成迎迎　黃小英　龍喜帶

[專家介紹]龍喜帶，醫(yī)學(xué)博士、教授、博/碩士研究生導(dǎo)師，國際UPTODTAE臨床顧問翻譯指導(dǎo)專家、廣西特聘專家、廣西高校卓越學(xué)者、廣西新世紀(jì)人才工程第二層次人選、上海市曙光學(xué)者、湖北省光谷高科技園區(qū)光谷學(xué)者，是中國抗癌協(xié)會腫瘤病理學(xué)專業(yè)委員會青年委員、廣西抗癌協(xié)會腫瘤病理學(xué)專業(yè)委員會副主任委員。主要研究方向為肝癌的分子流行病學(xué)、臨床病理學(xué)與發(fā)病學(xué)，作為項目負責(zé)人共獲國家自然科學(xué)基金資助項目4項（含面上項目2項）和廣西自然科學(xué)基金4項（含重點項目和創(chuàng)新團隊項目各1項），在Nature Genetics、Cancer Cell、Hepatology、Epidemiology等國際知名雜志發(fā)表論著26篇，出版醫(yī)學(xué)專著12部，以第一完成人獲得國家教育部國務(wù)院學(xué)位辦博士生學(xué)術(shù)新人獎 1項和廣西自然科學(xué)獎二 等獎2項，是Hepatology、Journal of Hepatology等雜志的通訊評委。

【摘要】 泛素特異性蛋白酶10（USP10）是去泛素化酶（DUB）家族中的重要成員之一，該酶主要通過泛素依賴的蛋白分解代謝、泛素周期等途徑調(diào)控細胞增殖、凋亡，DNA損傷修復(fù)，炎癥反應(yīng)等過程。另外，USP10在多種癌癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用越來越受關(guān)注?，F(xiàn)就USP10與常見癌癥的診治與預(yù)后的研究現(xiàn)狀進行綜述，以期發(fā)現(xiàn)與USP10相關(guān)的某些關(guān)鍵的分子機制，為癌癥診斷與治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】 泛素特異性蛋白酶10（USP10）;調(diào)控機制;宮頸癌;胃癌;結(jié)直腸癌

中圖分類號：R73 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.01.002

【Abstract】 Ubiquitinspecific protease10（USP10） is one of the important members of the deubiquitinating enzyme familyinvolved in the regulation of cellular biological processes，such as cell proliferation，apoptosis，DNA damage repair and inflammation response.The important role of USP10 in the occurrence and development of cancers gains more and more recognition.Here，the research progress in tumorigenesis of USP10 was reviewed to discover some key molecular mechanisms associated with USP10 and provide diagnostic and therapeutic ideas for cancers.

【Key words】 USP10;regulation mechanism;cervical cancer;gastric cancer;colorectal cancer

蛋白質(zhì)是生命活動的承擔(dān)者，經(jīng)過DNA轉(zhuǎn)錄翻譯后的蛋白質(zhì)還需要進一步修飾成熟后才能發(fā)揮功能，較為常見的修飾方式包括磷酸化、甲基化、泛素化等，其中泛素化這一修飾方式則更為復(fù)雜而有序。泛素化影響細胞的基因轉(zhuǎn)錄、分化、凋亡等進而影響機體的生長、發(fā)育，發(fā)揮著十分重要的作用。泛素化是可逆的，其可逆過程稱為去泛素化，由去泛素化酶（deubiquitinating enzyme，DUB）調(diào)節(jié)和介導(dǎo)。靶蛋白被泛素化后可經(jīng)蛋白酶體降解，或?qū)е陆Y(jié)構(gòu)功能改變進而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。而DUB通過解離泛素化的靶蛋白上的泛素而阻止蛋白質(zhì)的泛素化過程。

