黃巖 張力

截至2020年3月，共4種免疫檢查點(diǎn)抑制劑在中國(guó)獲批肺癌適應(yīng)證，同時(shí)多種國(guó)產(chǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑正在申請(qǐng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的適應(yīng)證。為了更好地指導(dǎo)中國(guó)醫(yī)生的臨床實(shí)踐，2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)非小細(xì)胞肺癌診療指南(簡(jiǎn)稱本指南)及時(shí)進(jìn)行了更新，本文對(duì)本指南的更新要點(diǎn)進(jìn)行解讀。關(guān)于影像與分期診斷，美國(guó)國(guó)家肺篩查試驗(yàn)[1]結(jié)果顯示，與胸部X線片比較，經(jīng)低劑量螺旋CT篩查出的具有高危因素的人群肺癌相關(guān)病死率降低了20%，因此，對(duì)于高危人群推薦進(jìn)行低劑量螺旋CT篩查，不建議采用胸部X線片進(jìn)行篩查。影像分期新增“頸部/鎖骨上淋巴結(jié)B超或CT”作為Ⅰ級(jí)推薦，獲取組織或細(xì)胞學(xué)技術(shù)新增“電磁導(dǎo)航支氣管鏡”作為Ⅱ級(jí)推薦。多項(xiàng)研究(KEYNOTE-024[2]、KEYNOTE-042[3]、IMpower-110[4])結(jié)果顯示，程序性死亡受體配體1(PD-L1)表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥療效呈正相關(guān)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的研究(KEYNOTE-189[5]、KEYNOTE-407[6])結(jié)果表明，PD-L1表達(dá)的檢測(cè)會(huì)提供有用的信息，因此，將PD-L1的檢測(cè)上調(diào)為Ⅰ級(jí)推薦。需要強(qiáng)調(diào)的是，不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)應(yīng)不同的PD-L1免疫組化平臺(tái)和抗體，PD-L1陽(yáng)性的定義存在差異，臨床判讀和研究數(shù)據(jù)的解讀需謹(jǐn)慎。對(duì)于治療的更新主要分為靶向治療的更新和免疫治療的更新，下面將分別進(jìn)行介紹。

一、靶向治療

1.EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療

(1)一線治療部分：基于ARCHER 1050研究[7]結(jié)果，2019年NMPA批準(zhǔn)了達(dá)克替尼一線適應(yīng)證，本指南新增達(dá)克替尼一線治療為Ⅰ級(jí)推薦(1A類證據(jù))?；贔LAURA研究[8]結(jié)果，2019年NMPA批準(zhǔn)了奧希替尼一線適應(yīng)證，本指南上調(diào)奧希替尼一線治療至Ⅰ級(jí)推薦(1A類證據(jù))。

(2)耐藥后治療部分：對(duì)于寡進(jìn)展/中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病變進(jìn)展患者，由于3代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)奧希替尼對(duì)于CNS轉(zhuǎn)移病灶的有效率高，本指南增加“再次活檢明確耐藥機(jī)制”，決定后續(xù)治療方案，為Ⅱ級(jí)推薦。對(duì)于廣泛進(jìn)展再次檢測(cè)T790M陽(yáng)性患者，基于APOLLO研究結(jié)果，Ⅱ級(jí)推薦部分新增阿美替尼。

2.間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合陽(yáng)性的晚期NSCLC部分:ALTA-1L研究[9]結(jié)果顯示，在亞洲和非亞洲人群中，與克唑替尼比較，Brigatinib均有顯著無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期改善趨勢(shì)，其中亞洲人群使用Brigatinib后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降59%，基線伴腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)PFS期在亞洲人群較克唑替尼也均有明顯改善?；诖?，本指南更新Brigatinib一線治療為Ⅲ級(jí)推薦。一線應(yīng)用ALK抑制劑進(jìn)展后，根據(jù)進(jìn)展部位和是否寡進(jìn)展分為兩種類型：寡進(jìn)展/CNS進(jìn)展型和廣泛進(jìn)展型。對(duì)于“廣泛進(jìn)展”，新增Brigatinib限定用于“1代TKI治療失敗”(3類證據(jù))，Lorlatinib限定用于“2代ALK-TKI一線治療或1/2代ALK-TKI治療均失敗”(3類證據(jù))。由于Brigatinib和Lorlatinib均未在國(guó)內(nèi)上市，本指南僅更新其為Ⅲ級(jí)推薦。注釋部分新增了恩莎替尼二線治療克唑替尼耐藥ALK陽(yáng)性患者的Ⅱ期研究[10]內(nèi)容。

