張忠杰 黃海蘭 姚 旌 王 林△

（1貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科，貴陽 550004；2貴州省貴陽市南明區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，貴陽 550002）

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy， DPN) 是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一。其典型的表現(xiàn)為感覺神經(jīng)病變，且50% 左右的糖尿病和13% 左右的糖耐量受損的病人伴隨著神經(jīng)病理性疼痛，導(dǎo)致病人生活質(zhì)量和工作能力受損[1]。DPN疼痛發(fā)病率高[2]、癥狀重、嚴(yán)重影響生活，目前無確切有效的治療方案。有研究表明，藥物聯(lián)合使用，仍能較好的緩解癥狀[3]。kim等[4]報導(dǎo)了脈沖射頻在神經(jīng)病理性疼痛的治療中也取得了良好的治療效果，目前，并無相關(guān)文獻(xiàn)探討脊神經(jīng)的脈沖射頻對糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛的影響。本文旨在探討腰脊神經(jīng)脈沖射頻治療糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛的可行性。

方 法

1.一般資料

由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有病人及家屬均簽署知情同意書。全組2型糖尿病病人30例，男性18例，女性12例，采用視覺模擬評分法(visual analogue scale， VAS)分層抽樣的方法，隨機(jī)分為對照組及治療組，對照組男性10例，女性5例；平均年齡57.7±6.9歲，其中VAS 6～7分病人7例，8～9分病人8例，10分病人0例。治療組男性8例，女性7例。平均年齡58.2±7.2歲，其中VAS 6～7分病人7例，8～9分病人7例，10分病人1例。兩組病人一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05，見表1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①葡萄糖耐量異常，符合WHO對糖尿病提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有周圍神經(jīng)病變損害的癥狀體征[5]，主要表現(xiàn)為對稱性雙下肢末梢燒灼樣、針刺樣疼痛，自發(fā)性發(fā)作，符合神經(jīng)神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；③排除其他疾病導(dǎo)致：排除營養(yǎng)缺乏性周圍神經(jīng)病變、血管性周圍神經(jīng)病變、酒精中毒性周圍神經(jīng)病變[5]；排除心、肺、肝腎功能異常病人、凝血功能嚴(yán)重障礙、糖化血紅蛋白＞ 12%、精神及情感障礙[6]；排除并發(fā)急性感染及碘過敏病人。

2.治療方法

治療期間嚴(yán)格按照原有控制血糖方案，并監(jiān)測血糖，按專科意見控制血糖。治療期間如疼痛明顯，可臨時使用氨酚雙氫可待因1片/次，每日2次，停用其他止痛藥物。

對照組：使用度洛西汀20 mg，每日2次，3天后加量至60 mg，每晚1次。普瑞巴林75 mg，每日2次，3天后加量至150 mg，每日2次，口服8周后緩慢減量直至停用。

治療組：口服藥物同對照組，同時在入組后即入院完善相關(guān)檢查后，予腰脊神經(jīng)脈沖射頻治療，病人均于介入手術(shù)室在X光機(jī)下進(jìn)行微創(chuàng)介入操作，行L4、L5、S1神經(jīng)根背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療[7]。行L4神經(jīng)根穿刺時，神經(jīng)根穿刺靶區(qū)在椎弓根下方數(shù)毫米（“蘇格蘭狗”狗眼下方）；行L5脊神經(jīng)射頻時，L5橫突下緣、S1上關(guān)節(jié)突和髂嵴形成的三角窗為進(jìn)針點(diǎn)。S1神經(jīng)根穿刺時，影像增強(qiáng)器向尾側(cè)旋轉(zhuǎn)，以消除L5-S1椎間盤重影，向患側(cè)傾斜10°左右，向S1孔內(nèi)上方進(jìn)針，針尖不要超過骶前孔，局麻后用21G，15 cm（工作端5 mm Baylis Medical Company Inc加拿大）射頻穿刺針沿球管同軸方向進(jìn)針，直至出現(xiàn)異感，正側(cè)位片確認(rèn)針尖位置后，回抽無異常，注射碘佛醇0.5 ml，神經(jīng)根顯影良好（見圖1），連拔出穿刺針針芯，插入疼痛射頻治療儀電極（BAYLIS REF PMG-230， Baylis Medical Company Inc加拿大），50 Hz，0.1 V誘發(fā)下肢異感。開啟脈沖射頻模式，予2 Hz，45 V，42℃ 脈沖射頻治療600 s。術(shù)畢再次回抽無異常后，緩慢分3次注入1% 利多卡因1 ml，術(shù)畢拔針，局部按壓，觀察半小時，注意觀察生命征，有無心慌、呼吸困難、頭暈等癥狀，生命征平穩(wěn)送返病房。行一側(cè)脊神經(jīng)脈沖射頻后，3～4天后再次行另一側(cè)脊神經(jīng)脈沖射頻治療。