人類大概有100多種去泛素化酶，主要分為兩大類：半胱氨酸水解酶類和金屬蛋白酶類。按其結(jié)構(gòu)和作用可分為以下六種[1]：泛素C末端水解酶家族（UCHs）、卵巢腫瘤相關(guān)蛋白酶家族（OTUs）、泛素特異性蛋白酶家族（USPs）、Josephin結(jié)構(gòu)域蛋白家族（MJD）和JAB1/MPN/Mov34蛋白酶家族（JAMM）以及單細胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白家族。其中，以USPs成員最多，結(jié)構(gòu)最具多樣性，包括USP3、USP13、USP15、USP18、USP22等。USPs主要參與促進蛋白質(zhì)的穩(wěn)定或降解以及細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)維持著細胞內(nèi)環(huán)境的自穩(wěn)態(tài)。USP10是USPs成員之一，在體組織內(nèi)廣泛分布。研究表明USP10參與p53、PCNA、MSH2、Notch及張力蛋白同源的第10號染色體缺失的磷酸酶（PTEN）等蛋白的去泛素化，因此USP10不僅參與細胞增殖、分化、自噬，甚至是在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中都有著重要作用，近年來受到人們的廣泛關(guān)注。本文就USP10與常見癌癥的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 USP10的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

USP10基因位于第16號染色體長臂24區(qū)1帶[2]，包含18個外顯子，其編碼的USP10蛋白由798個氨基酸構(gòu)成，相對分子質(zhì)量約為92.9 kD[3]，主要分子結(jié)構(gòu)域由一個Ataxin2C和一個USP組成。其分子功能結(jié)構(gòu)主要是半胱氨酸型內(nèi)肽酶和泛素巰基酯酶。USP10主要定位在細胞質(zhì)中，可以對翻譯后轉(zhuǎn)移至細胞質(zhì)中的多種蛋白質(zhì)去泛素化，通過與G3BP之間的相互作用調(diào)控細胞的增殖、細胞周期、凋亡與自噬等生理過程。

2 USP10對癌癥演進的調(diào)控機制

2.1 USP10穩(wěn)定p53蛋白及其定位

p53是一種腫瘤抑癌基因，分為野生型和突變型。野生型p53在正常細胞的編碼、分裂和分化中起關(guān)鍵作用，因能夠促進腫瘤細胞凋亡和不可逆的衰老過程以及對損傷DNA的修復(fù)而發(fā)揮抑癌作用。然而人類癌癥中p53基因的核磷蛋白位點突變卻也是最常見的，研究發(fā)現(xiàn)，至少50%癌癥患者p53發(fā)生突變或者功能喪失轉(zhuǎn)變?yōu)橥蛔冃?。另一方面，p53蛋白的半衰期很短且非常不穩(wěn)定，因此關(guān)于p53自身穩(wěn)定性調(diào)控是腫瘤形成機制中的重要事件之一。p53穩(wěn)定性的調(diào)控主要是通過翻譯后修飾進行的，包括磷酸化及泛素化等修飾方式。磷酸化修飾通常由ATM、ATR、DNAPK等激酶介導(dǎo)，常被認為是穩(wěn)定p53的第一步。泛素化修飾能引起p53特異性降解。

p53的泛素化對p53作用的發(fā)揮具有核心調(diào)控作用，也是目前研究最多的p53翻譯后修飾過程[4]。p53的泛素化多通過MDM2蛋白的介導(dǎo)來完成，另外，有研究顯示MDM2也可以不依賴p53途徑泛素化[5]。USP4能穩(wěn)定泛素連接酶ARFBP1加快p53的降解;USP5能特異性降解細胞核中的p53，進而調(diào)節(jié)p53的轉(zhuǎn)錄活性;USP49能在應(yīng)激條件下去泛素化和穩(wěn)定p53。USP10能同時穩(wěn)定野生型和突變型p53，從而在腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮雙重作用，其可直接結(jié)合并去泛素化胞質(zhì)內(nèi)的p53，穩(wěn)定p53的表達，并誘導(dǎo)其再次入核，調(diào)控p53介導(dǎo)的功能，補救了應(yīng)激情況下USP7誘導(dǎo)的p53核內(nèi)轉(zhuǎn)運和降解失功能，因而具有穩(wěn)定p53及其定位的功能[6]。在一項肺癌研究中[7]，USP10可以穩(wěn)定p53蛋白，這一功能可以被胰島素樣生長因子2mRNA結(jié)合蛋白3（IGF2BP3/IMP3/KOC）減弱而促進肺癌的發(fā)生。Cheng等[8]研究顯示USP10可能只對野生型p53起作用，并且敲除p53后對USP10表達沒有影響，進而推測USP10可能位于p53的上游。然而各種腫瘤中USP10對野生型及突變型p53的作用的具體差異性還有待進一步研究證實。

