shù)相關，能夠在一定程度上反映卵巢儲備功能。鄭敏等[27]研究得出了相似的結論，指出血清基礎INHB值較基礎FSH值能更早期地預測卵巢儲備功能。血清基礎INHB值≤36 pg/mL者，卵巢對超促排卵反應不佳。祖麗胡瑪爾·艾尼外爾的研究[28]顯示血清INHB與卵巢儲備功能密切相關,結合基礎內分泌指標能更準確地評估卵巢儲備功能。但一項綜合以往9項研究的Meta分析[1]顯示，血清INHB水平與卵巢反應性的相關性不明顯，研究者指出可能是因為各研究間存在較大的異質性及部分研究樣本量較小故。因此，血清INHB水平對卵巢儲備功能、卵巢反應性的預測價值還有待于更多的研究。

3 AMH聯(lián)合INHB與卵巢反應性

不管是AMH還是INHB，各自對卵巢反應性的預測都具有一定的局限性，二者結合起來是否具有更高的預測價值呢？一項對567例PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn)[29]，AMH預測多囊卵巢綜合征的最佳臨界值(cut-off)為4.84 μg/L,敏感度為84.48%,特異度為69.81%。INHB預測多囊卵巢綜合征的cut-off值為70.8 ng/L,敏感度為53.97%,特異度為67.92%,AMH與INHB聯(lián)合預測(并聯(lián)試驗)多囊卵巢綜合征的敏感度為90.29%,特異度為54.92%,且AMH與INHB的聯(lián)合檢測敏感度高于AMH單項檢測,這對輔助生殖技術中COH方案的制訂有很重要的指導意義。張磊等[30]研究發(fā)現(xiàn)，AMH預測卵巢儲備功能降低的敏感度和特異度分別為84.26%、78.03%;INHB預測卵巢儲備功能降低的敏感度和特異度分別為62.45%、87.73%;AMH與INHB聯(lián)合檢測評估卵巢儲備功能的敏感度為94.09%,特異度為68.46%，由此可以看出二者聯(lián)合檢測的敏感度要遠高于各自的靈敏度。血清AMH和INHB與卵巢儲備功能密切相關,二者聯(lián)合檢測對卵巢儲備功能的預測更準確，具有重要的臨床意義。顧媚等[31](n=97)和Zhang F等[32]的研究(n=132)也得出了相同的結論。

輔助生殖周期中對卵巢儲備功能和反應性的預測是目前研究的重點之一。迄今為止，任何一項檢測卵巢儲備功能的指標均無統(tǒng)一標準，評價的敏感性和特異性均有爭議。AMH和INHB是近年來研究較多的指標，且AMH的效用較為公認，血清INHB的預測效用爭議較多。但二者聯(lián)合檢測對卵巢儲備功能的預測更準確，具有重要的臨床意義。正確評價卵巢儲備功能，結合患者年齡、B超等制訂最佳個體化促排卵治療方案，可使更多的患者受益。