3.療效觀察及評價指標(biāo)

圖1 造影劑沿神經(jīng)根顯影（箭頭示照影劑沿L5神經(jīng)根顯影，未見血管影）

采用VAS評價疼痛緩解程度，VAS兩端分別標(biāo)記為0分、10分，分別表示無痛和劇烈疼痛；病人根據(jù)對自身疼痛感覺進(jìn)行標(biāo)記得出疼痛評分。疼痛緩解率計算方法為治療前及治療后3月VAS差值/治療前VAS評分值×100%，VAS評分下降＞ 75為優(yōu)效，50%～74%為良效，25%～49%為微效，< 25%為無效，治愈標(biāo)準(zhǔn)為完全不痛。治療有效人數(shù)為優(yōu)效+良效。緩解率為有效人數(shù)/治療人數(shù)。以健康調(diào)查簡表 (short form health survey-36， SF-36) 評分評價生活質(zhì)量改善情況，SF-36含8個維度，對治療組和對照組病人進(jìn)行生活質(zhì)量測評。計算分量表中各條目積分之和，得到分量表的粗積分，將粗積分轉(zhuǎn)換為0到100 的標(biāo)準(zhǔn)分。分值越高，提示生活質(zhì)量越好。觀察治療前，治療后1周、治療后1月，治療后3月VAS評分、SF-36評分觀察疼痛變化情況、生活質(zhì)量變化及不良反應(yīng)。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所有計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示。兩組比較采用配對t檢驗(yàn)，等級資料采用百分?jǐn)?shù)表示，兩組率的比較采用X2檢驗(yàn)，P< 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料

兩組年齡、性別、病程、VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

2.VAS評分比較

治療1周后、治療后1月后及3月后兩組VAS評分均較治療前顯著降低(P< 0.05)，且治療組緩解率顯著高于對照組（P< 0.05，見表2）。

3.生活質(zhì)量比較

與治療前相比較，對照組在治療后1周表現(xiàn)出軀體疼痛和總體健康指標(biāo)的顯著增加 (P< 0.05)，在治療后1月和3月表現(xiàn)出除生理功能指標(biāo)外，其他7項(xiàng)指標(biāo)的顯著增加 (P< 0.05)；治療1周、1月后及治療3月后SF-36生活質(zhì)量評分除生理功能狀況外，治療組的其他7個維度比對照組及治療前都顯著提高(P< 0.05)；但治療組在治療后3月活力及精神健康較治療后1月顯著降低（見表3）。

4 .兩組有效率比較

治療組有效率在治療后3月為89.7%，高于對照組71.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P< 0.05，見表4）。

5.并發(fā)癥及不良反應(yīng)

治療過程中治療組后出現(xiàn)雙手震顫1例，惡心嘔吐1例。對照組出現(xiàn)嗜睡1例，緩慢加量后緩解。不良反應(yīng)組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

討 論

DPN疼痛的主要臨床表現(xiàn)為瘙癢，牽扯樣、燒灼樣、針刺樣疼痛，夜間疼痛加重，嚴(yán)重影響睡眠及生活。常合并感覺異常，導(dǎo)致非創(chuàng)傷性的四肢壞死和截肢。DPN患病人數(shù)多，疼痛劇烈，危害巨大。DPN疼痛的發(fā)生率和血糖控制無關(guān)，血糖控制良好并不能阻止其進(jìn)一步發(fā)展[8]。DPN疼痛與炎性痛和其它神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病基礎(chǔ)不同，是臨床工作中極為棘手的問題，這種神經(jīng)病理性疼痛甚至表現(xiàn)為對阿片類藥物的抵抗[9]。