2.2 USP10修飾調(diào)節(jié)Notch信號通路

Notch信號通路是細胞的生長過程中六大信號通路之一，其他還包括類固醇激素受體、受體酪氨酸激酶等。Notch信號通路是一種雙相調(diào)控通路的單次跨膜糖蛋白二聚體，組成相對簡單，沒有第二信使的參與。Notch信號通路包括Notch受體（Notch14）、Notch配體（deltalike 1、3、4和jagged12，DSL蛋白）、轉(zhuǎn)錄因子（CSL）、相關(guān)調(diào)節(jié)因子和靶基因等[9]。Notch信號活化方式稱為“三步蛋白水解模型”[10]。但是，Notch信號通路的簡單性并不與其功能的復(fù)雜性相對應(yīng)，主要是由于細胞內(nèi)復(fù)雜的修飾調(diào)節(jié)機制，這一調(diào)節(jié)機制就包括泛素化[11]。Lim等[12]通過多種實驗結(jié)果顯示，USP10可以通過與Notch1受體胞內(nèi)域NICD1相互作用逆轉(zhuǎn)Notch1受體的泛素化，從而在缺氧/營養(yǎng)環(huán)境中的血管內(nèi)皮細胞內(nèi)Notch1受體增加，最終抑制內(nèi)皮細胞的出芽與血管化。另外，多數(shù)研究表明癌癥組織中的Notch信號通路在腫瘤的不同時期有著促進或抑制腫瘤的雙重作用。而目前實驗并沒有研究USP10在腫瘤組織Notch信號通路中的作用，這有待進一步的實驗進行驗證。

2.3 USP10MSH2軸調(diào)節(jié)DNA損傷的敏感性與穩(wěn)定性

MSH2是錯配修復(fù)（MMR）基因家族之一，與MSH3、MSH6、MLH1、PMS1及PMS2共同組成MMR系統(tǒng)[13]。MMR是在DNA錯誤復(fù)制時識別、修復(fù)錯配堿基以維持基因穩(wěn)定性的機制。人類MMR基因不僅檢驗復(fù)制過程中的重復(fù)DNA，還可以參與其矯正，并與重復(fù)DNA重新結(jié)合。若MMR基因發(fā)生突變（主要包括MLH1、MSH2、MSH6與PMS2突變，尤以前二者突變多見）將引起產(chǎn)生重復(fù)DNA鏈的概率增加，進而DNA的修復(fù)過程錯誤率增加，引起DNA復(fù)制錯誤、人體DNA突變，從而引起結(jié)直腸癌及其他癌癥（子宮內(nèi)膜癌、胃癌等）的遺傳易感性。這些由MMR基因突變導(dǎo)致的一系列結(jié)直腸癌綜合征簡稱為Lynch綜合征。通過MMR突變基因分析可以早期識別腸鏡檢查的高風(fēng)險病例。有研究顯示[14]，USP10通過與MSH2的氨基末端連接形成USP10MSH2軸調(diào)節(jié)MSH2對DNA損傷的敏感性與穩(wěn)定性。一項非小細胞肺癌（NSCLC）的隊列研究顯示，在NSCLC組織中USP10與MSH2表達存在明顯相關(guān)性，二者對于NSCLC的發(fā)生具有一定的作用，但對于其臨床特征與預(yù)后沒有明顯相關(guān)性[15]。

