張濤 孫備

胰腺癌因惡性程度較高，早期發(fā)現(xiàn)困難，目前已成為繼肺癌、前列腺癌(男性)、乳腺癌(女性)、結(jié)腸癌后最常見的癌癥死亡原因[1]。近年來，由于肥胖、人口老齡化和其他一些未知因素的影響，胰腺癌的發(fā)病率不斷上升[2]。手術(shù)切除腫瘤可能是延長病人生存期，改善預(yù)后的主要治療方式。然而，由于胰腺位置深在及胰腺本身組織病理學(xué)的特殊性，病人出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)多已處于疾病局部進(jìn)展期或出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著研究的不斷深入，越來越多的專家學(xué)者認(rèn)為，胰腺癌并非單一疾病，而是系統(tǒng)性疾病，單純依靠手術(shù)不能完全改善病人預(yù)后及延長生存期。胰腺癌的診治需要多個(gè)學(xué)科共同努力，以改善胰腺癌病人的生存狀況[3]。基于此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)出版了2019年NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南(V2版)(下文簡稱新版指南)[4]，我們就新版指南的更新做一簡要解讀。

一、胰腺癌的診斷

胰腺癌的診斷包括臨床癥狀及體征，實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等[5]。新版指南指出，影像學(xué)特征可能不是交界可切除和局部進(jìn)展期腫瘤病人接受新輔助治療后可切除性的可靠指標(biāo)[6]。這可能是因?yàn)榻邮苄螺o助治療后的病人，影像學(xué)表現(xiàn)出現(xiàn)失真，使得外科醫(yī)生無法準(zhǔn)確評(píng)估病人腫瘤的大小以及與鄰近器官的關(guān)系。一項(xiàng)包含129例病人的回顧性研究顯示，新輔助化療后在影像學(xué)上僅有約12%病例呈現(xiàn)出顯著緩解的表現(xiàn)，僅有1例病人降期至“可切除”，而最終結(jié)果卻是60%的病例實(shí)現(xiàn)了根治性切除[7]。因此，此類接受新輔助治療病人的手術(shù)可切除性應(yīng)在多個(gè)學(xué)科討論之后予以確定。

雖然在胰腺癌手術(shù)切除前不需要病理診斷，但在新輔助治療之前及對(duì)于局部進(jìn)展期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人來說病理診斷是必要的。在上述這類病人中，新版指南強(qiáng)調(diào)了相比CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活組織檢查，超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活組織檢查診斷準(zhǔn)確率及安全性更高，同時(shí)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更低[8]。而CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活組織檢查的額外風(fēng)險(xiǎn)是由于穿刺需要穿過血管和腸道而可能導(dǎo)致更大出血和感染造成。在診斷的其他方面，新版指南未做更新。

二、胰腺癌的治療

新版指南再一次強(qiáng)調(diào)，胰腺癌的治療方案應(yīng)由較大的胰腺癌診療中心的多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(multidisciplinary team，MDT)共同確定，同時(shí)，MDT在胰腺癌診療過程中要貫穿始終，根據(jù)不同病人各自具體情況不同，制定個(gè)體化、規(guī)范化的治療方案[3，5]。

1.支架置入:支架置入的原則在新版指南中為新增內(nèi)容。對(duì)于可切除及交界可切除胰腺癌病人，膽道系統(tǒng)支架置入可減輕病人臨床癥狀及改善肝功能，但目前尚不清楚支架置入能否降低胰十二指腸切除術(shù)(Whipple術(shù))的死亡率。有研究表明，目前尚未發(fā)現(xiàn)術(shù)前支架置入膽道引流后病人死亡率降低[9-10]。因此，在計(jì)劃手術(shù)之前，不推薦常規(guī)放置支架。如疾病進(jìn)展過程中出現(xiàn)膽管炎、嚴(yán)重黃疸或其他原因而延誤手術(shù)時(shí)，可考慮放置支架[11]。推薦首選較短的自膨脹金屬支架(self-expandable metal stent,SEMS)，其易于放置且無需擴(kuò)張，對(duì)后續(xù)治療的干擾較小，而且其通暢率也顯著高于塑料支架[12]。支架放置時(shí)間應(yīng)盡可能縮短，以防影響后期手術(shù)操作。如達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡早行手術(shù)切除。對(duì)于膽道引流，首選內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)引導(dǎo)下的穿刺引流，如不能進(jìn)行ERCP，可采用經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(percutaneous transhepatic cholangiography,PTC)的方式[13]。在進(jìn)行ERCP過程中，如果尚未明確診斷，可行膽總管刷檢，行病理學(xué)檢查，明確診斷[14]。對(duì)于局部進(jìn)展期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，在支架管理方面新版指南未做更新。