DPN疼痛可能涉及的機(jī)制為：糖基化終末產(chǎn)物的堆積；醛糖還原酶活性增加；多元醇通路的激活；增加活性氧及活性氮的產(chǎn)生，包括過氧化氫、羥基自由基、氧自由基，以及促炎因子的釋放，例如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素家族；破壞背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞線粒體；Na+/K+-ATP酶的活性減弱等[8，10]。但DNP機(jī)制尚不明確，也缺乏有效的治療措施[11]。

目前DPN疼痛的治療以藥物治療為主[12]，普瑞巴林是一種通過拮抗NMDA受體及鈣通道受體的抗癲癇藥物。國際疼痛學(xué)會推薦普瑞巴林作為治療神經(jīng)病理性疼痛一線藥物[13]。美國神經(jīng)病學(xué)會已推薦普瑞巴林作為DPN疼痛的一線治療藥物[14]。度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制(SNRIs)，英國的一項(xiàng)研究表明度洛西汀用于治療DPN疼痛能改善病人的生活質(zhì)量[15]。2004年9月成為美國FDA批準(zhǔn)用于DPN疼痛的第一個藥物[16]。

表1 兩組一般資料

表2 兩組的疼痛強(qiáng)度變化()

表2 兩組的疼痛強(qiáng)度變化()

*P < 0.05，與治療前相比；#P < 0.05，與對照組相比

治療前 治療后1周 治療后1月 治療后3月對照組 7.6±1.0 4.3±0.9* 3.40±1.5* 3.8±1.2*治療組 7.6±1.1 1.6±0.8#* 2.47±1.3#* 2.9±1.6#*

表3 兩組的SF-36評分比較()

表3 兩組的SF-36評分比較()

*P < 0.05，與治療前相比；#P < 0.05，與對照組相比；△P < 0.05，與治療后1月相比

對照組治療前 治療后1周 治療后1月 治療后3月 治療前 治療后1周 治療后1月 治療后3月生理功能 87.0±6.8 91.0±6.3 89.7±6.1 90.7±9.8 86.7±7.2 84.1±7.4 86.0±8.1 87.3±8.8生理職能 43.3±20.0 95.0±10.4#* 86.7±16.0#* 73.3±22.1#* 38.3±16.0 38.3±16.0 61.7±16.0* 53.3±16.0*軀體疼痛 27.1±16.8 85.0±14.0#* 77.0±17.9#* 68.0±22.1#* 26.4±14.5 40.0±11.3* 51.4±16.7* 49.8±13.4*總體健康 7.0±3.2 64.0±12.4#* 55.7±13.0#* 49.0±17.0#* 6.33±2.3 22.0±12.4* 24.7±9.3* 30.0±12.0*活力 34.3±14.3 91.3±7.7#* 82.3±12.5#* 67.7±19.8#*△ 36.0±17.8 34.3±12.1 61.7±14.2* 58.0±16.2*社會功能 30.4±16.0 84.5±13.8#* 74.8±19.0#* 68.9±22.3#* 28.9±16.2 30.4±22.3 53.3±24.9* 52.6±22.9*情感職能 37.75±11.8 91.1±15.2#* 80.0±21.1#* 71.1±17.2#* 37.8±11.8 31.1±19.8 53.3±24.6* 48.9±21.4*精神健康 43.73±6.3 88.3±7.5#* 74.7±14.7#* 61.1±25.8#*△ 41.5±10.7 40.5±12.0 49.2±10.1* 40.5±15.0*治療組項(xiàng)目

表4 兩組有效率比較(n， %)