3.ROS1融合陽(yáng)性的晚期NSCLC治療:基于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三項(xiàng)臨床研究的匯總結(jié)果[11]，2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)Entrectinib用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療，但國(guó)內(nèi)尚未上市。因此本指南僅更新為Ⅲ級(jí)推薦。此外，目前關(guān)于ROS1融合陽(yáng)性患者克唑替尼進(jìn)展后治療方案的選擇并無(wú)太多數(shù)據(jù)，但鑒于ROS1與ALK的同源性及克唑替尼同樣適用于ALK融合陽(yáng)性患者，本指南推薦采用與ALK融合陽(yáng)性患者靶向治療進(jìn)展后類似的處理模式。

4.BRAF V600E突變/NTRK融合NSCLC治療:基于達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療BRAF V600E突變晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究(NCT01336634)[12]，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。若聯(lián)合治療不耐受可單用達(dá)拉非尼。鑒于國(guó)內(nèi)尚未獲批其一線適應(yīng)證，本指南僅更新其為Ⅲ級(jí)推薦。基于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三項(xiàng)臨床研究的匯總結(jié)果，2019年美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Entrectinib用于NTRK融合基因陽(yáng)性實(shí)體瘤的治療。此外美國(guó)FDA批準(zhǔn)Larotrectinib用于無(wú)已知獲得性耐藥突變的NTRK融合腫瘤患者。由于Entrectinib和Larotrectinib在國(guó)內(nèi)均未上市，因此，本指南僅更新其為Ⅲ級(jí)推薦。

二、免疫治療

1.可手術(shù)的ⅢA/ⅢB(T3N2M0)期NSCLC的治療:對(duì)于臨床N2、預(yù)期無(wú)法行根治性切除的患者，本指南將度伐利尤單抗作為同步放化療后鞏固治療推薦等級(jí)從Ⅲ級(jí)上調(diào)至Ⅰ級(jí)推薦。此部分更新主要參考“不可手術(shù)ⅢA、ⅢB、ⅢC期原發(fā)性NSCLC的治療”部分。注釋部分增加了CheckMate 159、LCMC3、NADIM及NEOSTAR等多項(xiàng)免疫新輔助治療研究，意味著未來(lái)免疫新輔助治療可在早期至局部晚期NSCLC治療中得到更廣泛應(yīng)用。

2.不可手術(shù)ⅢA、ⅢB、ⅢC期原發(fā)性NSCLC的治療：上調(diào)度伐利尤單抗作為同步放化療后鞏固治療推薦等級(jí)至Ⅰ級(jí)推薦。這主要是基于PACIFIC研究結(jié)果，由于2019版CSCO指南發(fā)布時(shí)度伐利尤單抗尚未在我國(guó)獲批上市，基于指南制定的總體原則，雖然是1A類證據(jù)，但作為Ⅲ級(jí)推薦。2019年12月9日，NMPA批準(zhǔn)度伐利尤單抗用于同步放化療后未進(jìn)展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的鞏固治療。本指南將推薦級(jí)別上調(diào)至Ⅰ級(jí)推薦，希望更多的Ⅲ期患者能夠通過免疫治療實(shí)現(xiàn)治愈。

3.Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC的一線治療

(1)非鱗癌

①Ⅰ級(jí)推薦中的抗血管生成治療：對(duì)于“貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療(1A類及2A類證據(jù))”中的貝伐珠單抗新增了批注為“包括原研貝伐珠單抗和經(jīng)NMPA批準(zhǔn)的貝伐珠單抗生物類似物”，這主要是基于QL1101研究[13]，該結(jié)果顯示貝伐珠單抗類似物安可達(dá)與貝伐珠單抗比較，其療效與安全性相似。2019年安可達(dá)被NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合含鉑雙藥化療用于一線治療。因此本指南對(duì)于經(jīng)NMPA批準(zhǔn)的貝伐珠單抗生物類似物同樣予以Ⅰ級(jí)推薦。

②Ⅰ級(jí)推薦中的免疫治療：將去年Ⅱ級(jí)推薦的帕博利珠單抗單藥一線治療(限PD-L1 TPS≥50%)、帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(均為1A類證據(jù))上調(diào)至Ⅰ級(jí)推薦(1A類證據(jù))；新增帕博利珠單抗單藥一線治療(PD-L1 TPS為1%～49%)(2A類證據(jù))。這部分調(diào)整同樣適用于鱗癌部分。