2.外科治療:外科治療在整個(gè)胰腺癌治療過程中具有舉足輕重的位置。胰腺癌的手術(shù)目標(biāo)包括原發(fā)腫瘤切除及周圍淋巴結(jié)的清掃。手術(shù)切除是目前治愈胰腺癌的唯一可能的治療方法[15]。然而，80%以上的病人診斷為胰腺癌時(shí)已無法手術(shù)切除[16]。

在可切除胰腺癌病人中，由于動(dòng)脈未受侵犯，靜脈即使受侵犯也未超過180°，故達(dá)到R0切除的可能性較大。對(duì)于交界可切除胰腺癌，明確推薦先行新輔助治療，部分病人能從新輔助治療獲益[17]。外科手術(shù)的可行性需根據(jù)原發(fā)腫瘤的位置及腫瘤與周圍血管的關(guān)系決定，因此術(shù)前需根據(jù)影像學(xué)相關(guān)資料對(duì)病人情況進(jìn)行綜合評(píng)估，術(shù)中仔細(xì)剝離腫瘤周圍血管，評(píng)估血管切除及重建的必要性，以期盡可能達(dá)到R0切除[18]。

局部進(jìn)展期胰腺癌病人，若超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活組織檢查仍未確定病理性質(zhì)，可行手術(shù)探查，獲取病理組織，明確診斷[19]。合并膽道或消化道梗阻的病人，可行支架置入或姑息手術(shù)，解除梗阻，改善病人生活質(zhì)量。已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人，不推薦行減瘤手術(shù)。對(duì)于胰頭腫瘤及鉤突腫瘤，需進(jìn)行Whipple手術(shù)。新版指南中，Whipple手術(shù)的切除范圍將腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein,SMV)的外側(cè)、后側(cè)和前側(cè)邊界更改為腸系膜上動(dòng)脈(superior mesenteric artery,SMA)的外側(cè)、后側(cè)和前側(cè)邊界。其他切除范圍與舊版指南相同，未做修改。新版指南的這一更改有利于將切除范圍最大限度地達(dá)到鉤突水平，盡可能達(dá)到R0切除，改善病人預(yù)后，延長病人生存期。對(duì)于胰體和胰尾部的腫瘤，行遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)聯(lián)合全脾切除術(shù)，此類手術(shù)不主張保留脾臟[20]。由于胰腺腫瘤位置深在，術(shù)前往往不能完全確定手術(shù)切除范圍，因此需要外科醫(yī)生在術(shù)中進(jìn)行決策。

3.化學(xué)治療:新版指南中化療前移，化療作為胰腺癌病人的序貫治療，新版指南強(qiáng)調(diào)了全身系統(tǒng)化療應(yīng)用于胰腺癌病人疾病進(jìn)程中的各個(gè)階段。包括可切除及交界可切除病人的新輔助治療及局部進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性疾病的一線或后續(xù)治療。

對(duì)于可切除胰腺癌病人，尤其是存在高危因素的病人(如影像學(xué)表現(xiàn)、伴有CA19-9顯著升高、原發(fā)腫瘤較大、區(qū)域淋巴結(jié)大、體重極度減輕、極度疼痛等)考慮新輔助治療；對(duì)于交界可切除胰腺癌病人，均建議行新輔助治療。新輔助治療推薦首選治療方案為：FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序貫放化療、吉西他濱±白蛋白聯(lián)合紫杉醇±放化療；對(duì)于已知BRCA1/2或PALB2突變的病人，推薦以下方案：FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序貫放化療、吉西他濱+順鉑(≥2～6周期)±序貫放化療[21]。在一項(xiàng)包含13847例病人的回顧性研究中，行新輔助化療組腫瘤降期，淋巴結(jié)陽性率降低，病人生存獲益[22]。未推薦其他治療方案。根治性切除術(shù)后，若無明顯禁忌證，均需行術(shù)后輔助化療[23]。術(shù)后化療方案首選推薦吉西他濱+卡培他濱、改良的FOLFIRINOX[24]；其他推薦方案還包括吉西他濱、5-Fu/亞葉酸鈣等單藥或聯(lián)合用藥。

對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌病人，若病人一般狀況可，推薦FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白聯(lián)合紫杉醇等一線治療方案[25]；而對(duì)于已知的BRCA1/2或PALB2突變，推薦首選方案為：FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX、吉西他濱+順鉑[26]。新版指南強(qiáng)調(diào)了BRCA1/2或PALB2突變的化療方案，更加明確地說明了胰腺癌病人治療方案不可一概而論，要遵循個(gè)體化的原則。而對(duì)于一般狀況較差的病人，新版指南未做更新。同樣，對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人，首選化療方案在新版指南中未做更新。對(duì)于局部進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)性疾病的二線治療方案中，對(duì)一般狀況可的病人增加了若以前接受過吉西他濱為基礎(chǔ)治療且一般狀況可的病人，改良FOLFIRINOX可作為另外一個(gè)推薦方案。同時(shí)，二線方案在某些特定情況下有用中增加了Larotrectinib(如果NTPK融合基因呈陽性)這一選項(xiàng)[27]。

