王長征

王長征，陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科，教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，教授。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸分會(huì)常委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組副組長、全軍呼吸專委會(huì)前任主任委員、重慶醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸專委會(huì)前任主任委員、國家自然科學(xué)基金二審專家、享受國家政府特殊津貼，先后獲國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目7項(xiàng)。發(fā)表研究論文、述評(píng)、綜述200余篇。獲重慶市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)。

長效抗膽堿能藥物(LAMA)是一種重要的支氣管擴(kuò)張劑，過去主要用于慢阻肺的治療。但近年陸續(xù)發(fā)表的一些重要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，LAMA也可以用于哮喘治療，尤其是對(duì)中重度哮喘患者，在現(xiàn)有治療的基礎(chǔ)上控制不佳時(shí)，加用LAMA可以獲得相加的治療療效。因此，在2015年版GINA治療方案中將LAMA放到了第5級(jí)的治療選擇之中。但是，在經(jīng)第4級(jí)治療仍不能控制的患者，究竟哪些患者更適合使用LAMA并不清楚。2015年的GIAN方案給人的印象是似乎所有需要第5級(jí)治療的患者都可以采用LAMA治療。在最近更新的2019年版GIAN第5級(jí)治療方案中，第5級(jí)治療已經(jīng)有了多種可以相加的治療選擇。GINA也第一次提出了可以根據(jù)患者的表型選擇不同的藥物。在第5級(jí)治療中的生物靶向藥物，如抗IgE和抗IL-5/IL-5R單抗有明確的生物標(biāo)志物作為用藥的參考。但什么表型的患者適合加用LAMA治療并不太清楚。

首先，讓我們來復(fù)習(xí)一下LAMA治療哮喘的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2010年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[1]發(fā)表了一篇使用噻托溴銨(Tiotropium)聯(lián)合吸入激素(ICS)等治療未控制哮喘的臨床研究論文。開啟了將LAMA用于哮喘治療的新篇章。該研究共納入210例未控制的哮喘患者，基礎(chǔ)治療是吸入丙酸倍氯米松。受試患者分為三組，分別給予雙倍劑量ICS，沙美特羅和噻托溴銨治療，試驗(yàn)設(shè)計(jì)為雙盲，雙模擬，平行交叉進(jìn)行。每14周交換一次治療方案。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的假設(shè)是ICS+噻托溴銨治療療效優(yōu)于雙倍劑量的ICS，但不劣效于ICS+沙美特羅。觀察指標(biāo)為PEF和哮喘控制情況。研究結(jié)果顯示：噻托溴銨組的PEF改善情況顯著優(yōu)于雙倍劑量ICS組(P<0.001),FEV1改善較雙倍劑量的ICS組平均高出100mL(P<0.004)。而且，哮喘控制天數(shù)，哮喘癥狀評(píng)分等指標(biāo)都有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。沙美特羅組與噻托溴銨組比較，僅晚間PEF值剛好在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的邊緣，P=0.05，其余指標(biāo)兩組均無顯著差異。研究的結(jié)果驗(yàn)證了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的假設(shè)，達(dá)到了預(yù)期的研究目標(biāo)。

在該研究中，對(duì)三種方案的治療反應(yīng)分析很有意思。只有近1/3(31.3%)的患者接受3種治療方法都有對(duì)肺功能和癥狀的改善。治療后肺功能和癥狀都有改善的比例為：噻托溴銨組 66.3%、雙倍激素組：53.1%，沙美特羅組70.6%。少數(shù)患者 (5.6%～8.8%)只對(duì)其中一種治療有反應(yīng)。近1/10(9.4%)的患者對(duì)這3種治療，其肺功能和癥狀均無改善。這個(gè)結(jié)果也說明，哮喘患者對(duì)不同藥物的治療反應(yīng)的確存在差異性。過去有臨床研究[2]顯示，不同腎上腺受體基因表型的患者對(duì)長期使用β2受體激動(dòng)劑的反應(yīng)性有顯著不同，Arg/Arg表型較Gly/Gly表型更差。而且長期使用β2受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致其治療反應(yīng)性明顯降低。因此作者建議Arg/Arg表型患者不適合長期使用β2受體激動(dòng)劑。然而，這類基因表型是否就是適合LAMA治療的患者還不太清楚。關(guān)于基因表型與支氣管擴(kuò)張劑治療反應(yīng)性的關(guān)系還有待更多研究。但是，如果在臨床中遇到長期使用LABA+ICS治療不佳的患者，不妨換LAMA+ICS治療試一試。