對(duì)于帕博利珠單抗單藥的調(diào)整主要是基于KEYNOTE-024和KEYNOTE-042兩項(xiàng)研究的結(jié)果。KEYNOTE-024研究[2]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗較化療明顯延長(zhǎng)PFS期(中位PFS期10.3個(gè)月比6.0個(gè)月，HR=0.50)和總生存(OS)期(中位OS期30.0個(gè)月比14.2個(gè)月，HR=0.63)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療組。KEYNOTE-042研究[3]結(jié)果顯示，無(wú)論是PD-L1 TPS≥50%還是PD-L1 TPS≥1%，帕博利珠單抗單藥均能明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR分別為0.70、0.82)。2019年世界肺癌大會(huì)(WCLC)年會(huì)上公布的KEYNOTE-042中國(guó)拓展隊(duì)列展示了與全球數(shù)據(jù)的一致性?；诖耍琋MPA于2019年批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1 TPS≥1%(Dako 22C3抗體)的一線治療?；谶@兩項(xiàng)研究及中國(guó)適應(yīng)證的獲批，本指南上調(diào)帕博利珠單抗一線治療至Ⅰ級(jí)推薦，其中PD-L1 TPS≥50%為1A類證據(jù)，PD-L1 TPS≥1%為2A類證據(jù)。KEYNOTE 189研究[4]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類較單純化療治療晚期EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC患者，能夠明顯改善PFS期(中位PFS期9.0個(gè)月比4.9個(gè)月，HR=0.49)和OS期(中位OS期22.0個(gè)月比10.6個(gè)月，HR=0.56),且在各PD-L1表達(dá)亞組均能獲益?；诖?，2019年NMPA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類作為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗NSCLC的一線治療，因此，本指南更新將Ⅱ級(jí)推薦上調(diào)至Ⅰ級(jí)推薦。

③Ⅱ級(jí)推薦中的免疫治療：新增了國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(1A類證據(jù))；將阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗一線治療從Ⅲ級(jí)推薦上調(diào)至Ⅱ級(jí)推薦(1A類證據(jù))；新增阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑一線治療(1A類證據(jù))。對(duì)于卡瑞利珠單抗的新增是基于CAMEL(SHR-1210-303)研究[14]，其結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組較化療組顯著延長(zhǎng)PFS期[意向治療(ITT)人群：中位PFS期11.3個(gè)月比8.3個(gè)月，HR=0.61；PD-L1陽(yáng)性人群：中位PFS期15.2個(gè)月比9.9個(gè)月，HR=0.58]，3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAEs)發(fā)生率相似(66.3%比45.9%)。由于在本指南更新時(shí)卡瑞利珠單抗在中國(guó)尚無(wú)肺癌適應(yīng)證，因此本指南更新僅予以Ⅱ級(jí)推薦?？ㄈ鹄閱慰褂诮衲?月獲批聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR/ALK陰性非鱗NSCLC的一線治療。

對(duì)于阿替利珠單抗的更新是基于IMpower150和IMpower130兩項(xiàng)研究。IMpower150研究[15]結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇組較貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇組明顯延長(zhǎng)PFS期(中位PFS期8.3個(gè)月比6.8個(gè)月，HR=0.62)和OS期(中位OS期19.2個(gè)月比14.7個(gè)月，HR=0.78，P=0.02)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇+卡鉑一線治療的適應(yīng)證。IMpower130研究[16]結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療明顯延長(zhǎng)患者PFS期(中位PFS期7.0個(gè)月比5.5個(gè)月，HR=0.64)和OS期(中位OS期18.6個(gè)月比13.9月，HR=0.79)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗用于無(wú)EGFR及ALK突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療。但阿替利珠單抗在中國(guó)尚無(wú)NSCLC適應(yīng)證，因此本指南更新將“阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇+卡鉑”和“白蛋白紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗”均作為Ⅱ級(jí)推薦。

此外在文字注釋部分提到的CheckMate 227[17]、CheckMate 9LA[18]和ORIENT-11[19]研究在本指南撰寫時(shí)僅宣布達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，未公布具體數(shù)字所以暫未寫入本指南推薦。

(2)鱗癌:將帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鉑類(1A類證據(jù))從Ⅱ級(jí)上調(diào)至Ⅰ級(jí)推薦。這是由于KEYNOTE-407研究[6]的陽(yáng)性結(jié)果及中國(guó)適應(yīng)證的獲批。KEYNOTE-407研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)PFS期(中位PFS期8.0個(gè)月比5.1個(gè)月，HR=0.57)和OS期(中位OS期17.1個(gè)月比11.6個(gè)月，HR=0.71)，不良反應(yīng)未明顯增加。NMPA已于2019年批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑及紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的一線治療，本指南將其推薦等級(jí)上調(diào)至Ⅰ級(jí)推薦。

4.Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC的二線治療:阿替利珠單抗免疫單藥二線治療從Ⅲ級(jí)推薦上調(diào)至Ⅱ級(jí)推薦(1A類證據(jù))，這是基于OAK研究[20]亞組分析結(jié)果，阿替利珠單抗二線治療晚期NSCLC患者較多西他賽顯著延長(zhǎng)OS期。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了阿替利珠單抗單藥的二線治療，但是NMPA尚未獲批肺癌二線治療適應(yīng)證，所以僅作為Ⅱ級(jí)推薦。

此外注釋中添加卡瑞利珠單抗二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期傘形研究?jī)?nèi)容和卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期研究?jī)?nèi)容。