2.4 USP10延長PTEN半衰期

PTEN基因，即張力蛋白同源的第10號染色體缺失的磷酸酶，與之前發(fā)現(xiàn)的p53同屬抑癌基因。PTEN基因位于人第10號染色體上，編碼由403個氨基酸組成的PTEN抑癌蛋白，同時具有磷脂磷酸酶和蛋白磷酸酶兩種酶的生物活性。PTEN蛋白在癌細胞凋亡、周期阻滯、遷移等途徑中發(fā)揮抑癌功能。多項研究顯示，PTEN蛋白的翻譯后修飾調(diào)控是維持其穩(wěn)定性的重要途徑，包括磷酸化、乙?；头核鼗刃揎?。其中，泛素化過程是可逆的，泛素化去泛素化過程對于細胞PTEN蛋白的穩(wěn)定作用尤為突出。研究發(fā)現(xiàn)，即使p53與PTEN蛋白活性之間相互影響，USP10可以直接作用于PTEN蛋白（而不依賴p53調(diào)控），過表達USP10可以延長PTEN的半衰期，敲低USP10后對PTEN及其P13KAKT通路有負性調(diào)節(jié)作用。在肺癌組織內(nèi)USP10通過去泛素化PTEN蛋白而抑制癌組織的生長和侵襲[16]。

3 USP10對常見癌癥演進的調(diào)控作用

USP10作為特異性去泛素化酶在細胞生命活動中有重要作用，其在癌癥中的作用近年來也受到越來越多的關(guān)注，USP10參與多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展，是癌癥診斷、預(yù)后預(yù)測的潛在分子標(biāo)志物。腫瘤組織中USP10差異性主要表現(xiàn)在蛋白質(zhì)水平，而在RNA水平多無明顯差異，USP10在多數(shù)癌癥中發(fā)揮著抑癌作用（如宮頸癌、胃癌等），也有少數(shù)報道USP10有促癌作用（如乳腺癌），甚至在結(jié)直腸癌中有對腫瘤截然不同的實驗結(jié)果。

3.1 USP10與宮頸癌

宮頸癌是威脅全球婦女健康及生命的常見癌癥，目前其發(fā)病率占女性惡性腫瘤第四位[17]。雖說宮頸癌的防治重點在我國農(nóng)村經(jīng)濟落后地區(qū)，但是城市的防治形勢也不應(yīng)輕視。HPV感染、生殖及性行為是宮頸癌發(fā)病的高危因素[18]。去泛素化酶與宮頸癌的相關(guān)性一直受到人們的關(guān)注，有實驗研究表明，USP12、USP9X有促進宮頸癌發(fā)生發(fā)展的作用。早在2011年國外研究顯示[19]，USP10與雄激素受體結(jié)合并增強受體相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄。2017年張志珊[20]通過對3例宮頸癌組織及癌旁組織的全外顯子測序并與COSMIC數(shù)據(jù)庫中所記錄的突變基因?qū)Ρ群蟀l(fā)現(xiàn)，USP10等三個指標(biāo)在2個宮頸癌標(biāo)本中存在，由此推測其與宮頸癌的發(fā)生相關(guān)。此外，臨床病理研究結(jié)果示USP10在宮頸鱗狀細胞癌中表達下調(diào)，且與宮頸癌的浸潤、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后密切相關(guān)，推測其可能參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程。與USP10相似，去泛素化酶CYLD在宮頸癌中也呈現(xiàn)低表達[21]，再一次印證了去泛素化酶與宮頸癌的相關(guān)性，不同的去泛素化酶對宮頸癌作用不同。目前USP10等去泛素化酶在宮頸癌中的研究很少，具體的針對性的靶向診療策略也有待相應(yīng)的實驗研究進一步更新。

