張顏蘋 霍建民 陳曉燦

肺炎是世界范圍內(nèi)最常見的可導(dǎo)致死亡的傳染性疾病之一，社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是全球常見的第三大死亡原因，也是發(fā)達(dá)國家患者發(fā)生死亡和并發(fā)敗血癥的主要原因[1]。如何降低CAP患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及死亡率是現(xiàn)今社會(huì)面臨的難題。目前有些評(píng)分和生物標(biāo)志物已被證實(shí)對(duì)預(yù)測(cè)CAP的嚴(yán)重程度及死亡率有很好的性能，可以在一定程度上幫助臨床醫(yī)師早期識(shí)別CAP危重患者，采取相應(yīng)措施降低其死亡率。本綜述將從血常規(guī)中常見的標(biāo)志物到新型標(biāo)志物，從經(jīng)典評(píng)分到新評(píng)分系統(tǒng)對(duì)預(yù)測(cè)CAP嚴(yán)重程度及死亡率的研究進(jìn)展加以敘述。

一、評(píng)估成人社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度及死亡率血常規(guī)中的生物標(biāo)志物

1 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞中重要的組成成分之一，是參與機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞組成成分。淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)與感染相關(guān)疾病死亡率的增加有關(guān)[2]。有研究證實(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是CAP住院患者死亡率的獨(dú)立生物標(biāo)志物，對(duì)于有淋巴細(xì)胞減少的CAP患者，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為<724淋巴細(xì)胞/mm3的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可增加1.86倍[3]。Güell E等人研究得出(1)在合并膿毒性休克的入住ICU的CAP患者中當(dāng)其淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<675細(xì)胞/mm3時(shí)死亡率增加到原有的2.32倍。(2)在不合并膿毒性休克的入住ICU的CAP患者中當(dāng)其淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<501細(xì)胞/mm3時(shí)死亡率增加到原有的3.76倍[4]。國內(nèi)也有研究證實(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少與CAP患者死亡率的增加有關(guān)[5-6]。

2 紅細(xì)胞分布寬度(RDW)

紅細(xì)胞分布寬度 (RDW)是反應(yīng)紅細(xì)胞體積差異性的參數(shù),其與很多疾病的死亡率相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。Oleg Gorelik等研究證實(shí)住院期間RDW>14.7%的CAP患者與RDW<14.7%的患者相比發(fā)生腎功能不全、貧血等合并癥的概率增加，且其住院期間的死亡率明顯增高。另外測(cè)量患者住院時(shí)、出院或死亡48小時(shí)內(nèi)的RDW值(兩個(gè)數(shù)值的間隔時(shí)間至少為3天)計(jì)算兩者的差值用ΔRDW表示。ΔRDW>±0.4 %的患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室、使用機(jī)械通氣以及住院期間死亡率更高[7]。另有研究表明RDW>14%是CAP患者長期(3年)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且CURB-65評(píng)分及PSI評(píng)分聯(lián)合RDW>14%可以提高兩種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)CAP患者長期死亡率的預(yù)測(cè)能力[8]。

3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例(NLR)

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例(NLR)是絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)所得，可以更準(zhǔn)確地反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞反應(yīng)之間的平衡，是反應(yīng)身體整體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)。NLR已被證實(shí)是預(yù)測(cè)菌血癥的有用生物標(biāo)志物，且具有廉價(jià)易于獲得的優(yōu)勢(shì)[9]。Curbelo J等人研究得出與存活患者相比，死亡患者早期血液檢查(住院時(shí)和住院后3～5天進(jìn)行血液檢查)中的NLR無明顯降低(存活者(NLR從10.1降至3.2，死亡者從9.9降至6.9)。且早期血液檢查中NLR值高于10的CAP患者其死亡率明顯增高[10]。國內(nèi)任紅梅等學(xué)者也研究發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)于重癥肺炎患者死亡具有很高的預(yù)測(cè)性能(受試者工作曲線下面積ROC為0.975[95%CI (0.942, 1)], 其截?cái)嘀禐?0.27時(shí), 靈敏度為92.9%, 特異度為96.8%)[11]。

二、評(píng)估成人社區(qū)獲得性肺炎死亡率及嚴(yán)重程度的新生生物標(biāo)志物

1 降鈣素原(PCT)