4.放射治療:新版指南中，對(duì)放射治療原則的順序進(jìn)行了明顯的調(diào)整。首先著重強(qiáng)調(diào)了胰腺癌病人術(shù)后是否需要放療應(yīng)該由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估后決定[28]。新版指南同時(shí)提出了放療應(yīng)用的5種臨床情況，在此不再贅述。在這些情況中，放療的目的是消除圍繞血管邊緣的腫瘤，提高切緣陰性的可能性；且提供足夠的局部控制措施，以防止或延遲局部病情的進(jìn)展。同時(shí)，將胰腺周圍器官暴露于放療射線之下的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。放療也可緩解局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)病人的疼痛、出血及梗阻等癥狀[29]。

對(duì)于可切除及交界可切除胰腺癌病人，新輔助治療中的放療可能使邊緣切除陰性的可能性增加，建議在行放療前，先行2～6個(gè)周期的新輔助化療[30]。在開始行放療之前，進(jìn)行腹腔鏡的評(píng)估是有爭議的。新版指南推薦胰腺癌病人病灶的分期可通過增強(qiáng)CT或MRI來確定，此類方法有利于腫瘤放射范圍的圈定及放射劑量的確定。

胰腺腫瘤切除后，輔助治療建議首選化療，亦可以行放療。但放療的整體效果臨床研究尚未得出明確結(jié)論。就術(shù)后放療而言，如果既往未進(jìn)行新輔助治療，也沒有切除后腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的證據(jù)，放療可包括在以下輔助治療方案中：輔助化療后放化療±序貫化療[31]。對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌病人，放療的目標(biāo)是防止或延遲可能導(dǎo)致疼痛和/或局部梗阻癥狀的進(jìn)展[32]。建議不能進(jìn)行多藥聯(lián)合化療的病人行放化療，無全身轉(zhuǎn)移的病人，可在誘導(dǎo)化療后行放化療[33]。對(duì)于復(fù)發(fā)性、不可切除性胰腺癌病人，誘導(dǎo)化療后行放化療或立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)。姑息性放療的目的是減輕非轉(zhuǎn)移性或轉(zhuǎn)移性疾病病人的疼痛、出血和(或)改善局部梗阻癥狀。

5.姑息和支持治療:姑息與支持治療的目的是在保證胰腺癌病人最佳生活質(zhì)量的同時(shí)，預(yù)防和減輕其痛苦。新版指南對(duì)膽道梗阻、胃出口/十二指腸梗阻、腹痛、抑郁、胰腺外分泌功能不全、血栓性疾病、原發(fā)腫瘤病灶出血等相關(guān)治療做出了說明。其中，新版指南將胃出口/十二指腸梗阻這一癥狀較前做了修改；同時(shí)，在血栓性疾病這一癥狀的治療中，新增對(duì)于選定的病人，考慮直接口服抗凝劑這一治療方法。對(duì)姑息治療策略也做了相關(guān)說明。新版指南指出，姑息手術(shù)最適合預(yù)期壽命較長的病人；對(duì)于存在胃出口/十二指腸梗阻表現(xiàn)且一般情況較差的病人，放置腸內(nèi)支架尤為重要；對(duì)于存在血栓性疾病的病人，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，預(yù)防性應(yīng)用低分子量肝素可使病人靜脈血栓栓塞(VTE)發(fā)生率降低，但不會(huì)延長病人總體生存期[34]。由于胰腺癌疾病本身的特殊性，因此，相當(dāng)一部分胰腺癌病人需實(shí)質(zhì)性的姑息干預(yù)，在預(yù)防和減輕病人痛苦的同時(shí)，保證其生活質(zhì)量是胰腺癌多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)共同的目標(biāo)。

可切除胰腺癌的病人和交界可切除胰腺癌的病人可以接受新輔助治療，以期提高R0切除的機(jī)會(huì)。局部進(jìn)展期且一般狀況尚可的胰腺癌病人，如果在進(jìn)展期后仍保持早期的表現(xiàn)，可接受化療、放化療、SBRT等二線治療。出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且一般狀況尚可的病人可以接受化療，如果化療后仍保持前期表現(xiàn)，可以接受二線治療。對(duì)于以膽道或胃梗阻、嚴(yán)重腹痛或其他腫瘤相關(guān)表現(xiàn)為特征的晚期胰腺癌病人，建議采取特定的姑息治療措施。由于胰腺癌各期病人預(yù)后差的可能性相對(duì)較高，胰腺癌MDT團(tuán)隊(duì)依然任重而道遠(yuǎn)。新版指南結(jié)合最新研究成果，為我們提供了科學(xué)詳盡的診療指南，使胰腺癌病人得到國際化、規(guī)范化的治療，也必將有助于提高我國胰腺癌的診療水平。