3.2 USP10與胃癌

胃癌是消化道常見的癌癥，發(fā)病率和死亡率分別為全球腫瘤第五位和第三位[17]。與多數(shù)癌癥一樣，胃癌在早期無明顯的臨床癥狀而不易被察覺，多數(shù)胃癌被發(fā)現(xiàn)時已是晚期，此時癌癥多已轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)機會[22]。Li等人[23]實驗顯示USP10的表達量與胃癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期等呈負相關(guān)，隨后又經(jīng)實驗顯示S100A12與USP10在胃癌組織中存在相關(guān)性，二者在胃癌組織中表達低于非胃癌組織，而實驗中S100A12與p53無明顯相關(guān)性。提示S100A12與USP10或許可以作為胃癌的預(yù)后指標(biāo)。隨后有研究者報道了與胃癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤、預(yù)后相關(guān)的TM4SF1與S100A12及USP10無相關(guān)性[24]。另外，Cheng等[8]研究顯示DZNep通過USP10去泛素化作用穩(wěn)定胃癌抑制基因p53的表達調(diào)節(jié)，進而發(fā)揮抑癌作用，而且這一過程不通過p53MDM2鏈接帶完成，DZNep在胃癌中的這一研究機制已開始用于臨床治療且療效較好。對于USP10在胃癌中的其他分子機制有待進一步探究。

3.3 USP10與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是消化道最常見的癌癥，據(jù)統(tǒng)計[25]，2012年結(jié)直腸癌全球新發(fā)病例約136.06萬，死亡病例約69.39萬，近年來仍以平均每年4.2%的速度穩(wěn)步增長，尤其在年輕人群中的發(fā)病率及病死率顯著上升。因此結(jié)直腸癌防治工作受到人們的高度重視，需要尋找一種敏感性和特異性高的指標(biāo)來預(yù)測結(jié)直腸癌的發(fā)病及復(fù)發(fā)風(fēng)險、臨床預(yù)后，從而進行個體化的診療。實驗顯示，USP10在結(jié)直腸癌中低表達，并且與結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)，與其發(fā)展及預(yù)后無明顯相關(guān)性，林慧娟等[26]通過對胃癌組織分析發(fā)現(xiàn)與胃癌發(fā)生相關(guān)的Paxilllin蛋白與UPSP10沒有相關(guān)性。Lin等[27]通過細胞學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)USP10可以通過去泛素化作用穩(wěn)定SIRT6蛋白，從而拮抗cmyc的轉(zhuǎn)錄激活，最終抑制結(jié)直腸腺癌的發(fā)生。然而，2018年Ouyang等[28]通過多種實驗證明USP10能夠穩(wěn)定MSI2修飾相關(guān)的去泛素酶鏈來調(diào)節(jié)MSI2的表達實現(xiàn)促進結(jié)直腸癌的作用。這一觀點與之前的USP10具有抑制結(jié)直腸癌的觀點相悖，而且涉及的具體機制也完全不同。由于USP10在結(jié)直腸癌中研究不多，其在結(jié)直腸癌中的具體作用有待進一步證實。

4 結(jié)語

除了以上的幾種常見腫瘤存在與USP10相關(guān)性，研究顯示，肝癌中USP10通過抑制mTOR的活性有抑癌作用[29]，在肺癌中USP10低表達，敲除后加速肺癌的生長和侵襲[16]。然而，USP10在乳腺癌、膠質(zhì)瘤中有促腫瘤作用。另外，USP10在食管癌、前列腺癌中也有數(shù)篇報道。去泛素化酶在癌癥中的作用是近年來學(xué)術(shù)界研究的熱點，USP10在腫瘤中的突出作用尤其受到人們關(guān)注，但是，目前USP10的研究仍較少，很多作用機制仍不是十分清楚，隨著研究進展，USP10 更多功能、調(diào)節(jié)機制以及與癌癥的關(guān)系將會逐漸被闡明，USP10可能成為新的預(yù)后指標(biāo)與治療靶點。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-07-08 修回日期：2019-08-19）

（編輯：潘明志）