降鈣素原(PCT)是激素降鈣素的肽前體，在健康個(gè)體中，PCT幾乎完全在甲狀腺C細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，并在PCT進(jìn)入體循環(huán)之前轉(zhuǎn)化為降鈣素，健康個(gè)體中PCT的水平很低一般小于0.02ng/mL[12]。在存在細(xì)菌感染的情況下，CALC-1基因被上調(diào)，非甲狀腺組織尤其是肝，肺和腸，大量產(chǎn)生PCT，因此在一定程度上PCT具有區(qū)分細(xì)菌感染與病毒感染和非感染性炎癥的潛力[1]。馮興華等人追蹤重癥社區(qū)獲得性肺炎患者住院第1、2、7天的PCT值，研究發(fā)現(xiàn)死亡組患者的PCT值明顯高于生存組，且血清PCT值與臨床肺部感染評(píng)分(PSI)存在正相關(guān)性，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT對(duì)重癥CAP患者病情變化及預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[13]，這與國外Ito A等學(xué)者的研究結(jié)果基本一致[14]。

2 可溶性人髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(s TREM-1)

可溶性人髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)是分泌型人髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1的亞型。sTREM-1可在感染期間釋放到血液或體液中，且其在非細(xì)菌性感染性疾病中幾乎不表達(dá)，因此sTREM-1可用于鑒定感染并確定炎癥的嚴(yán)重程度[15-17]。一項(xiàng)研究表明重癥社區(qū)獲得性肺炎患者隨著病程的延長，體內(nèi)的s TREM-1的水平會(huì)有明顯的上升趨勢(shì), 而輕癥患者會(huì)有明顯的下降趨勢(shì)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)s TREM-1的水平對(duì)于重癥CAP患者治療療效的評(píng)價(jià)和預(yù)后方面具有重要的臨床意義[18]。Wang Y等人對(duì)老年CAP患者的研究證實(shí)入院時(shí)重癥患者血清中的sTREM- 1值，顯著高于非重癥患者，死亡患者sTREM- 1值顯著高于生存患者，sTREM- 1對(duì)于老年人 CAP患者的病情嚴(yán)重程度和及預(yù)后也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[19]。

3 高遷移率族蛋白B1(HMGB1)

高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是體內(nèi)存在的重要的晚期炎癥介質(zhì)，HMGB1基因rs2249825和rs1045411位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性與患者對(duì)膿毒癥及肺炎的易感性和預(yù)后相關(guān)[20-22]。Lu H等學(xué)者研究證實(shí)：死亡組CAP患者的血清HMGB-1水平顯著高于生存者，重癥CAP患者的血清HMGB-1水平顯著高于非重癥患者，且Logistic分析發(fā)現(xiàn)HMGB-1是CAP患者30天死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。一項(xiàng)從HMGB-1的基因多態(tài)性分析其與肺炎嚴(yán)重性的關(guān)系研究顯示：在HMGB1的rs1412125和rs2249825位點(diǎn)突變的CAP患者的30天死亡率顯著高于具有野生型等位基因的CAP患者，且攜帶突變基因的患者更容易患有重癥社區(qū)獲得性肺炎[22]。

4 血清甲殼質(zhì)酶蛋白-40(YKL-40)

血清甲殼質(zhì)酶蛋白-40(YKL-40)是最近發(fā)現(xiàn)的幾丁質(zhì)酶和幾丁質(zhì)酶樣蛋白家族的成員，是人嗜中性粒細(xì)胞中特定顆粒的基質(zhì)蛋白，其在炎癥細(xì)胞中高度分泌和表達(dá)，與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)[23]。Spoorenberg SM等學(xué)者研究證實(shí)與健康對(duì)照組相比肺炎患者血清YKL-40水平顯著升高。與病情較輕的肺炎患者相比PSI評(píng)分4-5級(jí)、CURB-65評(píng)分≥2、入住ICU的患者YKL-40水平顯著升高。YKL-40水平也是30天死亡率的重要預(yù)測(cè)因子，其最佳臨界值為280ng/mL(靈敏度：0.89，特異性：0.66)[24]。血清YKL-40水平評(píng)估CAP患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的潛力有待今后進(jìn)一步的開發(fā)驗(yàn)證。