在2012年，Kerstjens等[3]在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了另一篇LAMA治療哮喘的重要論文。該文包含了2項(xiàng)類似研究的結(jié)果。兩項(xiàng)研究都采用了隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的平行研究設(shè)計(jì)的方法。研究對(duì)象是經(jīng)ICS加LABA仍不能控制的哮喘患者。主要研究終點(diǎn)為FEV1和第一次出現(xiàn)哮喘急性加重的時(shí)間。結(jié)果顯示在兩項(xiàng)研究中，LAMA治療的FEV1峰值改善值分別88±31 mL和111±30 mL(P=0.01 和<0.001)。FEV1谷值改善率分別為88±31 mL (P=0.01)和111±30 mL (P<0.001)。對(duì)使用GINA推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍不能獲得控制的哮喘患者，加用噻托溴銨治療后，哮喘急性加重率相對(duì)減少21%。

前面介紹的第一項(xiàng)研究[1]，證明了ICA+LAMA與ICS+LABA治療哮喘具有相似的臨床療效。因?yàn)?，ICS+LABA在臨床已經(jīng)得到廣泛的使用，而目前市場(chǎng)還沒有ICA+LAMA的復(fù)方制劑。因此，在臨床上沒有使用ICA+LAMA取代ICS+LABA的條件和需要。第二項(xiàng)研究[2]的結(jié)果則顯示如果使用ICA+LAMA仍不能控制哮喘加用LAMA可以進(jìn)一步獲益。2015年美國FDA批準(zhǔn)噻托溴銨用于6歲以上的兒童和成人哮喘治療。同年更新的GINA將其定位于第5級(jí)的相加治療。然而，這些還沒有完成解決LAMA治療哮喘的選擇問題，因?yàn)榇蠹叶贾老且环N有顯著異質(zhì)性的疾病，我們?nèi)杂斜匾M(jìn)一步了解什么哮喘人群更適合LAMA的治療。

Israel E[4]等發(fā)表了一篇LAMA聯(lián)合ICS+LABA治療中重度哮喘研究的事后分析文章，觀察哮喘在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加上LAMA，其療效是否與TH2表型有關(guān)。該文章共納入了4項(xiàng)Ⅲ期研究的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，中重度哮喘的LAMA相加治療，可以顯著地改善患者FEV1和哮喘惡化，而且這種改善與TH2表型無關(guān)，即TH2和非TH2表型患者的獲益沒有顯著差別。該結(jié)果似乎表明，LAMA治療反應(yīng)性與是否為TH2表型的氣道炎癥無關(guān)。

然而，該研究是一項(xiàng)事后分析，這樣的研究有可能產(chǎn)生分組的偏差，使不同組別之間的患者人口學(xué)資料不匹配，從而可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的偏移。在哮喘惡化的觀察方面，該研究還是呈現(xiàn)出嗜酸性細(xì)胞(EOS)炎癥性患者高于非EOS炎癥患者的趨勢(shì)。而且，該研究只觀察了半年，對(duì)觀察急性加重率來說，時(shí)間還是偏短。

更重要的是從藥理學(xué)角度看，LAMA只是一種支氣管擴(kuò)張劑，不能抑制EOS炎癥。對(duì)EOS炎癥嚴(yán)重的哮喘患者，加用LAMA似乎也是治標(biāo)不治本的方法。在短期內(nèi)對(duì)改善肺功能有一定的作用，但因?yàn)椴荒芸刂葡装Y，因此長期使用控制哮喘惡化的作用也很有限。因此，對(duì)使用ICS+LABA仍不能有效控制的哮喘患者，加用LAMA，選擇非EOS炎癥表型似乎更合理。對(duì)EOS炎癥的重癥哮喘，使用針對(duì)性的靶向治療藥物，如抗IL-5/IL-5R單抗，或加用激素劑量應(yīng)該更好。但迄今，還沒有設(shè)計(jì)良好的研究來證實(shí)LAMA最適合的哮喘患者人群是什么。今后的研究方向應(yīng)該在基因表型和生物標(biāo)志物方向上探索適合使用LAMA治療的患者。這樣也使哮喘的治療更加精準(zhǔn)，真正走向個(gè)體化的治療。