雖然多種藥物合用，臨床效果并不令人滿意[2]，采用綜合治療十分必要。脊神經(jīng)脈沖射頻治療在慢性疼痛特別是神經(jīng)病理性疼痛取得了良好的治療效果[3]，同時本研究結(jié)果顯示，腰脊神經(jīng)脈沖射頻有效緩解DPN疼痛。雖然脈沖射頻緩解神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛效果確切，但目前對于其作用機(jī)制并不明確[17]。脈沖射頻治療的機(jī)制有：①Erdine等[18]通過電鏡發(fā)現(xiàn)，脈沖射頻主要選擇性影響傳遞痛覺的C纖維，從而減少運(yùn)動神經(jīng)的損傷；②脈沖射頻能有效減輕脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活性，而小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、增殖以及炎性因子釋放的增多在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用[19]；③ Liu等[20]研究顯示，背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻能有效降低p38激活絲裂原活化蛋白激酶的表達(dá)，p38激活絲裂原活化蛋白激酶激活腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6的級聯(lián)反應(yīng)，在DPN的發(fā)生中發(fā)揮重要作用；④Hagiwara等[21]研究顯示脈沖射頻主要抑制了去甲腎上腺素以及血清素通路的疼痛下行抑制系統(tǒng)；⑤脈沖射頻明顯降低下游的炎性因子水平，Vallejo等[22]研究顯示，脈沖射頻能有效降低腫瘤壞死因子-α，白介素-6的表達(dá)；⑥Van Zundert等[23]發(fā)現(xiàn)脈沖射頻可引起脊髓背角神經(jīng)細(xì)胞與神經(jīng)可塑性密切相關(guān)的c-Fos基因表達(dá)上調(diào)，抑制C纖維對A-δ纖維反復(fù)爆發(fā)樣刺激的反應(yīng)，且證實(shí)了脈沖射頻產(chǎn)生的治療作用與射頻溫度并無明顯相關(guān)。同時，脈沖射頻具有降低突觸活動，具有降低中樞敏化等作用。此外，脈沖射頻與針刺鎮(zhèn)痛有相同的鎮(zhèn)痛機(jī)制，能刺激腦啡肽和內(nèi)啡肽的增加[24]，研究顯示脈沖射頻能增強(qiáng)體內(nèi)鎮(zhèn)痛物質(zhì)如內(nèi)啡肽釋放從而緩解疼痛。

脈沖射頻是在連續(xù)射頻的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)治療慢性疼痛的新技術(shù)，在影像定位下操作提高了安全性，脈沖射頻與射頻熱凝相比并不毀損神經(jīng)，不良反應(yīng)小[25]，具有較高的安全性。不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于口服藥物，尚未出現(xiàn)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥報導(dǎo)[26]。目前未查閱到脈沖射頻治療后出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和并發(fā)癥[27]。治療組中出現(xiàn)1例雙手震顫，度洛西汀導(dǎo)致的雙手震顫未查閱到相關(guān)文獻(xiàn)報導(dǎo)，但在度洛西汀說明書中有詳細(xì)說明。需要在臨床治療中注意觀察，必要時停用度洛西汀及使用苯海索等對癥處理。而治療組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，對照組出現(xiàn)1例嗜睡，考慮普瑞巴林導(dǎo)致，普瑞巴林導(dǎo)致的惡心嘔吐、嗜睡，未查閱到相關(guān)文獻(xiàn)報導(dǎo)，但在藥品說明書中有詳細(xì)說明，在臨床使用過程中較為常見，對癥處理及緩慢加量癥狀緩解或消失，如病人不能耐受，建議換用藥物。

本研究結(jié)果顯示治療1周后，對照組除軀體疼痛及總體健康較治療前有統(tǒng)計學(xué)差異外，其余功能改變并不明顯，這可能與藥物的緩慢加量有關(guān)，且度洛西汀用于神經(jīng)病理性疼痛，起效時間約1周[14]。研究顯示，腰脊神經(jīng)脈沖射頻治療組在3月后疼痛緩解情況顯著高于對照組，無明顯不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生。相較于脊髓電刺激、腦深部電刺激治療方法，脈沖射頻治療具有損傷小、安全、可以重復(fù)治療、醫(yī)療費(fèi)用低、感染風(fēng)險小、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)。病人在術(shù)后3月活力及精神健康較術(shù)后1月有反復(fù)，是否與脈沖射頻治療的參數(shù)相關(guān)，值得進(jìn)一步研究和探討。

綜上所述，腰脊神經(jīng)脈沖射頻聯(lián)合聯(lián)合藥物治療DPN疼痛效果確切，并發(fā)癥少，值得臨床推薦。