5 1-磷酸鞘氨醇(S1P)

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是具有生物活性的鞘脂，其介導(dǎo)的細(xì)胞傳導(dǎo)途徑可參與許多生理病理過程包括免疫反應(yīng)、炎性細(xì)胞因子浸潤等[25]。Hsu SC等進(jìn)行了一項(xiàng)單中心前瞻性研究，結(jié)果表明與健康對(duì)照組相比肺炎患者的S1P值顯著升高(對(duì)照組：10.58 ng/mL，IQR = 4.781～18.91 ng/mL;患者：27.54 ng/mL，IQR = 14.37～49.99 ng/mL;P<0.0001)。受試者工作曲線分析表明使用S1P值與使用PSI評(píng)分、CURB65評(píng)分相比預(yù)測(cè)肺炎患者的死亡率、入住ICU率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且S1P值的預(yù)測(cè)性能比上述兩種評(píng)分高。血清S1P水平可能是預(yù)測(cè)早期肺炎預(yù)后的有希望的生物標(biāo)志物[26]。

三、評(píng)估成人社區(qū)獲得性肺炎死亡率及嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)

近年來很多評(píng)分系統(tǒng)都被證實(shí)可以用于評(píng)估成人社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度及死亡率，為醫(yī)師提供早期預(yù)警，以便其在第一時(shí)間優(yōu)化治療方案。較為經(jīng)典的評(píng)分系統(tǒng)包括CURB-65評(píng)分、PSI評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)和快速序貫器官衰竭評(píng)分(qSOFA)評(píng)分等。另外有些用于其他領(lǐng)域的評(píng)分也被證實(shí)對(duì)于成人CAP的病情預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。如國家早期預(yù)警評(píng)分、改良早期預(yù)警評(píng)分等。但評(píng)分系統(tǒng)總有一些缺陷，為了盡力彌補(bǔ)一些新的評(píng)分也應(yīng)運(yùn)而生，如：Expanded-CURB-65評(píng)分、one-year CAPSI評(píng)分等。

1 CURB-65評(píng)分

目前國內(nèi)和國外的CAP診治指南均推薦使用CURB-65評(píng)分進(jìn)行CAP病情嚴(yán)重程度評(píng)估[27]。很多研究表明CURB-65不僅在預(yù)測(cè)社區(qū)獲得性肺炎患者死亡率和ICU入院需求方面有很好的性能[28]，還可以合理的預(yù)測(cè)醫(yī)療相關(guān)性肺炎患者的30天死亡率[29]。CURB-65也有一些不足與PSI相比預(yù)測(cè)CAP患者30天死亡率的敏感度低，低估了年輕CAP患者病情潛在危重程度等[30]。近期Grudzinska FS等研究表明Lac-CURB-65評(píng)分為中危(CURB65 = 2和/或乳酸2.0～4.0 mmol/L)時(shí)預(yù)測(cè)CAP患者30天內(nèi)死亡率的能力要優(yōu)于單獨(dú)使用CURB-65，未來需要更大樣本多中心研究證實(shí)[31]。

2 序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)和快速序貫器官衰竭評(píng)分(qSOFA)

序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)和快速序貫器官衰竭評(píng)分(qSOFA)通常被用于預(yù)測(cè)膿毒癥患者的預(yù)后。但近年來也有很多學(xué)者證實(shí)qSOFA及SOFA評(píng)分對(duì)于評(píng)估CAP患者病情嚴(yán)重程度，及預(yù)測(cè)30天和院內(nèi)死亡率方面具有很好的性能，qSOFA評(píng)分≥2的CAP患者具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。最近日本呼吸協(xié)會(huì)更新了肺炎預(yù)后指南，建議在治療策略流程圖中使用SOFA和qSOFA評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肺炎患者病情的嚴(yán)重程度，足以證實(shí)其在肺炎預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值[34]。

3 國家早期預(yù)警評(píng)分(NEWS)

目前大量研究證實(shí)國家早期預(yù)警評(píng)分(NEWS)不僅能幫助醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別具有病情惡化風(fēng)險(xiǎn)的患者，還能預(yù)測(cè)患者的住院及院前死亡率[35-36]。Sbiti-RohrD等對(duì)于925名在瑞士急診科就診的CAP患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期六年的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示：NEWS評(píng)分可預(yù)測(cè)CAP患者30天、180天、6年死亡率，且隨著NEWS評(píng)分危險(xiǎn)等級(jí)的升高CAP患者死亡率或入住ICU率也升高[37]。與其它評(píng)分相比較NEWS評(píng)分不具有特異性，但具有隨時(shí)、快速評(píng)估病情的優(yōu)勢(shì)。該評(píng)分目前在國內(nèi)應(yīng)用于成人CAP的研究較少，需要進(jìn)一步的前瞻性或回顧性分析驗(yàn)證其價(jià)值。

4 Expanded CURB-65

Liu JL等人為社區(qū)獲得性肺炎患者開發(fā)了一種更簡(jiǎn)單，更有效的新的嚴(yán)重程度評(píng)分稱之為Expanded CURB-65，其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為在CURB-65原有的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)上增加了三個(gè)新的指標(biāo)即：LDH>230 u/L，白蛋白<3.5 g/dL(1 g/dL=10 g/L)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。每項(xiàng)指標(biāo)各占一分。0～2分為低危，3～4分為中危，5～8分為高危。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CAP患者的30天死亡率和住院時(shí)間隨著評(píng)分危險(xiǎn)等級(jí)的提高而增加。ROC曲線分析其預(yù)測(cè)CAP患者的30天死亡率的總體敏感性和特異性優(yōu)于PSI，CURB-65評(píng)分系統(tǒng)(Expanded CURB-65,AUC= 0.826；PSI:AUC=0.801，CURB-65：AUC=0.759)[38]。但國內(nèi)外將此評(píng)分應(yīng)用于評(píng)估CAP患者病情的研究較少，未來是一個(gè)較新的研究方向。

5 one-year CAPSI

one-year CAPSI是Uranga A等人制定的一項(xiàng)新的預(yù)測(cè)CAP患者一年死亡率的評(píng)分。此評(píng)分的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：年齡超過80歲(4分)，充血性心力衰竭(2分)，癡呆(6分)，呼吸頻率≥30次/分(2分)和血尿素氮>30 mg/dL(3分)，0～3分為低危，4～5分為中危，>5分為高危。與CURB65、PSI相比one-year CAPSI對(duì)CAP患者一年死亡率的預(yù)測(cè)無論是在推導(dǎo)組中還是在驗(yàn)證隊(duì)列中，都具有最佳的準(zhǔn)確度。在推導(dǎo)組(one-year CAPSI：C指數(shù)為0.76，PSI：C指數(shù)為0.73，CURB65為0.69)。在驗(yàn)證隊(duì)列(one-year CAPSI：C指數(shù)為0.77，PSI：C指數(shù)為0.75，CURB65：C指數(shù)為0.71)[39]。對(duì)肺炎患者隨訪時(shí)使用上述評(píng)分可以及時(shí)識(shí)別出病情變化的患者，采取一定措施可在一定程度上降低肺炎患者的長期死亡率，未來有很大的應(yīng)用價(jià)值，但其有效性還需更大樣本的前瞻性或回顧性分析驗(yàn)證。

四、小結(jié)

疾病每天甚至是每時(shí)每刻都在發(fā)生變化，早期識(shí)別臨床惡化的患者可以幫助醫(yī)師及時(shí)采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，如轉(zhuǎn)入ICU、升級(jí)治療方案、加強(qiáng)護(hù)理等。不僅能優(yōu)化醫(yī)療資源，相應(yīng)的也可以改善患者的預(yù)后。本綜述的目的是希望通過介紹現(xiàn)階段用于評(píng)估成人CAP的生物標(biāo)志物與評(píng)分系統(tǒng)，為各級(jí)臨床醫(yī)師提供較為簡(jiǎn)便的、有效的工具來對(duì)CAP患者的病情加以評(píng)估。每個(gè)評(píng)分或生物標(biāo)志物都有一定的局限性，并不能精確的評(píng)估每個(gè)患者的病情，未來需要更多的更大樣本的研究，開發(fā)新的特異性更高的、適用范圍更廣的工具對(duì)成人CAP患者的病情加以預(yù)測(cè)，進(jìn)一步幫助醫(yī)師完善治療方案，減少CAP患者的死亡率。